Metabolismo del Colesterol

Colesterol
Altos niveles de colesterol estn relacionados a
enfermedades del sistema cardiovascular en
humanos
Forma parte de las membranas biolgicas
Precursor de hormonas esteroideas y cidos
biliares
Puede ser sintetizado en el hgado a partir de
precursores simples: Acetil-CoA (Acetato)

Colesterol

Biosntesis de colesterol
Transporte del colesterol en sangre
Ingreso del colesterol a las clulas
Regulacin en la sntesis de colesterol en
condiciones normales y en individuos con
problemas en el trasnporte y entrada de
colesterol a las clulas

Polimerizacin de 6
Unidades de Isopreno de 5C

1) Sntesis de Mevalonato a
Partir del Acetato

OH
CH2

O
CH2

SCoA

CH3

-hydroxymethylglutaryl-CoA
-Hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) es la
molcula precursora para la sntesis del colesterol.
HMG-CoA es tambin un intermediario para la sntesis
cuerpos cetnicos a partir de la acetil-CoA.
Las enzimas para la produccin de cuerpos cetnicos estn
localizadas en la matriz mitocondrial.
HMG-CoA, destinado para la sntesis del colesterol, es
preparado por enzimas equivalentes, pero diferentes,
localizadas en el citosol.

HMG-CoA Reductasa es una protein integral

de la membrana del retculo endoplasmtico.
La HMG-CoA Reductasa es el punto de
regulacin ms importante de la va de sntesis
del colesterol.
Esta enzima es un blanco importante de
diferentes productos farmacuticos para el
tratamiento de enfermedades relacionadas al
colesterol.

2) Conversin del Mevalonato

en dos Isoprenos Activados

CH3

Isopentenil
pirofosfato es el
primero de varios
compuestos en esta
va al que se le refiere
como isoprenoides,
en referencia al
compuesto isopreno.

H2C

C
H2

H2
C

O
O

O
O

isopentenyl pyrophosphate

CH3
H2C

C
H

isoprene

CH2

P
O

CH3
O

C
H2C

CH2 CH2

isopentenyl
pyrophosphate

O
O

CH3
C
H3C

CH

CH2

dimethylallyl
pyrophosphate

P
O

Isopentenil Pirofosfato Isomerasa inter-convierte el isopentenil

pirofosfato & el dimetilalil pirofosfato.
Este mecanismo involucra reacciones de desprotonacin &
protonacin.

3) Condensacin de 6 Unidades activadas de

Isopreno para formar el Escualeno

Prenil Transferasa cataliza la condensacin head-to-tail

= cabeza-cola:
Dimetilalil pirofosfato & isopentenil pirofosfato
reaccionan para formar geranil pirofosfato.
Condensation con otra molcula de isopentenil
pirofosfato forma el farnesil pirofosfato.

 Cabeza

Cola

CH3

CH3

2 H3C

CH

NADPH

CH2

CH2

CH3
CH

CH2

CH2 C

O
CH

CH2

2 farnesyl pyrophosphate

O
O

P
O

NADP+ + 2 PPi
NADP+
NADPH

O2

H2O

squalene

H+

2,3-oxidosqualene

HO

lanosterol

Escualeno Sintasa: Condensacin Head-to-head de 2 farnesil

pirofosfato, con participacin del NADPH, produce Escualeno.

NADP+
NADPH

O2

H2O

squalene

H+

2,3-oxidosqualene

HO

lanosterol

Escualina epoxidasa o monooxigenasa cataliza la conversin de

escualeno en 2,3-oxidoescualeno (Escualeno-2,3-epxido).
Esta reaccin requiere NADPH como agente reductor & O2 como
agente oxidante. Un tomo de O es incorporado en el sustrato (como
epxido) & el otro O es reducido a agua.

NADP+
NADPH

O2

H2O

squalene

H+

2,3-oxidosqualene

HO

lanosterol

Escualeno Oxidociclasa cataliza una serie de movimientos de electrons,

iniciadas por la donacin de un protn al epxido, lo que conduce a la
ciclisacin= formacin de los anillos caratersticos del ncleo esteroideo.
El producto es el esterol lanosterol.

19 steps
HO

HO

lanosterol

cholesterol

La Conversin del lanosterol en colesterol comprende 19

reacciones, catalizadas por enzimas en las membranas del
Retculo endoplasmtico.
Modificacions adicionales producen varias hormonas esteroideas
o vitamina D.
Muchas de las reacciones involucradas en la convercin de
lanosterol a colesterol y otros esteroides estn catalizadas por
miembros de la superfamilia de enzimas de la citocromo P450.

Colesterol tiene diferentes destinos

En vertebrados el colesterol es sintetizado
en el hgado
Una pequea parte pasa a formar parte de
las membranas de los hepatocitos
La mayor parte es exportada como steres
de colesterol o cidos biliares

En el Hgado

En la superficie de la HDL

El Colesterol puede formar

parte de las membranas o ser
re-esterificado por medio de la
ACAT para almacenamiento
La acumulacin de colesterol en
las clulas es evitado disminuyendo
la sntesis de colesterol cuando hay
suficiente de esta molcula que es
transportada por la LDL en sangre.

Regulacin de la sntesis de colesterol

En mamferos es regulada por la concentracin intracelular de colesterol y
por las hormonas Insulina y Glucgon
HMG-CoA Reductasa, es el mayor punto de control en la sntesis de
colesterol (por derivados, no conocidos, del colesterol y por Mevalonato) .
Regulacin a corto plazo:
HMG-CoA Reductasa es inhibida por fosforilacin, catalizada por una
Protein Kinasa AMP-Dependiente.
Esta kinasa es activa cunado el nivel celular de AMP es alto (es decir ATP es
bajo).
Adems, cuando el ATP celular es bajo, la clula no gasta energia en
sintetizar colesterol.
Por otro lado Glucgon estimula la fosforilacin (inactivacin) y la Insulina
estimula la desfosforilacin (activacin) de la HMG-CoA Reductasa.

Regulacin a largo plazo se da nivel de la formacin y

degradacin de la HMG-CoA Reductasa y otras enzimas
de la va de sntesis del colesterol.
Protelisis Regulada de la HMG-CoA Reductasa:
Degradacin de la HMG-CoA Reductasa es
estimulada por el colesterol, derivados oxidados
del colesterol, mevalonato, & farnesol (farnesil
pirofosfato desfosforilado).
HMG-CoA Reductasa incluye un domain
transmembrana sensible al esterol que tiene un rol
en activar la degradacin de la enzima en el
proteasoma.

Drogas utilizadas para inhibir la sntesis del

colesterol incluyen varios inhibidores
competitivos de la HMG-CoA Reductasa.
Entre estas tenemos varias drogas estatinas "
como la lovastatina (mevacor) y sus derivados
(ejm., zocov).
Una porcin de estas molculas es anloga en
estructura al mevalonato.

Formacin de Hormonas Esteroides a partir del Colesterol