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Gentica do Cncer

Professora Ediane Caires

Epidemiologia
Principal causa de morte entre 45-60 anos
Incidncia no Brasil em 2003 (INCA)
126.290 mortes
402.190 casos novos

Cncer
DOENA GENTICA
Padro Familiar - 5%

Cncer
Fatores genticos
Fatores epigenticos
Fatores ambientais

Fatores ambientais

fumo = 50 carcingenos
CA tireide & acidente
radioativo em Chernobyl
CA clon/reto & gordura
saturada e carne vermelha
Frutas/vegetais = agentes
protetores
CA mama & estrgenos
exgenos ou endgenos

Causas do cncer
MUTAO
Proliferao

Desenvolvimento

Regulao

Mudana da programao gentica celular


Alterao do crescimento e
proliferao
Desdiferenciao celular
Instabilidade cromossmica
Clonagem celular
Mutao-agentes cancergenos

Erlane Ribeiro - FMJ

Identificao de genes do cncer


Anlise de ligao de
famlias
Perdas
cromossmicas
associadas a genes
supressores de
tumores

Tipos de genes que causam cncer

Oncogenes

Reparo
do DNA

Supressores
de Tumores

Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral


(break)

Perda ou mutao
em gene de supresso
tumoral

Proto-Oncogenes

Crescimento e

proliferao celular

Transformao
Maligna

FATOR DE
CRESCIMENTO

RECEPTOR

PROTENAS
NUCLEARES
PROTENA

(myc)

CITOPLASMTICA
DE TRANSDUO DE SINAIS
(ras, abl, src)

GENES DE
FATOR DE
CRESCIMENTO

Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutao
A maioria deles atua como mutao dominantes de
ganho de funo
Causa alterao do ciclo celular
No ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cpia do oncogene mutado necessria
para contribuir no sistema de progresso tumoral.

Oncogenes Nucleares

Translocao
Insero retroviral
Ampliao do gene

Mecanismo de ativao de proto-oncogenes


Mecanismo

Tipo de gene ativado

Resultado

Mutao reguladora

Fatores de crescimento

Aumento da expresso
ou secreo

Mutao estrutural

Receptores de fator de
crescimento,
protenas de
transduo de sinal

Autonomia de expresso

Translocao, insero
retroviral,
amplificao do gene

Oncogenes nucleares

Expresso excessiva

Genes de supresso tumoral

Genes de supresso tumoral


Gene

Localizao

Cncer hereditrio

Cncer espordico

13q14

Retinoblastoma

Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama,


esfago, pulmo, osteossarcoma

APC

5q21

Polipose adenomatosa familiar

Carcinoma de clon, reto, pncreas e estmago

NF1

17q11

Neurofibromatose tipo I

Carcinoma de clon e astrocinoma

NF2

22q12

Neurofibromatose tipo II

Meningioma, schwanoma

p53

17p13

S. Li-Fraumeni

VHL

3p25

D. Von-Hippel Lindau

cncer renal

WT1

11p13

Tumor de Wilms

Tumor de Wilms

p16 ou MTS1

9p21

Melanoma familiar

Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma


de bexiga, mama, rins, pulmo, ovrio,
sarcomas

RB1

Carcinoma de bexiga, mama, clon e reto,


esfago, fgado, pulmo, ovrio, crebro,
lifomas e leucemias, osteossarcoma

Melanoma familiar
mutaes de perda de funo no gene supressor
de tumor p16
mutaes de ganho de funo no alvo de p16
proto-oncogene cdk4
perda do controle do ciclo celular (via Rb).

Genes do cncer de mama


BRCA1

17q21

Cncer de mama e ovrio


familiar

BRCA2

13q12

Cncer de mama familiar

PTEN ou
MMAC1

10q23

Doena de Cowden (cncer


de mama e tireide)

AT

11q22

Ataxia - telangiectasia

Genes de reparo do DNA


instabilidade genmica
mutaes podem afetar as vias de regulao do
crescimento e diferenciao celular
susceptibilidade a quebras cromossmicas
induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos
agentes qumicos.

Metilao e cncer
Genes supressores de tumores silenciados pela
hipermetilao da regio promotora
Oncogenes ativados pela hipometilao
Instabilidade cromossmica devido a hipometilao
de regies no promotoras como DNA centromrico
Ativao da transcrio de genes associados por
hipometilao de determinados loci

Alteraes epigenticas e cncer


Silncio transcricional de genes supressores tumorais pela
hipermetilao e desacetilao de histonas na regio promotora
Hipometilao genmica global
Perda de eventos imprintados
Falta epigentica da regresso de parasitas imtragenmicos
Aparente defeito gentico nos genes relacionados com a
cromatina

Triagem de pessoas com predisposio


gentica para o cncer

importante para a preveno da doena


devem ser realizados por laboratrio especializado
o mdico que solicita o exame deve saber interpret-lo
deve ser realizado aps informao e conhecimento prvio do
paciente
o teste deve ser seguido de aconselhamento
o paciente no deve tirar suas prprias concluses sobre o
exame
o resultado do exame deve ser sigiloso.

Gentica do Cncer

Seleo natural celular em organismos multicelulares


Clone que prolifera mais rpido tende a tomar conta do organismo
Transformao de prazo longo
Transformao no passada para a prole do organismo

X
-

Seleo de mecanismos contra a proliferao celular indiscriminada


Reproduo do organismo preservada
Bom mecanismo anti-tumor passado prole

Gentica do Cncer

Cncer dependente da idade


6 a 7 mutaes, em mdia
Taxa de mutao por volta de 10-7 por gene por clula
Porque no so raros ento?
Algumas mutaes aumentam a proliferao celular

Algumas mutaes afetam a estabilidade do genoma inteiro,


aumentando a taxa geral de mutaes

Gentica do Cncer

Mutaes carcingenas afetam:


Genes que controlam nascimento celular (ciclo celular)
Genes que controlam morte celular (apoptose)

Duas categorias de genes:


1. ONCOGENES
- promovem proliferao celular
2. GENES SUPRESSORES DE TUMOR
- Inibem eventos que direcionam para cncer

Gentica do Cncer
Vrus de tumores animais 3 classes

Vrus de DNA
Causam lise celular
Implanta sinais de ativao de transcrio ou replicao
Desencadeiam proliferao celular
Retrovrus
Vrus de RNA
Usam transcriptase viral
Normalmente no matam a clula (exceo: HIV)
3 genes: gag, pol e env
Retrovrus de Transformao Aguda
Partculas retrovirais
Transformadores eficientes
Tem gene adicional: oncogene
Precisa de um vrus normal junto

Gentica do Cncer

Retrovrus

Gentica do Cncer

Retrovrus de Tranformao Aguda

Gentica do Cncer
18.3. ONCOGENES

Transfeco in vivo confirmou que clulas


cancerosas contm oncogenes ativados

18

Gentica do Cncer
Proto-oncogenes so verses no mutantes dos oncogenes

Ativao depende de ganho de funo


Quantitativo
Qualitativo

Mutaes dominantes, normalmente em heterozigose

Mutaes: eventos somticos

Gentica do Cncer
Ativao de proto-oncogenes e amplificao
(aumento do nmero de cpias)

Double minutes

HSR

Diminutos Duplos

Regio de colorao homognea

Gentica do Cncer
Ativao de proto-oncogenes e amplificao
(aumento do nmero de cpias)
Hibridao comparativa de genomas (CGH)

Gentica do Cncer
Ativao de oncogenes por mutaes de ponto
-

H-RAS1
Transduo de sinal de receptores acoplados a protena G
Sinal ligao GTP-RAS
GTP tem atividade GTPase: GTP-RAS GDP-RAS (inativo)

GTP-RAS

GDP-RAS

Ca de colo, pulmo, mama e bexiga: Mutaes de ponto


diminuem a atividade GTPase.

Gentica do Cncer
Ativao de oncogenes por translocaes (genes quimricos)
t(9;22) em leucemia mielide crnica

Gentica do Cncer
Mutaes recessivas podem causar cncer

Genes Supressores de Tumor


Descobertos:
1. Clonagem posicional de genes que causam cnceres familiares
raros
2. Definindo regies cromossmicas deletadas em clulas de
tumores
3. Testando tumores quanto a mutaes em genes de cotrole do
ciclo celular
Herdados de forma recessiva, por perda de funo

Gentica do Cncer
A Hiptese de Knudson

Retinoblastoma

Mutao

Clula somtica de uma


pessoa normal

Mutao

Clulas somticas raras de


pessoas normais; todas as
clulas em pessoas com
retinoblastoma familial

Clulas fundadoras de tumor

Gentica do Cncer

A Clula pode...
1. Permanecer esttica
2. Dividir-se
3. Morrer (apoptose)
(4). Diferenciar-se

Gentica do Cncer
p53 e sua protena, TP53
. Funes do p53
Fator de transcrio
Impedir clulas
danificadas de
continuarem o ciclo
celular
Papel importante na
apoptose
. 17p12
Perda de heterozigose
comum em tumores
. Mutaes constitucionais
Snd. de Li-Fraumeni

Checar
integridade
do DNA
Dano?

Pausa
para
reparo
Irreparvel
?

Gentica do Cncer
Instabilidade nucletdica manifesta-se por meio de
defeitos de replicao e de reparo do DNA

Defeitos no reparo de
nucleotdeos por exciso

Reparo por exciso


importante para defeitos
causados por UV, radiao
ionizante e agentes qumicos
Ex.: Xeroderma Pigmentoso

Defeitos no reparo de erros de


replicao

Instabilidade de
microssatlites
Ex.: cncer de colon no
polipomatoso autossmico
dominante

Gentica do Cncer
Telomerase, estabilidade cromossmica e imortalidade celular
-

senescncia em clulas humanas causada por mudanas na estrutura


dos telmeros

-a maioria das clulas humanas no expressam telomerase


-quando os telmeros encurtam, ocorre parada de proliferao celular
-clulas que no respondem a este bloqueio tm vantagens sobre as outras
-telmeros mais curtos e mutaes em p53
-ausncia de telomerase e p53, gerao de carcinomas em camundongos, ao
contrrio de sarcomas e leucemias

Tratamento

Protena que
cresce no cncer
cura leso de
medula espinhal

Vacina cancer de tero

Imunovacina

Erlane Ribeiro - FMJ

Erlane Ribeiro - FMJ

CANSEI!
Dilemas ticos
Todas os indivduos devem ser testados?
Qual a percentagem de erro do teste?
O teste positivo significa que o indivduo desenvolver a
doena? Em que idade?
Quais as repercusses psicolgicas do teste?
As cirurgias mutilantes profilticas devem ser realizadas?
Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a
doena?
Qual a conseqncia de um teste positivo para os familiares do
indivduo testado?
Os testes devem ser feito com um cdigo de nmeros ou
pseudnimos?

Erlane Ribeiro - FMJ