FARMACOLOGA II

SULFAMIDAS
Cotrimoxazol
Trimetroprima
Nitrofurantona

SULFONAMIDAS
Antecedentes
Histrico

El descubrimiento de las sulfonamidas (1932), Originada a partir

del Prontosil, Colorante azoico que contiene el grupo sulfonamida.
Domagk, en 1935, Menciona que el Prontosil protega frente a las
infecciones por estreptococo en el ratn, en lo que se comportaba
como un profarmaco, solo era activo in vivo, pero no In vitro.

A Domagk se le concedi el premio

Nobel en 1939 por este descubrimiento.
Gerhard Johannes Paul

Fueron las primeras drogas usadas efectivamente para combatir las

infecciones
ratones
afectados por
infecciones

servan
slo como
colorante

Se usa en
EE.UU sin
exito

estreptoccic
as son
curados por
sta droga

Gelmo

descubren las
propiedades
teraputicas
Gerhard
Domagk

sobre el
primer uso
clnico del
derivado
sulfamdico
Prontosil
un nio de
10 aos

Premio
Nobel

ESTRUCTURA
Derivada de la para-aminobenceno-sulfonamida

Ncleo
benceno

Se caracteriza
4

Grupo amino
(NH2)
Posicin 4
Grupo
sulfamidas
(SO2NH2)
Posicin 1

Es esencial para su actividad

farmacolgica
Este admite las
sustituciones con distintos
radicales y este da lugar a
distintas SULFAMIDAS

Accin antibacteriana

Se debe a que a que el grupo

amino en posicin 4 quede
libre
La sustitucin del radical
sulfonica (SO2) no altera la
actividad bacteriosttica, pero
si modifica las propiedades
farmacocinticas.

CLASIFICACIN
SEGN SU
FARMACOCINTICA

FRMACOS

DE ELIMINACIN Sulfisoxazol
RPIDA Sulfametazina
Semivida: <4-7h
Sulfadiazina
DE ELIMINACIN Sulfamerazina
MEDIA Sulfametoxazol
Semivida: 11-24hrs
DE ELIMINACIN LENTA Sulfadoxina
Semivida: >60 hrs
DE ACCIN INTESTINAL Ftalilsulfatiazol
Poco absorbibles sulfasalazina
Sulfacetamida

MECANISMO DE
ACCIN
Las
sulfamidas
actan
sobre
bacterias
en
crecimiento,
inhibiendo la sntesis de cido
flico, por lo que producen un
efecto bacteriosttico.
Por su estructura anloga a la del
cido para-aminobenzoico (PABA),
las
sulfamidas
inhiben
competitivamente
la
dihidropteroato sintetasa, enzima
necesaria para que la pteridina se
transforme
en
cido
dihidropteroico.
Interrumpen, por tanto, la sntesis
de cido flico, alterando, en

MECANISMO DE ACCIN

Bloquean la sntesis del cido flico bacteriano, Produciendo

Efecto bacteriosttico
Aumento
de
PABA
y
infecciones con
DIHIDROPTEROICO
Pus

Pteridina + PABA
SULFONAMIDAS

SINTETASA
AC. DIHIDROFOLICO

DIHIDROFOLATO REDUCTASA

TRIMETOPRIM

AC. TETRAHIDROFOLICO

COFACTORES AC TETRAHIDROFOLICO
TIMIDINA
ADN

PURINA
ARN

METIONINA
PROTEINAS

ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS

SULFANAMIDAS
Resistencia bacteriana 20-40%:
1) Aumento de la Selectividad enzimatica
2) Aparicion de otras vias metabolicas
alternativas
3) Sintesis de Enzimas inactivadoras

RESISTENCIA
Inactivacin o destruccin del quimioterpico.
Modificacin de la dihidropteroato sintetasa (alteracin de
la enzima blanco o sitio de accin).
Disminucin de la penetracin (transferencia de
plsmidos)
Sobreproduccin de PABA.
La resistencia es cruza para todas las sulfamidas.

FARMACOCINTICA
Rpida
absorcin

o Duodeno
o Estmago

Absorcin en lquidos y
tejidos

o
o
o
o

LCR
Sinovial
Pleural
Peritoneal

Alcanzan entre 30%-80% de las concentraciones plasmticas

Atraviesan BP, con niveles detectables en la circulacin fetal y lquido
amnitico
Las sulfamidas retardadas se concentran en el hgado y son
excretadas por la bilis
SALAZOPIRINA: tropismo por tejido conjuntivo de la submucosa

FARMACOCINTICA
Unin a protenas: Desde 22%- 98%
Sufren metabolizacin heptica mediante N-acetilacin,
glucorinizacin e hidroxilacin.
Se eliminan por la orina

Eliminacin
renal
sulfametizol)

sulfaidazina y

Secrecin tubular (sulfatiazol y

Filtracin glomerular (sulfametotaxol,
sulfafurazol)

INTERACCIONES

EFECTOS ADVERSOS
Ocurren en un 5% , mas graves con las sulfas ultralenta.
Nuseas y vmitos, cefalea.
Reacciones de hipersensibilidad : erupciones, fiebre, reacciones
anafilcticas (a veces son graves: S. Lyell, S. Stevens -Johnson).
Depresin medular.
Anemia hemoltica .
Cristaluria.

(se manifiesta por hematuria o clico renal por obstruccin de los tbulos

renales)

Contraindicadas en los ltimos meses del embarazo.

INDICACIONES CLNICAS
MONOTERA
PIA

Infecciones urinarias
Conjuntivitis
Sinusitis
IMPORTANTE

De eleccin: Nocardiosis
Tambin pueden ser
utilizadas en

Chlamydia
H. Influenzae
Dermatitis
Hepertiforme

En asociacin con otros

frmacos

Plasmodium
Toxoplasma
Pneumocitis carinii

Va de eleccin:
ORAL
V. EV: Producen
flebitis
V. IM: Irritacin
local

TRIMETROPRIMA
Es
una
2,4-diaminopirimidina
,antmetabolito de la sntesis de
cido flico. Inicialmente se us a
dosis txicas, pero despus se
observ que, asociada a una
sulfamida,
produca
efectos
sinrgicos.

Desde
entonces
se
emplea
preferentemente en combinacin fija
con sulfametoxazol (co-trimoxazol)
y,
en
algunos
pases,
con

MECANISMO DE ACCIN

ACTIVIDAD MICROBIANA

BACTERIOST
TICO

Staphylococcus
S. pyogenes
Cocos Gram+ Streptococcus viridans
S. pneumoniae
Corynebacterium diphtheriae
B. cepacia
Bacilos Gram- S. maltophilia

Cambios en la permeabilidad celular

Disminucin de la capacidad de fijacin frmaco-bacteria
Superproduccin o alteracin de la enzima dihidrofalato
reductasa.

FARMACOCINTICA
Rpida y completa absorcin por va oral: 85-90%
Alcanza su capacidad mxima entre 1-4hrs despus de su administracin

Amplia distribucin tisular

Rin
Orina
Pulmn
Esputo
Saliva

Atraviesa BP
En LCR: 40-50%

Leche
Hgado
Semivida de eliminacin:9-11
Bilis hrs, aumentando en Insuficiencia renal
Secrecin prosttica y
Metabolizada en el hgado
vaginal.

Se excreta por orina: filtracin glomerular y secrecin tubular

REACCIONES ADVERSAS E
INTERACCIONES
REACCIONES DE
HIPERSENSIBILI
DAD

TGI

dermatitis exfoliativa
eritema multiforme
sndrome de StevensJohnson
sndrome de Lyell
anafilaxia

Trombocitopenia
Leucocitopenia
Neutrocitopenia
Anemia megaloblstica
molestias gstricas
Nuseas y vmitos
Glositis.

INTERACCIONES
1. Puede inhibir el metabolismo
heptico de la fenitona, aumentando
su semivida en el 51%.
2. Se ha observado sinergia con
polimixina, rifampicina y
metronidazol.
INDICACIONES TERAPUTICAS
1. Infecciones urinarias no complicadas.
2. Evitar tratamiento durante el
embarazo y en los primeros meses
de vida
3. Contraindicada para
hipersensibilidad, anemia y dficit de
folato

COTRIMOXAZOL
Es la combinacin fija de sulfametoxazol con
trimetoprima en proporcin 5:1, con la que se alcanza en
sangre una relacin 20:1.
El efecto de la asociacin es superior al producido por
cada uno de los componentes por separado, lo que
puede entenderse al analizar su mecanismo de accin.

MECANISMO DE ACCIN
Generalmente
bactericida
actuando
al
inhibir
enzimas
secuenciales que intervienen en la sntesis del cido flico
bacteriano.
El sulfametoxazol es estructuralmente parecido al cido paminobutrico (PABA) inhibiendo de forma competitiva la
formacin del cido flico a partir del PABA. Por su parte, el
trimetroprim se une a la enzima dihidrofolato reductasa, lo que
impide la formacin del cido tetrahidroflico a partir del
dihidrofolato. El cido tetrahidroflico (THF) es la forma activa del
cido flico sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo
que conduce a una interferencia en la sntesis de los cidos
nucleicos y de las protenas.

FARMACOCINTICA
Es rpida y extensamente absorbida por el trato gastrointestinal. Despus de
una dosis nica de 160 mg TMP + 800 mg SMX, se alcanzan las
concentraciones plasmticas mximas de 12 g/ml y 4060 g/ml
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas.

Despus de dosis mltiples se alcanzan unas concentraciones plasmticas de

equilibrio (steady-state) que son un 50% ms elevadas que las obtenidas
despus de dosis nicas.

Las concentraciones de ambos frmacos en el plasma se encuentran en la

proporcin de 1:20. La infusin intravenosa de dosis de 160 mg TMP + 800 mg
SMX ocasiona unas concentraciones plasmticas de 6 a 9 g/ml y de 70 a 105
g/ml, respectivamente.

FARMACOCINTICA
El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fludos del organismo
incluyendo los fludos sinovial, pleural, peritoneal y ocular. Tambin se excreta en la leche
materna y atraviesa la barrera placentaria.
Igualmente el trimetoprim es rpidamente distribuido en los tejidos y fludos: se
encuentran concentraciones elevadas de TMP en la bilis, humor acuoso, mdula sea, fluido
prosttico y vaginal. En el lquido cefalorraqudeo, las concentraciones suelen ser de un 30
a 50% las de la sangre.
Anlogamente al SMX, el trimetoprim se excreta en la leche materna y cruza la barrera
placentaria. La unin a las protenas del plasma es del 44% para el trimetoprim y del 70%
para el sulfametoxazol.
Ambos frmacos se eliminan preferentemente por va renal despus de haber
experimentado un cierto metabolismo en el hgado. Hasta el 80% del trimetoprim y el 20%
del sulfametoxazol son eliminados en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por
filtracin glomerular con alguna secrecin tubular. Parte del sulfametoxazol se reabsorbe.

FARMACOCINTICA
La semi-vida de eliminacin del sulfametoxazol oscila entre las 6 y
12 horas en los pacientes con la funcin renal normal y entre las
20 y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.

Por su parte, la semi-vida de eliminacin del trimetoprim es de

unas 8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los
pacientes con insuficiencia renal. Ambos frmacos son eliminados
de forma significativa durante la dialisis.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Es usualmente activa frente a los siguientes microorganismos:
Staphylococcus

epidermidis y S.

aureus; Streptococuus

pneumoniae y S.

viridans; numerosas Enterobacteriaceas; Salmonella, Shigella, Haemophilus

influenzae, Moraxella catarrhalis, yStenotrophomonas maltophilia.
Los enterococos, las Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, y
anaerobios suelen ser resistentes o son menos susceptibles.
El TMP-SMX es tambin efectivo frente a:
Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, muchas especies de Nocardia,
la Yersinia enterocolitica y la Legionella pneumophilia.

USOS CLNICOS
Tratamiento y profilaxis de la neumona por Pneumocystis carinii.
Tratamiento de las siguientes infecciones :
Tratamiento y profilaxis infecciones del tracto urinario por
grmenes susceptibles (E. Coli y Enterobacter sp., M. Morganii, P.
Mirabilis y P. Vulgaris).
Tratamiento otitis mediana aguda (H. influenzae y S.
pneumoniae) (En alrgicos a la Penicilina).
Tratamiento de la gonorrea: infeccin orofarngea y anorectal.
Tratamiento
infecciones
gastrointestinales:
Shigellosis,
Salmonelosis y diarrea del viajero.
Chancroide (H. ducreyi).
Granuloma inguinal venreo (Chlamydia).
Profilaxis de la Toxoplasmosis.
Tratamiento de la Nocardiosis.

REACCION
ES
ADVERSAS

frecuentes: Nuseas, vmitos, mareo, diarrea,

dolor abdominal, prurito e hipersensibilidad
(fiebre, erupcin cutnea).

Ocasionales:
Agranulocitosis,
discrasias
sanguneas, hepatitis colestsica, confusin
en ancianos, oliguria, hematuria, cristaluria,
urolitiasis,
oliguria,
fotosensibilidad,
hipercaliemia reversible.

Raras: Reacciones de tipo anafilcticas en

ocasiones fatales (sndrome de StevensJohnson y necrlisis txica epidrmica),
necrosis
heptica
fulminante,
nefritis
intersticial, necrosis tubular renal, colitis
pseudomembranosa, meningitis asptica,
artralgias, mialgias, alteraciones de la funcin
tiroidea, lupus eritematoso sistmico.

Cuando hay una sobredosificacin de COTRIMOXAZOL

La hemodilisis es moderadamente efectiva para eliminar el cotrimoxazol del organismo.

Informacin bsica al paciente

Ingerir con abundantes lquidos para evitar la cristaluria y la formacin de clculos.

NITROFURANTONA

HISTORIA Y ESTRUCTURA QUMICA

Scott y
Camplit

Dodd y
Stilman

19
43
El reconocimiento y la
utilizacin de los
nitrofuranos como
agentes teraputicos
data de los trabajos
realizados por

Observaron que cuando

a un anillo de furano se
le acopla un grupo
nitrogenado en su
posicin 5, el compuesto
resultante adquira un
alto grado de poder
antimicrobiano.

DESCRIPCI
N
Es
un

Nitrofura
no
sinttico

Se utiliza para la
prevencin y tto
de las infecciones
urinarias.

Se
presentan

Formas Cristalinas

Macrocristal
ina

Microcristali
na

Gram
(-)
Producida por

Algun
os
Gram
(+)

CLASIFICACIN

NITROFURANT
ONA

FURAZOLIDO
NA

NITROFURAZO
NA

FARMACOCINTICA
ADME
Se absorbe bien por va oral, con una biodisponibilidad del
90 %.
Su biodisponibilidad aumenta en presencia de comida ya que
retrasa el vaciado gstrico.
Su forma macrocristalina se absorbe y excreta con mayor
lentitud.
Las concentraciones mximas de nitrofurantona en la orina
se observan a los 30 minutos.
El 40 % se excreta sin sufrir cambios en la orina, sin alterar,
parte por filtracin glomerular, parte por secrecin tubular,
aunque una pequea parte es reabsorbida.
Se une a protenas plasmticas en el 60 %.
Atraviesa la BHE y la placentaria.

MECANISMO DE ACCIN
Inhibe diversos sistemas
enzimticos bacterianos

Inhibe la acetil-coenzima A
bacteriana
Interfiriendo con el
metabolismo de los
carbohidratos
e
Impidiendo la formacin de
la pared celular

En el interior de la
bacteria, la nitro se
transforma en metabolitos
inestables con capacidad
de romper el ADN
bacteriano

INTERACCIONES
Sales de magnesio:
reducen la absorcin de
nitrofurantona.

Probenecid y sulfinpirazona,
reducen la excrecin de la
nitrofurantona y aumentan el
riesgo de toxicidad, adems
de disminuir niveles
urinarios.

 La norfloxacina puede tener

un efecto antagonista
cuando se emplea con
nitrofurantona.

Los frmacos anticolinrgicos antimuscarnicos retrasan el

vaciado gstrico y, posiblemente incrementan la
biodisponibilidad de la nitrofurantona

EFECTOS ADVERSOS

DOSIS
infecciones urinarias agudas no
complicadas: en adultos la dosis es
50 mg c/6 h (administrar con
alimentos) por 7 das.

En nios mayores de 3 meses la

dosis es 3 mg/kg/da dividida en 4
subdosis.

 En infecciones severas crnicas: 100 mg c/6 h

(administrar con alimentos) por 7 das. La
dosis debe reducirse si aparecen nuseas
como efecto indeseable

Profilaxis o terapia supresiva prolongada en

infeccin urinaria recurrente: en adultos la
dosis es 50-100 mg por las noches.

En nios mayores de 3 meses se debe

emplear una dosis de 1 mg/kg/da en las
noches