HORMONAS SEXUALES MASCULINAS.

DR. Enmanuel Hernndez

Reyes
2009

ANDRGENOS Y ANTIANDRGENOS

Los andrgenos,
bsicamente la testosterona,
son segregados por los
testculos, pero tambin por
los ovarios en la mujer
androstenediona) y por la
corteza suprarrenal
(principalmente
dihidroepiandrosterona).

En el hombre solamente
el 10% de los andrgenos
tiene origen suprarrenal.

Los testculos tambin

producen estradiol que
ejerce algunas acciones
metablicas y
andrognicas.

La androsterona,
metabolito de la
dihidrotestosterona y la
etiocolanolona, metabolito
de la testosterona son los
principales productos de
accin andrognica de
excrecin urinaria, ambos
fisiolgicamente inactivos

La testosterona
puede ser
aromatizada en
varios tejidos para
formar estradiol, de
tal manera que en el
hombre es normal
una produccin
diaria de 50 g.

Los estrgenos del

testculo son
probablemente
producidos por las clulas
de Leydig, pero tambin
son sintetizados en otros
tejidos a partir de los
andrgenos circulantes.

CLASIFICACIN DE ANDRGENOS Y
ANTIANDRGENOS
I) TESTOSTERONA Y DERIVADOS

TESTOSTERONA:
Propionato
Ciclopentil (Propionato o Cipionato)
Enantato (Testovirn-depot)
Enantato + Propionato (Testoviron-depot)

Undecanoato (Undestor)
Propionato + fenilpropionato + isocaproato
(Sustanon)
METILTESTOSTERONA
FLUOXIMESTERONA

TESTENOLONA (Teslac) antineoplsico

II)ANDRGENOS ANABLICOS
Nandrolona decanoato
(Deca-durabolin)
Nandrolona fenilpropionato y desoxicorticosterona
Oximetolona
Metenolona
Estanozolol

La testosterona, un
esteroide de 19
tomos de C es
sintetizada a partir del
colesterol en las clulas
de Leydig de los
testculos, la corteza
suprarrenal y en las
clulas tecales del ovario.

Los llamados andrgenos anablicos

son esteroides en los que se trata de
disminuir qumicamente los efectos
andrognicos y viriliz antes e
incrementar las acciones anablicas.

SNTESIS, SECRECIN Y
CIRCULACIN
DE LA TESTOSTERONA
Las clulas intersticiales de
Leydig del testculo son el
sitio de sntesis principal
de la testosterona, y la
gonadotrofina hipofisaria
LH , latinizante, es el
regulador especfico de la
produccin de la
testosterona.

Otras hormonas que

influencian en grados
variables la sntesis de la
testosterona, son la
prolactina, el cortisol, la
insulina, factor de
crecimiento insulina-smil,
estradiol, e inhibina.

Las clulas testiculares de Srtoli,

tienen importancia primaria en la
espermatognesis y su funcin
biolgica es regulada por la
gonadotrofina FSH o
folculoestimulante.
Estas clulas estn localizadas en
los tbulos seminferos y la
testosterona producida parece
tener una accin local de especial
importancia en la
espermatognesis.

La testosterona producida por las

clulas de Leydig, es la que pasa
a la circulacin. La concentracin
plasmtica de testosterona en el
adulto normal es de 300 a 1000
ng/dl. Antes de la pubertad la
concentraciones menor a 20
ng/dl.

MECANISMO DE ACCIN DE LA
TESTOTERONA

La testosterona y los andrgenos

atraviesan fcilmente la membrana
celular y se unen a receptores
intracelulares especficos.

Estos receptores han sido purificados,

son protenas con un peso molecular
de aproximadamente 120 kD. Su
sntesis est determinada
genticamente en el cromosoma X.

FARMACOCINTICA

La testosterona no se administra
por va oral ya que es
rpidamente metabolizada en el
hgado.

En cambio los steres, pr

opionato, cipionato o enantato
administrados por va i.m. son
efectivos farmacolgicamente.

1. Acciones sexuales:
La testosterona es necesaria para el
normal desarrollo de los genitales
externos. Ello incluso durante el
primer trimestre de la vida fetal.

LA TESTOSTERONA PRODUCE LOS

SIGUIENTES EFECTOS SOBRE LOS
RGANOS SEXUALES PRIMARIOS:
Promueve el crecimiento del escroto, pene y
glndulas secretorias sexuales.
Aumenta el peso y crecimiento testicular.
Estimula la espermatognesis en los tbulos
seminferos.
La maduracin de la espermtide es andrgenos
sensible.
La testosterona completa las caractersticas del
semen y estimula la constitucin.
definitiva en su paso por el epiddimo y los
conductos deferentes.
La testosterona incrementa la libido.

COMO ACTUA SOBRE LA HIPFISIS

2. Acciones sobre la hipfisis:

Por retroalimentacin negativa la testosterona inhibe

la secrecin de las gonadotrofinas hipofisarias.
La testosterona o la DHT inhiben en el hipotlamo la
produccin de los factores de liberacin de
gonadotrofina hacia el sistema portal hipotlamo
hipofisario.

Acciones metablicas:
Los andrgenos y la testosterona
producen en general efectos
anablicos y de tipo
mineralocorticoide.

4.Estmulo de la eritropoyesis:
Los efectos eritropoyticos de los
andrgenos son plenamente
conocidos.

La concentracin de hemoglobina
es habitualmente de 1 a 2 g/dl
superior en el hombre adulto que
en la mujer o en los nios.

Acciones antineoplsicas:

La testosterona posee aciones

antineoplsicas en el carcinoma de
mama avanzado y metastsico
inoperable y donde la radioterapia no
tiene indicacin.

El danazol es un derivado
andrognico, tambin
utilizado para el tratamiento
de la endometriosis, en la
enfermedad fibroqustica de la
mama y en el sndrome de
tensin premenstrual.

USOS TERAPUTICOS

Hipogonadismos: Tratamiento
sustitutivo. Por falta de produccin
de testosterona, debido a
enfermedad testicular o de origen
hipofisario congnito o adquirido
(falta de secrecin de LH).

Climaterio masculino: Es un
estado fisio patolgico discutido,
la castracin quirrgica por
ejemplo se acompaa de signos
tpicos de supresin tipo
climaterio, pero en el
envejecimiento normal esta
situacin no ocurre.

Osteoporosis: La testosterona y
principalmente los andrgenos
anablicos han sido utilizados
para el tratamiento de la
osteoporosis postmenopusica en
la mujer con buenos resultados.

Anemia: Como vimos la

testosterona fue utilizada en el
tratamiento de anemias, en
general su uso puede estar en el
tratamiento de anemias
refractarias.

Carcinoma de mama metastsico:

un 20-30% de pacientes con cncer
de mama metastsico inoperable,
pueden responder con una remisin
al tratamiento andrognico. Su uso
es solo paliativo, de alternativa los
resultados transitorios.

Edema angioneurtico
hereditario: Este
padecimiento se
caracteriza por edemas
recurrentes en piel y
mucosas. Estos pacientes
carecen de la funcin
delinhibidor del primer.

Usos en estados catablicos: En casos de

desnutricin crnica, prdida de protenas,
balance de nitrgeno negativo, los andrgenos
pueden ejercer algunos efectos positivos.

Rendimiento atltico: Los andrgenos son

frecuentemente utilizados en forma indiscriminada
por atletas para mejorar la performance de los
mismos.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDR-GENOS

Efectos andrognicos adversos: estos efectos

son dosis dependientes en general y ocurren
cuando los tejidos blanco son estimulados
excesivamente.

Adquieren una mayor trascendencia en la mujer

y en nios en la edad prepuberal.

En la mujer puede aparecer

crecimiento de la barba, voz grave,
irregularidades del ciclo menstrual,
incluso amenorrea, incremento de
la masa muscular, hipertrofia del
cltoris y otros.

Carcinoma heptico:
La incidencia de
adenocarcinoma heptico
aumenta significativa mente
en pacientes que han
recibido tratamientos con
andrgenos alquilsustitudos,
por largo perodo de tiempo
(1 a 7 aos).

Retencin hidrosalina:

Por sus efectos mineralocorticoides los andrgenos

pueden producir retencin hidrosalina.
El edema franco secundario al tratamiento
andrognico solo se observa cuando se administran
grandes dosis para el tratamiento de enfermedades
neoplsicas.

ANTIANDRGENOS:

Los antiandrgenos son drogas que

inhiben la sntesis de testosterona o
bloquean el receptor andrognico.
Antagonistas de la testosterona:
CIPROTERONA ACETATO (Diane)
FLUTAMIDA (Eulexin, Flutamida)

La ciproterona: es un
antagonista competitivo de la
dihidrotestosterona por la
fijacin al receptor citoslico.

La flutamida: es un agente
antiandrognico no esteroide
que sin embargo en la
estructura tridimensional
adquiere una conformacin
que simula la estructura de
los andrgenos y permite su
unin al receptor
bloquendolo.

INHIBIDORES DE LA 5-ALFAREDUCTASA

FINAZTERIDA: La fianzterida es un inhibidor

competitivo de la 5--reductasa por lo que causa
una marcada disminucin de la conversin
testosterona- dihidrotestosterona.

FARMACOLOGA DE LAS
HORMONAS TIROIDEAS

 La

glndula tiroides, produce

dos tipos diferentes de
secrecin endcrina

Las llamadas hormonas

tiroideas: tiroxina(T4) y
triiodotironina (T3).

Fueron las primeras hormonas

identificadas en esta glndula, son
producidas por las clulas
foliculares.

Sus acciones fisiolgicas primarias

son las de estimular el crecimiento
corporal, el desarrollo, la
maduracin neuromuscular, las
oxidaciones celulares, y la
termognesis.

Sus indicaciones
teraputicas se orientan
bsicamente al
tratamiento de las
distintas formas clnicas
del hipotiroidismo.

La calcitonina que es una

hormona hipocalcemia
producidas por las clulas C,
parafoliculares de la glndula
tiroides.

Esta hormona tambin se

produce en cantidades menores
en clulas C de las paratiroides
y el timo.

Adems de la hipocalcemia,
tambin produce hipofosfatemia y
aumento de la excrecin renal de
Ca++ ; Mg y fosfatos.

Interviene en la regulacin del

metabolismo del calcio juntamente
con la paratohormona y la vitamina
D, hormonas hipercalcmicas.

TIROXINA Y TRIIODOTIRONINA

Qumica:

T3 y T4 son
aminocidos yodados
derivados de la tironina.

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS

El nico proceso orgnico en

el que interviene el yodo es la
sntesis de T3 y T4.

Secrecin de T3 y T4

El proceso secretorio cumple un camino inverso al

anterior y en l, la protelisis de la Tg es un paso
importante.

En realidad, la mayor parte de la T3 existente en el

organismo, se forma a partir del metabolismo de T4
y su conversin a T3 en los tejidos perifricos, con
participacin de la enzima 5'- deyodinasa.

Transporte de T3 y T4

Las hormonas tiroideas circulan ligadas, en gran

parte, a protenas.

T4 se une principalmente a la TBG (thyroxine

binding globulin), tambin a la TBPA (thyroxine
binding pre- albumin) y escasamente a albminas.

La T3, que tiene menor afinidad por las protenas, se

asocia principalmente a TBG y TBPA.

La cantidad libre de T3, en plasma es de 0,2 al 0,5 %.

De esta fraccin libre dependen sus efectos
fisiofarmacolgicos, ya que es la que est di sponible
para atravesar las membranas y ejercer sus acciones
celulares.

La cantidad circulante de T4 en plasma, es de 8g /100

ml, y la de T3 es de 120 ng/100 ml.

Regulacin del funcionamiento tiroideo

La anterohipfisis secreta la hormona reguladora

especfica: La tirotrofina , TSH.

La secrecin de TSH, est a su vez estrechamente

controlada por la hormona liberadora de tirotrofina, TRH
que aumenta o disminuye su secrecin, de acuerdo a la
cantidad de hormonas tiroideas circulantes.

La TSH estimula la captacin y organificacin del yoduro

por la glndula, la sntesis de T4 y T3, y la protelisis de
la Tg.

Relacin estructura qumica accin farmacolgica

Las hormonas tiroideas poseen una estructura Lalanina (CH2 - CHN2 - COOH), que es fundamental
para el mantenimiento de los efectos farmacolgicos.

MECANISMO DE ACCIN DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS

Prcticamente todos los efectos fisiofarmacolgicos de las

hormonas tiroideas se desencadenan como una
consecuencia de la interaccin de la T3 con receptores
especficos nucleares (T3 R), que son protenas no
histonas, ligadas estrechamente al DNA de la cromatina
nuclear.

Existen dos tipos o formas de receptores para las

hormonas tiroideas llamados T3 - y T3- R .

Los receptores para hormonas tiroideas son muy

especficos sobre todo para T3, para la cual poseen una
extremadamente alta afinidad.

Se ha postulado que la afinidad para T3 es de 4 a 10

veces mayor que para T4.

La protena receptora para T3 es exclusivamente

nuclear y existe en las dos formas o tipos mencionados
anteriormente.

Todas la clulas blanco de las hormonas tiroideas

contienen ambas formas de receptores para T3.

La interaccin de la T3 con el receptor especfico, induce

una modulacin de la transcripcin de genes
involucrados y el incremento de la sntesis de RNAm, va
activacin de la RNA polimerasa.

La T3, reacciona con el elemento de respuesta

hormonal del DNA (hormonal responsive elemento o
HRE) en los sitios promotores de los genes, y regula la
iniciacin de la transcripcin.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS

HORMONAS TIROIDEAS

Estos efectos son ms obvios

durante la infancia y adolescencia
temprana. El crecimiento corporal,
el aumento lineal de los huesos
largos y del esqueleto, la aparicin
y desarrollo de los dientes, etc.

Adems T3 y T4 interaccionan con otros factores de

crecimiento como el EGF que incrementa sus niveles
en varios tejidos, y aumenta su afinidad con sus
receptores especficos por efecto de la T3.

Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el

crecimiento, el desarrollo, y la maduracin, son
profundas y complejas sobre numerosos sistemas y
rganos.

La carencia de hormonas tiroideas, afecta

marcadamente el crecimiento corporal y el desarrollo,
dependiendo de la edad en que se produce.

Si la falta de hormonas tiroideas ocurre

congnitamente, el nio nace con un sndrome
conocido por cretinismo, que se caracteriza por
enanismo y retardo mental que si no se investiga
precozmente recin se pone de manifiesto despus
de los 6 meses de edad aproximadamente.

Acciones especficas sobre el SNC:

Las hormonas tiroideas, tienen efectos
importantes sobre el crecimiento y maduracin
del SNC, en especial sobre los axones
neuronales y dendritas.

Por eso, ante la deficiencia congnita de T3

- T4, el reemplazo hormonal iniciado
inmediatamente despus de nacimiento,
minimiza o evita el cretinismo y el retardo
mental.

La falta o deficiencia de hormonas tiroideas

ocurrida despus de los 3-4 aos,
no se asocia con retardo mental.

El diagnstico de la carencia
congnita de hormonas tiroideas,
puede llevarse a cabo por
determinacin de los niveles de
TSH o T4 en la sangre del cordn
umbilical o de la obtenida por
puncin del taln del recin
nacido.

Efectos sobre la generacin de calor y

termorregulacin

La T3- T4, incrementan el metabolismo basal y el

consumo de O2, sobre todo en algunos rganos
(corazn, riones, hgado, msculo estriado).

El mecanismo de la accin calorignica de la T3,

no es bien conocido.

Efectos metablicos
La T3 - T4 estimulan la
conversin del colesterol en
cidos biliares y aumenta el
nmero de receptores de
lipoprotenas de baja
densidad (LDL) en los
hepatocitos, por lo que
aumenta la fijacin de esta
fraccin a los hepatocitos y
disminuye la colesterolemia.

Acciones sobre la Na+- K+ - ATPasa y el transporte en

las membranas celulares
Las hormonas tiroideas estimular la enzima
Na+K+ATPasa, la bomba de Na, lo que tambin resulta
de un incremento del consumo de O2.

Acciones cardiovasculares
Las hormonas tiroideas ejercen importantes
efectos sobre las funciones cardacas y
vasculares.

Efectos adrenrgicos
En el hipertiroidismo o en la sobredosificacin
con hormonas tiroideas, se observ una
sintomatologa compatible con un estado
hiperadrenrgico:
taquicardia, temblores, ansiedad, angina de
pecho, arritmias, aumento del volumen minuto,
retraccin palpebral, aumento de algunos
flujos sanguneos, e hipertensin sistlica.

Efectos sobre la contractilidad miocrdica:

T3 -T4, producen un efecto

inotrpico positivo,
independiente de las
acciones simpticas.

Acciones eritropoyticas
Las hormonas tiroideas estimulan la
eritropoyesis.

la asociacin de anemia (microctica,

normocrmica usualmente) e
hipotiroidismo ha sido reconocido desde
hace muchos aos.

Lo mismo ocurre en casos de tiroidectoma total

y por el contrario el hipertiroidismo o la
administracin de dosis altas de T3 - T4,
producen estmulo a la produccin de glbulos
rojos

USOS TERAPUTICOS DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS
Hipotiroidismo:
Es un sndrome que ocurre por
deficiencia en la secrecin
de las hormonas tiroideas.

Bocio Simple:

Ocurre ms frecuentemente
en algunas regiones por
deficiencia en el aporte
alimenticio de iodo (Bocio
endmico).

Bocio nodular:

Este bocio es frecuentemente

productor de T3- T4 y causa
de hipertiroidismo.

Cretinismo

Ausencia congnita de hormonas

tiroideas, que puede ocurrir por
atireosis, agenesia o disgenesia
tiroidea, tiroides.

Las dosis diarias de T4 por ejemplo, deben

ser ms altas cuanto menos sea la edad
de comienzo del tratamiento ante la
sospecha de cretinismo :

EFECTOS ADVERSOS DE LAS

HORMONAS TIROIDEAS:

Aparato cardiovascular:
taquicardia, palpitaciones, y arritmias
de varios tipos (fibrilacin auricular
sera la ms frecuente).

Sistema nervioso:
Insomnio, estimulacin psquica,
nerviosismo, irritacin, y
temblores, pueden ocurrir por
sobredosificacin de T3 o T4.

Efectos metablicos

metabolismo basal elevado,

incrementada produccin de calor,
hiperglucemia, sudoracin aumentada,
y mayor resistencia al fro, son efectos
adversos observados si las dosis son
excesivas.

Otros efectos
Moderada osteoporosis por
incremento de la reabsorcin sea
puede tambin observarse en
tratamientos prolongados.

OBJETIVOS
*DESCRIBIR

SITIO
DE PRODUCCION
*ASPECTOS
GENERALES DE SU
ACCION
*CONTROL DE LA
SECRECION DE
ESTROGENOS

GRALIDADES
LOS

ESTROGENOS, SU
FUNCION
PRIMORDIAL, EL
CRECIMIENTO Y
PROLIFERACION
CELULAR DE ORGANOS
ESPECIFICOS Y
RESPONSABLES DEL
DESARROLLO DE LAS
CARACTERISTICAS
SEXUALES
SECUNDARIAS

ESTRGENOS

LOS ESTROGENOS
SON SECRETADOS
POR CELULAS DE LA
TECA INTERNA DE
LOS FOLICULOS
OVARICOS, POR EL
CPO LUTEO, LA
PLACENTA Y EN
MENOR CANTIDAD
POR CORTEZA
SUPRARRENAL Y
TESTICULOS

ESTROGENOS-INFANCIA

LOS ESTROGENOS SON

SECRETADOS DURANTE
LA INFANCIA EN
PEQUEAS CANTIDADES,
PERO DURANTE LA
PUBERTAD SU
SECRECION AUMENTA
UNAS 20 VECES POR
EFECTO DE HORMONAS
PRODUCIDAS POR
HIPOFISIS

POTENCIA-ESTROGENOS
LOS MAS POTENTES
SON:

BETA-ESTRADIOL,
ESTRONA Y
ESTRIOL.
EL
ESTRIOL ES
PRODUCTO DEL
METABOLISMO
DEL HIGADO

POTENCIA-ESTROGENOS
MAS

POTENTE ES EL
BETA- ESTRADIOL QUE
LA ESTRONA.
EN EL HIGADO LOS 3
SON CONJUGA-DOS CON
EL ACIDO GLUCORONICO
Y CON EL SULFATO SE
INACTIVAN EN GRAN
PARTE

ESTROGENOS

EN INSUFICIENCIAS
HEPATICAS LA
INACTIVACION DE LA
ESTRONA, EL BETAESTRADIOL Y
ESTRIOL, ESTA
DISMINUIDA,
PUDIENDO
PRODUCIR
GINECOMASTIA POR
HIPERESTRONISMO

ESTROGENOS

LOS ESTROGENOS
NATURALES, POR VIA
ORAL TIENEN MUY
POCA ACCION (LOS
SINTETICOS TIENEN
UNA ACCION MAYOR),
LA
MAYORIA LLEGA AL
HIGADO VIA PORTA Y
SON INACTIVADOS EN
SU MAYORIA

ESTROGENOS SINTETICOS

ETINILESTRA-DIOL
DIETILESTILBES
TROL

ESTOS A DIFERENCIA DE
LOS
NATURALES NO SON
INACTIVADOS POR E
HIGADO, SON ACTIVOS
POR
VIA ORAL

ESTROGENOS

ADEMAS DE
AUMENTAR EL
TAMAO DE LA VAGINA
LOS ESTROGENOS
TAMBIEN CAMBIAN SU
EPITELIO,
CONVIRTIENDOLO DE
TIPO CUBICO A
ESTRATIFICADO, QUE
LO HACE MAS
RESISTENTE A LAS
INFECCIONES Y
TRAUMAS

EFECTOS-ESTROGENOS

EN LA PUBERTAD
AUMENTAN 2 3
VECES EL TAMAO
UTERINO, PROVOCAN
PROLIFERACION DEL
ENDOMETRIO Y GRAN
DESARROLLO
GLANDULAR UTERINO

ACCIONES-ESTROGENOS

CRECIMIENTO DE
CONDUCTOS
MAMARIOS, AUMENTO
DEL DEPOSITO DE
GRASA Y DESARROLLO
DEL ESTROMA
MAMARIO, AUMENTA EL
No DE PROTETINAS
CONTRACTILES
(ACTINA-MIOSINA) EN
EL MIOMETRIO,
AUMENTAN LA
ACT.IVIDAD MUSCULAR
UTERINA

ACCION-ESTROGENOS

PROVOCAN GRAN
PROLIFERACION
ENDOMETRIAL CON
DESARROLLO
GLANDULAR, EN LAS
TROMPAS DE FALOPIO
OCASIONAN
PROLIFERACION DE
CELULAS
GLANDULARES Y
AUMENTO DEL No DE
CELULAS EPITELIALES
CILIADAS

ACCION-ESTROGENOS

AUMENTAN LA
ACTIVIDAD
OSTEOBLASTICA,
PROVOCAN UNION
RAPIDA DE EPIFISIS
CON DIAFISIS,
RETIENEN Ca+ Y
FOSFORO, AUMENTAN
EL CRECIMIENTO
OSEO, ESTIMULANDO
LOS DEPOSITOS DE
MATRIZ OSEA

ESTROGENOS-ACCION

TAMBIEN HAY UN
LIGERO INCREMENTO
DE LAS PROTEINAS
CORPORALES
TOTALES, QUE SE
MUESTRA POR UN
BALANCE NITROGENADO (+), LOS
TUBULOS RENALES
RETIENEN Na+, Cl- y
H20

ESTROGENOS-PIEL

PROVOCAN QUE LA
PIEL ESTE CON UNA
TEXTURA BLANDA Y
LISA, DEPOSITAN
GRASA EN LOS
TEJIDOS CELULAR Y
SUBCUTANEO EN
CADERAS Y MUSLO
RESPONSABLE DEL
VELLO EN AXILAS Y
PUBIS

ESTROGENOS-ACCION

PIGMENTACION DE
LAS AREOLAS DEL
PEZON, ADEMAS
SON
RESPONSABLES DE
LOS CARACTERES
SEXUALES
PRIMARIOS COMO
OVARIOS Y UTERO

EFECTOS-ESTROGENOS

TAMBIEN DE LOS
CARACTERES SEXUALES
SECUNDARIOS EN LA
MUJER COMO
DESARROLLO DE
GENITALES EXTERNOS EN
LA PUBERTAD, APARICION
DE VELLO PUBICO Y DE
AXILAS, Y EL DEPOSITO
DE GRASA EN LAS
DIFERENTES Y
ESPECIALES PARTES DEL
CUERPO QUE DAN EL
ASPECTO FEMENINO

FARMACOLOGA DE LA REPRODUCCIN

Drogas usadas en reproduccin

femenina:

Anlogos de gnrh: para producir

hipofisectoma transitoria
farmacolgica.
Clomifeno : Es la nica droga no
hormonal usada en induccin a la
ovulacin.

Gonadotrofinas : hormonas
obtenidas de orina de mujer
menopusica o recombinante
que estimulan al ovario imitando
el efecto de las gonadotrofinas
hipofisarias.

Progesterona : se utiliza para

sostn de la funcin hormonal del
cuerpo lteo en la segunda fase
del ciclo estimulado.

La hormona liberadora de
gonadotrofinas (GnRH) es producida en
el ncleo arcuato del hipotlamo por un
grupo de 700 a 1000 neuronas que
liberan la hormona a la circulacin portal
de la hipfisis.

Farmacocintica:

Por ser un decapptido que se

degradara en el aparato digestivo,
los anlogos no se usan por va
oral. Se los administra por va
intramuscular, intranasal
subcutnea.

La vida media de la GnRH natural

es de pocos minutos y la de los
anlogos es entre 10 a 24 hs.

Los de vida media entre 8-10 hs

se utilizan en forma de spray
nasal 3 veces por da.

Circulan en sangre con la misma

estructura peptdica en el 95%
de las concentraciones.

Se excretan por orina

principalmente y una fraccin
menor por la bilis.

Mecanismo de accin:
Despus de la unin a su receptor
especfico en el gonadotropo, la GnRH
activa fosfolipasas, calmodulina y la
proteinquinasa C para producir y liberar
gonadotrofinas.
La GnRH tambin regula el
nmero de receptores y la respuesta del
gonadotropo.

Indicaciones:
La principal indicacin de su uso no es la
estimulacin de la hipfisis, ya que sus
hormonas pueden ser reemplazadas
farmacolgicamente, sino la supresin
hipofisaria con el consiguiente hipogonadismo
transitorio.

Preparados y vas de administracin:

El acetato de leuprolide (Lupron- Abbott) existe en
forma de accin corta (Lupron 2,8) para su
administracin subcutnea
diaria y de accin larga
(Lupron Depot 3,75)
para uso I.M con
duracin
de 30 das.

El goserelin (Zoladex- ICI Farma) se

incorpor a un copolmero lctidogluclido en forma de implante
biodegradable. Un cilindro con 3,6 mg de
goserelin se inyecta en el tejido
subcutneo de la pared abdominal
anterior a travs de un trcar n 16. Dura
30 das.

El buserelin (Suprefact- Hoetch) se

presenta en solucin acuosa para
aspiracin nasal, suministrando 0,3mg en
cada aplicacin.

Uso en reproduccin:
La administracin del anlogo se inicia en el da 21
del ciclo anterior a la estimulacin, logrndose en 710 das el efecto supresor sobre la hipfisis.

En mujeres a las que se llaman

pobres respondedoras, se realiza
el tratamiento con el uso diario
de anlogos a partir del 1 da
del ciclo, buscando el efecto
estimulador inicial o flare-up y
se contina con la medicacin
hasta el da de la administracin
de hCG.

Efectos adversos:
Se ha descripto la aparicin de
sntomas derivados del estmulo
neurovegetativo por el
hipoestrogenismo como
tuforadas, somnolencia, cefaleas,
edema, trastornos digestivos y
depresin.

CLOMIFENO:
El citrato de clomifeno (CC), es la
primera droga no hormonal usada en
induccin a la ovulacin.

Es un derivado del trifeniletileno. Como

tal tiene un ncleo de etileno del que 4
tomos de hidrgeno han sido
sustituidos por 3 anillos fenilo y un
anion cloro.

Farmacocintica
Administrado por va oral, se absorbe
rpidamente y se excreta por las heces.

aproximadamente el 51% a los 5 das.

Si se lo da por va endovenosa, se
excreta el 37%
por las heces a los 5 das.

Las mximas concentraciones de CC

se encuentran 4 a 5 hs despus
de la administracin de una
dosis nica y con una vida
media de 4,5 a 10 hs.

Mecanismo de accin:
su capacidad para inducir a la
ovulacin se basa en su accin
sobre los receptores
estrognicos a nivel
hipotalmico.

Indicaciones
Su principal indicacin est en mujeres con alteraciones
funcionales de la ovulacin,
con gonadotrofinas normales y
niveles estrognicos adecuados.

Contraindicaciones
Quistes ovricos, por el peligro
de su agrandamiento,
embarazo, disfuncin
heptica, sntomas
visuales asociados al
uso de la droga.

Preparados
Es un polvo blanco, inodoro, soluble en agua. Se
presenta en comprimidos de 50 mg. para
administracin por va oral.

Dosis y forma de uso

En induccin a la ovulacin para procedimientos de baja

complejidad, se utiliza 50 a mg/da por va oral en una o dos
tomas.

Se inicia en el 5 da del ciclo menstrual a estimular y se lo

mantiene durante 5 das.

Si no se observan signos de ovulacin, se puede incrementar la

dosis de citrato de clomifeno hasta 200 mg/ da.

Efectos adversos

Aproximadamente 11% de los pacientes en tratamiento

con clomifeno refieren tuforadas, Entre el 7 y 12% tiene
gestaciones mltiples, de los cuales la mayora son
dobles y raramente triples y menos de 2% refieren
sntomas visuales como visin borrosa y escotoma
centelleante.

El efecto adverso ms notorio del clomifeno es el

empeoramiento del moco cervical, con disminucin de su
volumen, filancia, transparencia y cristalizacin, por lo
que es recomendable el agregado de estriol en
comprimidos durante los das 3 a 13 de los tratamientos
con clomifeno.

GONADOTROFINAS:
Existen tres gonadotrofinas en la mujer:

Luteinizante (LH)

Foliculoestimulante (FSH)
G
Gonadotrofina corinica (HCG).

Las dos primeras son sintetizadas en los

gonadotropos del lbulo anterior de la hipfisis y
regulan la funcin ovrica de la mujer, tanto en la
accin gametognican (desarrollo folicular y
ovulacin), como en la hormonognica (produccin
de esteroides e inhibina gonadales).

La hCG es elaborada en la placenta de la mujer, como

en la de los primates y algunos equinos.

Esta gonadotrofina est relacionada en estructura y

actividad a la LH: su funcin principal es prolongar la vida
del cuerpo Lateo. La tres gonadotrofinas se excretan
por la orina.

stas hormonas, eliminadas por la orina y procesadas en

laboratorio han dado origen a la gonadotrofina de mujer
menopusica (hMG) o menotropina.

Estructura qumica:
Las gonadotrofinas FSH y LH, junto a la hCG y la TSH son
un grupo de hormonas glucoproteicas estructuradas como
dos cadenas proteicas , las subunidades alfa y beta, que son
codificadas por genes distintos, localizados en diferentes
cromosomas.

Accin farmacolgica
La FSH es responsable de la maduracin folicular.
En su mecanismo de accin
incluye la unin a receptores
de membrana de clulas
ovricas y la subsecuente
activacin del sistema de
adenilciclasa, causando
aumento de la sntesis de
citocromo P450 aromatasa,
con lo cual aumenta la
conversin de andrgenos a
estrgenos

La FSH tambin controla eventos morfolgicos y

celulares, tales como la adquisicin de la cavidad
antral, la induccin de aparicin de receptores de
LH en las clulas de la granulosa y la activacin
de las enzimas involucradas en la biosntesis de
progesterona.

 La

FSH suministrada al comienzo del ciclo, en la

fase folicular temprana, actan sobre la cohorte
de folculos reclutados en los ltimos das de la
fase ltea del ciclo anterior, permitiendo la
seleccin de un mayor nmero de folculos que
puedan evolucionar como dominantes.

Farmacodinamia
Los niveles circulantes naturales de LH y FSH
hipofisarias en una mujer, se determinan mediante
anlisis de radioinmunoensayo y ms
recientemente por quimioluminiscencia. De la
misma manera se determina la fraccin beta de la
gonadotrofina corinica.

 hMG:

Inyectada por va
intramuscular o subcutnea,
induce la aparicin de FSH con
diferencias interindividuales de
concentracin srica an con
iguales dosis .

FSH : Inyectada por va IV su vida

media es de aproximadamente 2
hs. Inyectada por va I.M. su vida
media es de aproximadamente 35
hs.

 LH:

Inyectada por va IV, su

vida media es de
aproximadamente 3 horas,
en forma subcutnees de
hasta 10 horas.

hCG:

Su vida media vara de

6 a 9 hs durante el primer
perodo de la curva de
desaparicin , y 24 a 37 hs
en el segundo perodo lento.

 Indicaciones:
Hipogonadismo
Anovulacin

hipogonadotrfico.

de causa hipotalmica o hipofisaria.

Oligoovulacin.
Fracaso

de tratamientos con clomifeno.

Sndrome

de ovario poliqustico.

Esterilidad

sin causa aparente.

Mujeres

ovuladoras normales pero con un solo ovario o aosas.

mujeres

en programas de fertilizacin asistida. .

Contraindicaciones
Mujeres

que presenten altos niveles de

gonadotrofinas endgenas, lo cual indica falla
ovrica primaria o secundaria.
agrandamiento

o quistes de los ovarios con la

excepcin del sndrome de ovarios poliqusticos,
lesin orgnica intracraneana, embarazo.

Efectos adversos

Uso en induccin a la ovulacin:

Es importante la experiencia del mdico tratante
en la seleccin del esquema disendolo a las
necesidades de cada paciente que posee una
alteracin ovrica propia.

Cada paciente requerir un cuidadoso

estudio
previo para decidir el esquema de induccin
ms apropiado a su estado hormonal y el
permanente inters y dedicacin del mdico
tratante para modificar el esquema de
acuerdo a las respuestas que se puedan
presentar.

FARMACOLOGA DE LA MELATONINA

La Melatonina o N-acetyl-5-metoxi triptamina

Es
Esuna
unahormona
hormonaendgena
endgena
producida
producidapor
porlalaglndula
glndulapineal,
pineal,que
quees
es
sintetizada
sintetizadayysecretada
secretadasolamente
solamentede
de
noche.
noche.

Esta hormona regula cambios estacionales

en varios aspectos de la fisiologa de
especies fotoperidicas como la oveja, y
acta sobre receptores especficos en el
ncleo supraquiasmtico del hipotlamo.

La Melatonina por va oral ha sido utilizada

en trastornos producidos por vuelos
prolongados, para trastornos del sueo en
ciegos, en sndrome de sueo de fase
retardada, en el insomnio crnico, en
ancianos con insomnio.

FARMACOCINTICA:
La melatonina se absorbe rpidamente luego de la
administracin oral, alcanza niveles picos a los 30
minutos-2 horas.

La vida media de eliminacin despus de una dosis

oral es de 30 a 50 minutos, despus de una dosis i.v.
en bolo oscila entre 1.4 a 3 minutos.

Con una infusin constante (4 mcg/h), la vida media

de distribucin es de 3 minutos.

La melatonina se metaboliza en el hgado a

6-hydroxymelatonina y N-acetil serotonina
estos metabolitos son excretados como
glucuronido y sulfato conjugados.

MECANISMO DE ACCIN:
La

melatonina (Nacetiil-5-metoxitriptamina) es
una neurohormona producida por los pinealocitos
de la glndula pineal, durante las horas de
oscuridad (noche) del ciclo da-noche.
Esta

hormona est involucrada en la induccin

del sueo, y puede poseer un rol en la
sincronizacin interna del ritmo circadiano de los
mamferos y servir como un marcador del reloj
biolgico .

 Las

probables funciones de la melatonina

endgena en este aspecto incluyen, la
regulacin de los ciclos de sueo, de ritmos
hormonales, y de la temperatura corporal.

La

produccin de melatonina es regulada por

receptores postsinpticos que se originan en
el ganglio superior cervical, el cual inerva la
glndula pineal.

Receptores de melatonina:
Los receptores de melatonina han sido
identificados en el rea preptica, corteza
cerebral y tlamo, de algunos mamferos, los
cuales pueden mediar los efectos hipnticos
de la hormona.
Los

receptores cerebrales de melatonina

poseen una distribucin especie especfica

 Los

receptores de
melatonina pueden
clasificarse en ML1 y ML2.

Los

receptores ML son de
alta afinidad y estn
acoplados a protena G, los
ML son de baja afinidad y
no poseen distribucin
cerebral especfica.
2

Los receptores ML1 pueden dividirse en los

mamferos en dos subtipos: Ml1a y Ml1b ambos
subtipos en interaccin con la protena Gi, inhiben la
adenilciclasa y la produccin de AMPc.

el receptor Mel1a al ser activado por la melatonina

ejercera las acciones reproductivas y el ritmo
circadiano en mamferos.

El receptor Mel1b al ser activado mediara las

acciones de la melatonina en la retina.

EFECTOS ADVERSOS:
Cardiovasculares

: Se ha comunicado la produccin de
taquicardia por melatonina, aunque la relacin causa-efecto es
dudosa
SNC:

Sedacin, Modorra y Fatiga son efectos frecuentes.

Cefalea y confusin puede ocurrir ocasionalmente.

En pacientes con depresin mayor, la melatonina ha producido

disforia y prdida del sueo.

Piel: se ha reportado prurito en uno de cada 12 pacientes

geritricos con insomnio.

La imputabilidad a la droga es dudosa.

Otros efectos adversos :

Se ha observado reduccin de la
temperatura corporal y se considera parte
de la capacidad de la hormona de facilitar la
fase de cambio en el ritmo circadiano

Interacciones con los alimentos:

Cuando se administra inmediatamente
despus de las comidas se han observado
altos niveles plasmticos de melatonina
(4500 a 6500 pg/mL) comparada con la
administracin en ayunas (aproximadamente
3000 pg/mL)

USOS TERAPUTICOS POTENCIALES

La melatonina est involucrada en la
produccin del sueo y podra tener un rol en
la regulacin del ritmo circadiano.
La hormona tambin puede producir efectos
inmunoestimulatorios y citostticos.

USOS
PACIENTES

CIEGOS CON TRASTORNOS

DEL SUEO:
La Melatonina en dosis de 5 mg
por va oral usada al acostarse
es til para el tratamiento de
pacientes ciegos con
ciclos de sueo vigilia
desincronizados.

INSOMNIO CRNICO:
una dosis oral de 75 mg se ha
utilizado para el tratamiento del
insomnio crnico .

SINDROME

DE FASE DE
SUEO RETARDADA:
la melatonina oral se administr en
dosis de 5 mg/da a las 10 pm (5
horas antes del comienzo del
tiempo de sueo medio).

 JET

LAG:

La dosis usual de melatonina ha sido de 5 mg/da

por 3 das antes de partir (entre las 10 am y las 6
pm), luego 5 mg por 4 das ms (generalmente
entre las 10 pm y la medianoche.

 DOSIS

EN LA INSUFICIENCIA HEPTICA:

El aclaramiento de la melatonina
se reduce significativamente y
se prolonga la vida media
en pacientes cirrticos.

PACIENTES GERIATRICOS:

Una dosis oral de 1 a 2 mg, de melatonina de liberacin

sostenida, 2 horas antes de acostarse por 2 meses,
ha mejorado
el sueo en pacientes
geritricos
con insomnio
(edad promedio 75 aos).

 EN

PEDIATRA:
Para el tratamiento de nios con severos
trastornos del sueo, con discapacidad
neurolgica, incluyendo dificultades
visuales o ceguera,
se han administrado Dosis
orales de 0.5 a 10 mg
al acostarse.

Efectos exgenos agudos:

Una dosis oral aguda de da de melatonina (0.1 a 80
mg) produjo efectos sedativos, fatiga, incremento de
la propensin al sueo, perfomance disminuida,
confusin, y reduccin de la temperatura corporal en
sujetos sanos.

Efectos exgenos crnicos:

La administracin prolongada de melatonina por va
oral induce efectos sobre el ritmo circadiano, con
cambios en los ciclos sueo-vigilia y actividad de
reposo.

Teraputica combinada con interleukina-2

La teraputica combinada con interleukina 2
y melatonina oral ha producido mejora en
una variedad de tumores.

Trombocitopenia asociada a cncer

El uso combinado de melatonina oral y
bajas dosis de interleukina-2 subcutnea se
asoci con normalizacin de la cantidad de
plaquetas en 70% de pacientes con cncer
(tumores slidos) en pacientes con
trombocitopenia relacionada con cncer.

Contracepcin
La melatonina en dosis oral de 300 mg/da
de noche un ciclo de 1 a 30 o 5 a 17 das por
4 meses fue asociada con reduccin
significativa de la LH srica, progesterona, y
estradiol en mujeres sanas.

Depresin
La melatonina por va oral o intravenosa no fue
efectiva en el tratamiento de la depresin
mayor en un pequeo estudio con 8 pacientes
(6 con moderada a severa depresin y 2 con
Corea de Huntington).

Hiperpigmentacin:
1 gramo diario de melatonina
por un mes se asoci con
una mejora de la piel
(aclaramiento) en uno
de cinco pacientes
con piel hiperpigmentada.

Trastornos del sueo:

La melatonina oral ha mejorado los patrones
de sueo en pacientes ciegos, en chicos
discapacitados neurolgicamente y en
ancianos con insomnio.

Insomnio crnico:
Pacientes con insomnio crnico, tratados
con 75 mg/ a la noche de melatonina por va
oral (10 pm) por una semana en un ensayo
doble ciego cruzado

Sndrome de fase de sueo retrasada

En estudios pequeos la administracin oral
de melatonina ha demostrado eficacia en
pacientes con sndrome de fase de sueo
retardada.

Implicancias teraputicas:
La melatonina es una hormona con potenciales
implicancias teraputicas, pudiendo ser de
utilidad en el futuro en trastornos del ritmo
circadiano y en el tratamiento de trastornos del
sueo.

Tratamiento de las diabetes

CRITERIOS DE CONTROL
Objetivo

Plasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl)

90-130

Glucemia postprandial (mg/dl)

<180

HbA1c (%)1

<7

Lpidos
LDL mg/dl (mmol/l)

<100 (2,6)

TG mg/dl (mmol/l)

150 (1,7)

HDL mg/dl (mmol/l

>40 (1,1)

Colesterol (mg/dl)2

<2003

Otros
Tensin arterial mmHg

130/80

Consumo de tabaco

NO

37%

43%

Amputation or fatal
peripheral blood vessel
disease*

21%

Deaths related to
diabetes*

14%

Heart attack*

12%

Stroke**

HbA1c

1%

Microvascular
complications e.g. kidney
disease and blindness *

* p<0.0001
** p=0.035

Actitud clnica
ante la diabetes

Gua Clnica N 1 2004

Diabetes
Gerencia de Atencin
Primaria de Mallorca

Aproximacin teraputica
EDUCACIN
MEDICACION

Qu debo
comer?

Tratamiento de las diabetes tipo 1

Regular
la
degradacin
de
glucgeno, la gluconeognesis, la
liplisis y la cetognesis.
Tratamiento
sustitutivo
con
insulina postprandial debe ser
adecuado para la ingestin de
carbohidratos y promover un
empleo
y
almacenamiento
normales de la glucosa.

Tratamiento de las diabetes tipo 2

METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
INSULINA
MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS

Tratamiento de las diabetes tipo 2

CAMBIO DE
ESTILO DE VIDA
+ METFORMINA

HbA1c<7%

OK

+
SULFONILUREA

HbA1c7%

INSULINA BASAL + FO

HbA1C>7%
HbA1C>7%

GLITAZONA

INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+METFORMINA
+GLITAZONA????

GLITAZONA
HbA1c7%

SULFONILUREA

MONOTERAPIA: metformina

Tratamiento de las diabetes tipo 2

Biterapia:
METFORMINA Y
SULFONILUREA
Es la asociacin con
mayor experiencia de uso.
Consigue una reduccin
adicional de la HbA1c de
1-2 puntos.
Pacientes delgados y
sin datos clnicos que
sugieran
insulinoresistencia.

METFORMINA Y
TIAZOLIDINDIONA

METFORMINA E
INSULINA

Experiencia de uso ms
limitada.
Consigue una reduccin
adicional de HbA1c de 1
punto.
Indicado en aquellos
pacientes con sndrome
metablico.
Obesidad, sobrepeso o
permetro abdominal > 102
cm en varn y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso
de HDL-Presencia de
acantosis nigricans o
poliquistosis ovrica.
Esteatosis heptica o
esteatohepatitis

En estudios donde los

regmenes que
utilizaron
antidiabticos orales
con insulina NPH a la
hora de acostarse
proporcionaron
control glucmico
equivalente a la
monoterapia con
insulina
(administrada dos
veces al da, o
inyecciones diarias
mltiples)

Tratamiento de las diabetes tipo 2

Tratamiento farmacolgico
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
INSULINA

Los frmacos se incorporan a

Gua Interniveles de
Baleares tomando como
la

criterios de seleccin la

eficacia, seguridad,

adecuacin y coste
comparados, o bien las que
aporten mayores evidencias
en dichos criterios

MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS

ENSAYOS CLNICOS

Frmacos que estimulan

la secrecin de insulina:

SULFONILUREAS
Eficacia :No se ha demostrado en ningn ensayo clnico que alguna sulfonilurea sea superior a otra en
cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva
Reduccin en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la HbA1c.
Seguridad: hipoglucemia, que se ha visto ms frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de
vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida.

Vida media (h)

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima( mg/da)

CLORPROPAMIDA

24-48

125

500

GLIBENCLAMIDA

10-16

2.5 - 5

15

GLICLACIDA

6-15

80 / 30(1)

320 / 120(1)

GLIPIZIDA

3-7

2.5 - 5

20

GLIQUIDONA

1-5

15 - 30

120

2.5 - 5

20

GLIPENTIDA

GLIMEPIRIDA

5-9

Tratamiento de las diabetes

SELECCIN DE SULFONILUREAS
Los episodios de hipoglucemia tienen mayor probabilidad
de ocurrir con aquellas sulfonilureas de semivida larga,
como clorpropamida y glibenclamida, por lo que en
ancianos es ms recomendable utilizar gliclazida o
glipizida
Si fallo renal leve gliquidona
Si insuficiencia heptica leve glipizida

Frmacos que estimulan

la secrecin de insulina:

Meglitinidas:

Comienzo de accin rpido (30 minutos) y de corta

duracin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas),
por lo que facilita el horario de las ingesta

EFICACIA:
La repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o
metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5% en la
HbA1c), con un mejor control de las glucemias postprandiales.
No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por lo
que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucmico con la

terapia convencional

EN COMBINACIN:
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de
HbA1c,
Reducciones significativas en la glucemia basal frente a la combinacin,
Nivel similar de efectos secundarios.

Tratamiento de las diabetes

SELECCIN DE MEGLITINIDAS
Repaglinida es la meglitinida seleccionada para la
Gua Farmacoteraputica Interniveles de Baleares

La nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin

nateglinida y metformina se comparara en un ensayo clnico frente a
la combinacin metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima( mg/da)

REPAGLINIDA

0,5-1 (1)

16

NATIGLINIDA

30-60

360

Frmacos que disminuyen la resistencia

insulnica

GLITAZONAS
EFICACIA:
El control glucmico medido como disminucin de HbA1c
alcanzado en los ensayos clnicos aleatorizados en
monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona
es similar al conseguido con los frmacos comparadores
metformina y sulfonilureas.
El tratamiento con glitazonas consigue una reduccin de los
valores de la hemoglobina glicosilada en torno al 1-2%.

Tratamiento de la DIABETES: glitazonas

SEGURIDAD
RIESGO DE
FRACTURAS SEAS
en mujeres,
procedente del
anlisis de los datos
del estudio ADOPT y
PROactive, de
rosiglitazona y
pioglitazona
respectivamente.
Estudio ADOPT

Estudio PROactive

Grupos
tratamiento

% Fracturas

Grupos
tratamiento

de

% Fracturas

Rosiglitazona

60%

Pioglitazona

5,1%

Metformina

30%

Placebo

2,5%

Glibenclamida

21%

Tratamiento de las diabetes: glitazonas

PREVENCIN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES?

No disminuye las
complicaciones
macrovasculares de
los pacientes DM 2 en
prevencin secundaria
Incrementa los casos
de insuficiencia
cardiaca.
Variable combinada: muerte por todas las causas,
infarto de miocardio no fatal, ACV, sndrome
coronario agudo, intervencin endovascular o
quirrgica de arterias coronarias o de
extremidades inferiores y amputacin por encima
del tobillo:

Tratamiento de las diabetes: glitazonas

La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo

de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia
de diabetes, pero no disminuye la
mortalidad total y adems incrementa el
riesgo de insuficiencia cardiaca.
En pacientes con riesgo de ser diabticos: no
utilizar la rosiglitazona, al menos hasta
confirmar que hay algn tipo de beneficio
adicional sobre las modificaciones del estilo de
vida, en resultados en salud y descartar que no
se incrementan los episodios de Insuficiencia
cardiaca.

Tratamiento de las diabetes

SELECCIN DE GLITAZONAS
No se han comparado ambos frmacos en un solo
ensayo hasta la fecha, lo que facilitara determinar cul
de ellos es ms eficaz en alcanzar un adecuado control
glucmico o en conseguir cambios en el colesterol.

Dosis inicial (mg/da)

Mximo( mg/da)

PIOGLITAZONA

15

45

ROSIGLITAZONA

Frmacos que enlentecen la absorcin de

hidratos de carbono

ALFA GLUCOSIDADAS
EFICACIA:
Efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y la metformina:
reduccin de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia
postprandial, y de 0,5- 1 puntos en la HbA1c.
Posible utilidad clnica en correccin de hiperglucemias postprandiales
SEGURIDAD:
Problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30%
de los pacientes tratados. Se han descrito movilizacin de transaminasas cuando se
utilizan a dosis mxima.

SELECCIN

Ni el miglitol ni la acarbosa deben ser

seleccionados para la Gua
Farmacoteraputica Interniveles de
Baleares

Tratamiento de las diabetes

INSULINAS

Anlogos de insulina de accin prolongada

Anlogos de insulina de accin rpida

Tipo
Rpidas

Inicio de accin

Pico mximo

Duracin

10-30 min

1-4 h

5-6h

NPH

1-2 h

4-8 h

14-20h

Glargina

1-2 h

20-24h

Detemir

1-2 h

6-8 h

24h

Anlogos de accin rpida:

Insulina lispro e insulina aspart
Ventajas respecto de la insulina regular:
- Efecto hipoglucemiante ms precoz. Coincide con el mayor pico
glucmico provocado por la ingesta, de modo que controla ms
eficazmente la glucemia posprandial.
- Menor duracin de accin, que se traduce en menor incidencia de
hipoglucemias posprandiales
- Flexibilizan los horarios de administracin respecto a la insulina
regular: se administran inmediatamente antes de comer, aunque
tambin se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente
despus de terminar la ingesta, de forma que es ms cmodo para el
paciente. Sin embargo, en la DM 2 requieren la administracin
concomitante de insulinas retardadas al ser su efecto ms corto que
la insulina regular y puede haber hiperglucemias antes de la comida
siguiente.
- El perfil de seguridad de estas insulinas es similar al de la insulina
rpida/regular.

FRMULAS PREMEZCLADAS

Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro)

Insulina Aspart Retardada
Su fabricacin ha sido necesaria para realizar las mezclas de insulina en
un mismo bolgrafo.
Se trata de insulina lispro o aspart retardadas con protamina.
Las mezclas de anlogos ultrarrpidos y anlogos retardados (lispro + NPL
o aspart + aspart retardada) parecen tener tambin menor riesgo de
hipoglucemias que las clsicas mezclas de insulina NPH + insulina
rpida, ya que apenas se solapan la accin de la insulina ultrarrpida con la
insulina retardada, evitando as un exceso de insulina a las 3-4 horas tras
la ingesta.
Las cifras de HbA1c son similares con las mezclas
de anlogos que con las mezclas de insulina regular.

Tratamiento de las diabetes

SELECCIN anlogos rpidos

En Diabetes tipo 1:
Podran ser tiles en pacientes con
hipoglucemias frecuentes o cuando
se considera importante flexibilizar
su administracin en relacin a las
comidas.
Se necesitan estudios que aporten
datos sobre el beneficio y
seguridad a largo plazo de estos
anlogos, as como ms
informacin acerca de su uso en
nios, embarazadas y ancianos.

Diabetes tipo 2:

Debido a los discretos beneficios

mostrados en este grupo de
pacientes, ya que la insulina se
suele asociar a antidiabticos
orales, su uso rutinario no est
justificado. Adems queda por
establecer el efecto a largo plazo
en la incidencia de complicaciones
micro y macrovasculares.

Se considera la insulina lispro de eleccin en el

tratamiento de la diabetes tipo 1.

Anlogos de accin prolongada:

Insulina glargina e insulina detemir

Ventajas que aportan

los anlogos rpidos de
insulina respecto de la
insulina NPH:

Reduccin de hipoglucemias nocturnas

Mayor comodidad de administracin: dosis
nica diaria, en el caso de insulina glargina
No aumento de peso, en el caso de
insulina detemir.

Glargina vs Detemir.
La insulina glargina tiene ms experiencia de uso y tiene la ventaja
de su administracin en dosis nica diaria.
Con respecto al precio, los dos anlogos son ms caros que la
insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste

GLARGINA
EFICACIA:
En DM1 y DM2 y comparada con insulina
NPH, la eficacia es similar tanto en el
control de la glucemias como de la HbA1c
En DM 2 los estudios randomizados no han
observado que la insulina glargina consiga un
control metablico significativamente en este
tipo de pacientes.
Tambin se produce una menor ganancia
ponderal con insulina glargina
SEGURIDAD: Muestra un perfil de seguridad similar a la NPH. Presenta
menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al da,
y un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al da.
El NICE recomienda, en pacientes tratados con NPH que consiguen un buen
control metablico con hipoglucemias mnimas o ausentes, no hay razn para
cambiar a insulina glargina. Adems su coste es muy superior .

DETEMIR
EFICACIA:
En DM1 y DM2 cuando se compara
con insulina NPH, consigue un
control glucmico similar (nivel de
HBA1c), con menos hipoglucemias,
sobre todo nocturnas y una menor
ganancia ponderal
SEGURIDAD:
No hay datos de seguridad a largo plazo de la insulina detemir (> 6 meses)
Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir
y NPH, aunque mostr un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1
Respecto al peso, en general los pacientes tratados con insulina detemir tendan a
mantener o disminuir su peso, y los tratados con insulina NPH lo tendan a
aumentar.
El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor
de las mejoras tericas que presenta

Tratamiento de las diabetes

SELECCIN ANLOGOS LENTOS

En Diabetes tipo 1:
Utilizar de manera sistemtica NPH con o sin insulina rpida, con buen
control metablico y sin hipoglucemias.
INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las
hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la
maana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el da y
cuando se utilizan anlogos de accin rpida.
INSULINA DETEMIR, slo en pacientes con frecuentes hipoglucemias
nocturnas y mal control metablico y problemas de peso

Diabetes tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no
obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor
frecuencia de episodios hipoglucmicos.

Tratamiento de las diabetes

FRMACOS SELECCIONADOS PARA LA GUA INTERNIVELES de

ILLES BALEARS (GFIB)

FRMACOS DE ELECCIN:

SEGUNDA LNEA
TERAPUTICA

TERCERA LNEA
TERAPUTICA

Diabetes tipo 1
Insulina regular

Insulina lispro

INSULINA aspart

Insulina NPH

Insulina glargina

Insulia detemir

FRMACOS DE ELECCIN:

Diabetes tipo 2

SEGUNDA LNEA
TERAPUTICA

TERCERA LNEA
TERAPUTICA

Insulina NPH

Metformina /Sulfonilureas

Pioglitazona y
rosiglitazona

Repaglinida

FARMACOLOGA DE LOS
CORTICOSTEROIDES

GENERALIDADES
Hormonas adrenocorticales.
Molculas esteroides. Corteza suprarrenal.

Glucocorticoides:

cortisol.
Mineralocorticoides: aldosterona.
Andrgenos: DHEAS.

Secrecin controlada por la ACTH hipofisiaria y la

CRH hipotalmica.

ACTH

Regulacin de la secrecin por:

Eje

Hipotlamo-Hipofisiario-Suprarrenal.
Sistema nervioso central.
Arginina - vasopresina.
Retroaccin negativa de glucocorticoides.
Reaccin al estrs.

CORTICOSTEROIDES

Efectos fisiolgicos:

Alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono,

protenas y lpidos; conservacin del equlibrio
hidroelectroltico; intervencin en el funcionamiento de
los sistemas cardiovascular e inmunitario, riones,
msculo estriado, endocrino y nervioso.

CORTICOSTEROIDES

Glucocorticoides:
Regulan

el metabolismo de los carbohidratos, proteinas y

lpidos. Tienen propiedades antinflamatorias

Mineralocorticoides:
Regulan

el metabolismo hidrosalino. Pobre efecto

antinflamatorio.

MECANISMO DE ACCIN

EFECTOS FISIOLGICOS

Glucocorticoides

Carbohidratos

y protenas:

Incremento en la gluconeognesis y glucgenogenesis hepticas.

Disminucin del consumo de glucosa en los tejidos perifricos.
Disminucin en la expresin de GLUT.
Aumento de lipolisis y proteolisis.

EFECTOS FISIOLGICOS

Calcio:

Disminuye

su absorcin intestinal y aumenta su

prdida renal:

Osteoporosis.

Cardiovascular:
Aumento

del remodelamiento.
Aumento de respuesta a vasopresores.
Hipertensin y cardiomiopata.

EFECTOS FISIOLGICOS

Muscular:

Debilidad

fatiga y miopata.

Sistema nervioso central:

Estado

de nimo, afecto y comportamiento.

Euforia, insomnio, fatiga, hiperactividad motora, ansiedad,

sicosis y depresin.

EFECTOS FISIOLGICOS

Sistema hematopoytico:
Aumento

en la produccin de eritrocitos.
Aumenta conteo de neutrfilos por liberacin de la
mdula sea.
Disminuye el conteo de glbulos blancos (linfocitos,
eosinfilos, basfilos y monocitos).

EFECTOS FISIOLGICOS

Inmunidad:
Inhibe

Disminuye produccin de prostaglandinas.

Inhibe

la fosfolipasa A2

la produccin de citoquinas.

IL1, IL6, IF gama, FNT alfa

Disminuye

la liberacin de histamina.
Disminucin de la quimiotaxis y disminucin de los
procesos de cicatrizacin.

APLICACIONES TERAPUTICAS

Insuficiencia Suprarrenal
Crnica
Aguda.

(Enfermedad de Addison).

Maduracin pulmonar fetal.

Enfermedades no suprarrenales:

Piel

Ojos

Pulmones

- Osteoarticulares - Hematolgicas
- Alergias
- Neurolgicas
- Transplantes
- Renales
- Vasculares

FARMACOCINETICA
Absorcin:
Muy

buena por todas las vas.

El uso en piel con calor, parche oclusivo o en
grandes extensiones y/o por largo tiempo mejora
la absorcin.

Transporte:
Por

la CBG. Albmina: poca afinidad.

Tiempo
60

de vida media:

a 90 minutos.

FARMACOCINETICA

Excrecin y metabolismo:
1%

excrecin renal inalterada

20% a cortisona por hidroxiesteroide 11 dH
La mayora se inactiva en hgado por conversin a
tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona

EFECTOS SECUNDARIOS

POR RETIRO SBITO

Insuficiencia

suprarrenal

Retiro sbito luego de dosis altas (>80mg de cortisol, >20

PDN) por tiempo prolongado (> a 2 - 3 semanas). Con dosis
menores el riesgo es variable, pero menor (factor individual)
Pacientes con Cushing
Recuperacin tarda semanas a meses (individual)

EFECTOS SECUNDARIOS

POR EXCESO
Sindrome

de Cushing:

Se desarrolla luego de varios meses de recibir dosis altas.

Hirsutismo, acn, estrias, aumento de peso, perdida de
masa muscular, redistribucin de la grasa.

EFECTOS SECUNDARIOS

POR EXCESO
Retencin

de lquidos:

Hipokalemia y alcalosis
Hipertensin

Hiperglicemia

y glucosuria
Incremento en el riesgo de infecciones y reactivacin
de TBC

EFECTOS SECUNDARIOS

POR EXCESO
Riesgo

de ulcera pptica

Combinacin con AINES

Deterioro en la cicatrizacin

Miopata:

Recuperacin lenta e incompleta, deteriora pacientes con

EPOC

EFECTOS SECUNDARIOS

POR EXCESO
Transtornos

siquiatricos:

La sicosis por esteroides amerita el retiro sbito de estos

Cataratas:

Irreversibles

Retardo

del crecimiento en los nios:

Cierre de discos de crecimiento, disminucin de la sntesis

de colgeno

EFECTOS SECUNDARIOS

POR EXCESO
Osteoporosis:

Se desarrolla en los primeros 6 meses de uso

Lleva a fracturas patolgicas (columna y cadera)
Inhibicin de los osteoblastos, deficit de esteroides sexuales,
disminucin de la absorcin intestinal de calcio y aumento
en la excrecin renal

EFECTOS SECUNDARIOS

COMO MINIMIZARLOS:
Realizar

ejercicio (miopatia, osteoporosis)

Control dietario (aumento de peso)
Vigilar aparicin de lceras y evitar combinaciones
con AINES por periodos prolongados
Usar por tiempo y las dosis mnimas efectivas

CUNDO RETIRAR

Cuando dosis mximas para indicaciones precisas no

han dado resultados.
Cuando se han obtenido los mximos efectos
teraputicos (lesin en piel, broncoespasmo...)

SUSPENDER GRADUALMENTE

CMO RETIRAR

Esquema segn dosis:

Si

PDN >40 mg/da: 5 mg cada 2 semanas

Si PDN 20 40 mg/dia: 2.5 mg cada 2 semanas
Si PDN <20 mg/da: 1mg cada 2 semanas

FORMAS DE USO

Uso agudo de altas dosis

Enfermedades

graves: deficiencia suprarrenal

descompensada, shock anafilctico, nefritis lpica,
asma descompensada
Altas dosis, por corto tiempo (<2 semanas)
No supresin del eje

FORMAS DE USO

Uso crnico:
Muchos

tratamientos con esteroides son empricos

En la mayora de los casos no proporcionan curacin
de la enfermedad, solo control de sntomas
Dosis variables segn enfermedad y paciente (ensayo
- error)

FORMAS DE USO

Uso IV en bolo (pulsos)

Ataque

agudo de asma
Nefritis lpica
Shock anafilctico
Prevencin de rechazo en transplante

FORMAS DE USO

Uso oral
Para

tratamiento crnico de diversas enfermedades

LES
AR

FORMAS DE USO

Uso no sistmico
Piel:

diversas afecciones, uso por poco tiempo

Inhalado: uso crnico para enfermedades
inflamatorias de la va area (asma)