Control Del Ciclo Celular

Control del ciclo
celular
Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.
El ciclo celular est controlado por

seales extracelulares y seales
intracelulares
Seales extracelulares: estado
nutricional, factores de crecimiento,
mitgenos etc.
Seales intracelulares:
Complejos Ciclinas-Cdks .
Seales extracelulares:
MITGENOS
Protenas secretadas que se unen a receptores
de la superficie celular para inducir
diferenciacin o proliferacin celular
Hormona de crecimiento
Interfern
Prolactina
Eritropoyetina
Interleucinas( IL-2, IL-4)
G-CSF ( factor estimulante de granulocitos)
PDGF (factor de crecimiento de plaquetas)
EGF (factor de crecimiento epidermal)
Dra Roxana Riviera
Seales extracelulares:
MITGENOS
MITGENO
COMO ACTUA
Prolactina
Diferenciacin de las clulas epiteliales a clulas acinares en glndula

mamaria
Eritropoyetina
Proliferacin de eritrocitos
Interleucinas
IL-2: proliferacin de clulas T del sistema inmune (destruyen clulas

infectadas)
IL-4: proliferacin de clulas B productoras de anticuerpos
G-CSF
Proliferacin y diferenciacin de granulocitos (globulos blancos que

inactivan bacterias y otros patgenos)
(factor estimulante de granulocitos)
PDGF (factor de crecimiento de plaquetas)

EGF (factor de crecimiento epidermal)
Actan en la proliferacin de un amplio rango de tipos celulares
Hormona de crecimiento
Participa en una amplia gama de factores que determinan crecimiento

y multiplicacin celular
Dra Roxana Riviera
Seales intracelulares: Complejos

ciclinas-Cdk
La activacin y la desactivacin de
proteincinasas (Cdk: parte cataltica del
complejo) depende de otras protenas, las
ciclinas
(parte
reguladora
del
complejo)
cinasas
dependientes de ciclina (Cdk ) no son
activas enzimticamente a menos que formen
un complejo con las ciclinas. Constituyen la
parte clave del sistema de control del ciclo
celular y se encuentran presentes durante todo
el ciclo celular en proliferacin.
Las
proteincinasas
Las ciclinas se llaman as porque sus

concentraciones varan durante el ciclo celular.
I. Requisitos para que se

lleve a cabo el paso en los
diferentes estados del ciclo
celular
Formacin de complejos ciclina-Cdks
especficos para cada estado.
Fosforilacin y desfosforilacin de Cdks
Degradacin de protenas (protelisis)
Formacin de complejos ciclina-Cdks especficos

para cada estado.
Las concentraciones de ciclinas varan durante el ciclo celular por lo

que se activan y desactivan complejos ciclina-Cdk.
La entrada y salida de las etapas del ciclo

celular depende de la concentracin tanto de
ciclinas como de Cdks
La entrada y salida de las etapas del ciclo celular requiere de una

concentracin tanto de ciclinas como de Cdks especficas.
Ejemplo, los picos en la figura correspondientes al estado de la mitosis
corresponden la co-sntesis abrupta del complejo ciclina-Cdk mittico:
ciclina B y Cdk 1.
Efecto de Fosforilacin y
desfosforilacin en Cdks
La fosforilacin por proteincinasas y desfosforilacin por

proteinfosfatasas en sitios especficos de las Cdk
provocan que la actividad ciclina-Cdk se active o se
inhiba.
Diferentes Cdk se fosforilan/desfosforilan

a lo largo del Ciclo Celular
Las diferentes Cdks deben ser fosforiladas y desfosforiladas para

actuar. A su vez, cada uno de stos complejos ciclina-Cdk activados
fosforilan protenas diana lo que desencadena la entrada a
diferentes etapas del ciclo celular.
La protelisis en el control del

ciclo celular
El progreso en el ciclo celular tambin depende de la degradacin

(protelisis) de ciclinas en proteosomas cuando han sido marcadas
con ubiquitina.
El Cdk que forma complejo con stas ciclinas degradadas es
automticamente inactivado.
Tanto la activacin como desactivacin de complejos ciclina-Cdk
desencadenan el progreso del ciclo celular.
La protelisis en el control del

ciclo celular
A lo largo del ciclo
celular, las Cdks se
asocian con diferentes
ciclinas
cuya
concentracin aumenta
o disminuye a travs
del ciclo celular.
La actividad de la Cdk
termina al degradarse
la ciclina. De esta
manera se regula el
ciclo.
Molecular Biology of the Cell. 4th edition.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al.
II. Control del Ciclo

celular
En ste apartado se explican la accin
especfica de cada uno de los factores
mencionados en el apartado anterior (I) para el
paso a travs de las etapas del ciclo celular.
El ciclo celular avanza con la desactivacin y

activacin de complejos de ciclina-Cdk
*
Lodish, Harvey, et al. Biologa Celular y Molecular.

Ed. Mdica Panamericana. 5 Edicin. 2005
G1
MITGENOS
Activacin de va de sealizacin
MAP-cinasa (JAK)
Inducen
Transcripcin de genes de respuesta temprana
por activacin de factores de transcripcin
preexistentes.
Los genes de respuesta temprana codifican
los factores de transcripcin:
c-Fos, c-Jun y c-Myc

estimulan la
transcripcin de
Genes de expresin retardada

como
Primero: ciclinas tipo D : CDKs 4/6
Despus: ciclinas E/CDK2,
Incremento de la sntesis de factores
de transcripcin, como E2F
Molecular Biology of the Cell. 4th

edition. Alberts B, Johnson A,
Lewis J, et al.
Mitgenos y G1
En la mayora de las clulas animales los mitgenos estimulan la divisin

celular, fundamentalmente al contrarrestar los mecanismos intracelulares
de freno que tienden a bloquear la progresin a lo largo del ciclo.
Un mecanismo importante
de freno es la protena
retinoblastoma (Rb).
En ausencia de mitgenos,
Rb desfosforilada mantiene a
ciertos reguladores de
transcripcin (ejemplo: E2F)
en
estado
inactivo
impidiendo la estimulacin
de genes que participan la
proliferacin celular.
Los mitgenos actan en la fase G1 .
Fig 18-45-A pag 644
Mitgenos y G1
Los mitgenos
se unen a
receptores de la superficie
celular y activan las vas de
sealizacin intracelular
que
inducen la formacin
y
activacin de los complejos Cdk
de G1: Ciclina D-CDK4/ CDK6 y
G1/S : Ciclina E-CDK2.
Estos complejos fosforilan a la
protena Rb, desactivndola .
Los factores de transcripcin
pueden activar la transcripcin
de genes diana necesarios para
proseguir con la fase S.
Fig 18-45-B pag 644
Transicin de G1S
Control del paso de G1 a S:

presencia de mitgenos
Si el medioambiente es desfavorable (ausencia de mitgenos) la clula

se detiene en un punto de control G1 y si la privacin persiste , la
clula abandonar el ciclo celular y puede ingresar en etapa Go ya sea en
forma temporal o permanentemente (ejemplo neuronas, clulas del
msculo esqueltico).
Si el medio ambiente es favorable (presencia de mitgenos) generalmente
la clula termina el ciclo celular pasando el punto de control G1.
G1
Tarda
Punto de restriccin:
Cuando la concentracin
de CiclinaE-CDK2
alcanza un umbral crtico,
se contina fosforilando Rb
an y cuando la ciclina DCDK4/6 se elimine por falta
de mitgenos
Por lo tanto, la fosforilacin

adicional de Rb se da
independientemente de la
presencia de mitgenos y la
clula est comprometida
a dividirse.
Ciclina E-CDK2
Fosforila mas pRB
Retroalimentacin
positiva
Se estimula
su transcripcin
por lo que se tienen niveles an

ms altos de E2F activa
Activan las transcripcin de

Ciclina A a medida que se
aproxima la transicin G1S
que forman
Complejos
Ciclina A-CDK2 inactivos
Cyclina A-CDK2
Activacin de complejos Ciclina A-CDK2

En G1 tarda los complejos
Ciclina A-CDK2
(ciclina y CDKs de la fase S)
estn inactivos
a causa de
Inhibicin del complejo

por un inhibidor (p27).
Se activan cuando
Figure 17-19
Molecular biology of the
cell / Bruce Alberts [et
al.].-- 5th ed. 2008
Ciclina A-CDK2
inactivos
Fosforilacin de p27 por

ciclina-Cdk de G1 y su
posterior degradacin en los
proteosomas.
Complejo Ciclina
A-CDK2 activo
Sntesis DNA
fosforilacin y activacin de los

complejos de pre-replicacin de ADN
Activacin de complejos de pre-replicacin
Fase G1
El ORC que permanece

unido durante todo el ciclo
celular a los orgenes de
replicacin,
permite la
unin
de
protenas
reguladoras
como
la
Cdc6
(que
aumenta
durante la G1) formando
el:
Complejo pre-replicativo
Eventos
necesarios para
que se lleve a
cabo la transicin
G1 tarda-S
Lodish, Harvey, et al. Biologa Celular y Molecular. Ed. Mdica Panamericana. 5

Edicin. 2005
El complejo proteico pre-replicativo se une a los orgenes de replicacin.

Los complejos de ciclina-Cdk de la fase G1
inactivan el gen Cdh1 (implicado en los procesos posteriores de telofase y citocinesis)

activan componentes de ciclina y CDKs de la fase S (ciclina A-Cdk2).
fosforilan e inactivan al inhibidor de la fase S: p27 (activo inhibe Cdk2 y Cdk4).
p27 se marca con ubiquitina y es degradado en proteosomas (SCF: S complex factor)
Se activa la fase S: Sntesis de DNA.
Etapa S
Replicacin del DNA

Duplicacin del centrosoma
Sntesis de cohesinas
Activacin de complejos de pre-replicacin
El ORC que permanece unido

durante todo el ciclo celular a los
orgenes de replicacin, permite la
unin de protenas reguladoras como
la Cdc6 (que aumenta durante la G1)
formando el:
Complejo pre-replicativo
Los Cdk activos de fase S

(ciclina A-CDK2) fosforilan a
Cdc6.
La fosforilacin de Cdc6 y la
liberacin de otras protenas del
complejo pre-replicativo permiten el
ensamblaje de la horquilla de
replicacin
Fase G1
Fase S
Sntesis de DNA
Es importante que el
DNA durante la fase S
se replique una vez
para evitar
mutaciones.
La fosforilacin de Cdc6 causa que sta y otras protenas

se disocien de ORC y que el DNA se replique una sola
vez.
Unin de cromtides hermanas y

cohesinas
Una vez duplicado el DNA, las
cohesinas mantienen las
cromtidas hermanas juntas
hasta el final de la mitosis
Genomes. 2nd edition.

Brown TA.
Oxford: Wiley-Liss; 2002.
Duplicacin de centrosomas (un par de centrolos)
La duplicacin del centrosoma inicia en la

fase S y es activado por las mismas Cdks que
activan la replicacin del DNA: Cdk de G1/S y Cdk
de S.
Cuando comienza la mitosis, los dos centrosomas se

separan para nuclear cada uno un ster de microtbulos que
forman los polos del huso mittico.
AQU VAMOS!!
Edicin. 2005
Transicin G2M
Activacin de Cdk de M
La acumulacin de la ciclina de la mitosis (ciclina B) induce la formacin de

los complejos Cdk de M (Ciclina B-Cdk1) que al principio estn inactivos.
Fosfatasa Cdc25c: elimina los fosfatos

inhibitorios de los complejos mitticos
Los complejos Cdk de M se activan de dos formas:

Activacin de la cinasa (Cak) que fosforila a M-Cdk (fosfato activador ).
Activacin de la fosfatasa activadora Cdc25 que remueve el fosfato inhibitorio
de los complejos mitticos (previamente unido por la cinasa inhibitoria Wee1).
Activacin de Cdk de M
ciclina B-Cdk1
La proteinfosfatasa Cdc25 se inhibe si el DNA est

daado, por lo que junto con la p53 constituye otro
punto de control para el DNA daado.
Transicin
G2M
Retroalimentacin
positiva
FASE M
El complejo activado de ciclina-Cdk de M (ciclina B-Cdk1) activa mas

Cdk de M al agregar un fosfato activador a Cdc25 por
retroalimentacin positiva.
El aumento explosivo de Cdk de M impulsa a la clula a pasar de G2 a
la fase M.
La activacin de las Cdks de M

desencadena:
Desintegracin de la envoltura
nuclear ( por fosforilacin de
laminas A,B y C).
La
condensacin
de
los
cromosomas replicados (con ayuda
de las condensinas) y su
sepreparacin para la segregacin,
El ensamblaje del huso mittico

para separar los cromosomas.
El anillo contrctil que separar
las clulas hijas.
MetafaseAnafase
Molecular biology of the cell / Bruce Alberts [et al.].-- 5th ed. 2008
Anafase: separacin de las cromtidas hermanas

El ciclo avanza a la anafase por efecto de la degradacin de cohesinas.
APC-cdc20
Pasos para degradacin de

cohesinas:
1. Se activa el APC-cdc20.
2. La securina se marca con ubiquitina
por el APC-cdc20 activo (anaphase
promoter complex) para su posterior
degradacin.
Molecular biology of the cell / Bruce Alberts [et al.].-- 5th ed.
2008
2. La separasa (proteasa que es

inhibida por la securina) libre,
degrada la cohesina.
3. Los cromosomas se separan
4. Se activa la anafase
Anafase Telofase
Cdh1
Al final de la anafase,
cuando los cromosomas han
alcanzado la ubicacin apropiada
en los polos opuestos
Se activa el APC-cdh1
las ciclinas mitticas son

marcadas con ubiquitina y
degradadas en el proteosoma
conduce
TELOFASE
cadena de
ubiquitina
APC-cdh1
activo
M-ciclinaCdk
Cdk de M
Telofase y
citocinesis
Los cromosomas se
descondensan.
La envoltura nuclear se
forma de nuevo alrededor
de los ncleos de las
clulas hijas.
El aparato de Golgi
vuelve a ensamblarse
durante la telofase.
El citoplasma se divide
durante la citocinesis, y se
forman las dos clulas
hijas.

Edicin. 2005
Prerrequisitos para iniciar un nuevo ciclo

celular
En G1 se re-ensamblan de
nuevo los complejos de prereplicacin en los orgenes de
replicacin, y se preparan para
la prxima fase S (paso 1 en
figura).
Se activan complejos G1
ciclina-Cdks por mitgenos.
Se fosforila e inactiva Cdh 1
por los complejos ciclina G1CDK al final de G1.
Se inicia otro ciclo si el
medioambiente es favorable.

Edicin. 2005
APC-cdh1 inactiv a ls ciclinas mitticas
El pasaje por las transiciones crticas del ciclo

celular, G1-fase S, metafase-anafase, anafasetelofase y citocinesis, son irreversibles
Porque stas transiciones se desencadenan por la

degradacin regulada de protenas.
Como consecuencia, las clulas estn obligadas a
realizar el ciclo celular slo en una direccin.
PUNTOS DE CONTROL
DEL
CICLO CELULAR
CHECK POINTS
Puntos de control del ciclo celular

En que consisten:
Cascadas de fosforilaciones de determinadas

protenas que alteran su actividad, estabilidad,
o localizacin lo que conducen a una detencin o
arresto del ciclo en determinada fase.
Funcin:
Aseguran que los cromosomas estn intactos y

que cada estadio del ciclo celular se complete
antes de comenzar el siguiente.
Punto de control de dao al DNA:

G1, S y G2
en G1 y S se impiden que se copien mutaciones

que se perpetuaran en el genoma
en G2 se reparan los daos de doble cadena
antes de mitosis
Punto de control de dao al DNA:

G1, S y G2
Participan las protenas supresoras
de tumores:
ATM/ATR
Chk1/2
p53 p21
Bloquea la progresin a travs del ciclo

hasta que el dao se repara.
Punto de control de dao al DNA
G1, S y G2
Dao en ADN
Se activa
proteincinasas
ATM / ATR
(supresora tumor)
Puede desencadenar dos vas
Chk1/Chk2
Va p53-p21
Fosforilan
e inactivan
Cdc25
Bloqueo en G1-S
Detencin prolongada en
G1, S y G2
hasta que se repare DNA
Chk: check point cinasa

Cdc25 es la encargada de eliminar el fosfato inhibidor de CDK2 para dar inicio a la fase S.
CLUSULA MDICA:
Los pacientes con mutaciones
en ambas copias de ATM o Chk2
desarrollan cnceres con
frecuencia mucho mayor que lo
normal.
Ambas son proteincinasas
supresores de tumores.
Modo de accin del gen p53 cuando hay dao

en el DNA
Modern Genetic Analysis.

Griffiths AJF, Gelbart WM, Miller JH, et al.

en el DNA
P53 es una protena supresora de tumor

que normalmente se encuentra en bajas
concentraciones en la clula, ya que en gran
medida es degradado por proteosomas.
El dao al DNA induce la actividad de

ATM/ATR que fosforilan a p53 en un sitio
de unin con MDm2 (una ligasa de ubiquitina
que marca p53 para su degradacin)
incrementan las concentracin de p53 y
como
consecuencia,
se
estimula
la
transcripcin de la protena p21.
La protena p21 inhibe los complejos

ciclinas-Cdks (1,2,4 y 6) y la subunidad de
la DNA polimerasa (PCNA)
Se detiene el ciclo en G1 hasta que se

repare el dao al DNA
inactiva a

en el DNA
Si el dao es muy severo,
p53 induce a la clula a
apoptosis.
Si el p53 est mutado el ciclo
celular prosigue resultando el
DNA en mutaciones que
frecuentemente culminan en
cncer.
Clusula Mdica
Casi todas las clulas
cancerosas tienen
mutaciones en ambos
alelos del gen p53.
Las mutaciones en p53,
ATM y Chk1 pueden
causar cncer.
El punto de control del DNA incompletamente

replicado impide la entrada a la mitosis

Edicin. 2005
Punto de control de DNA no replicado en G2
Controla la progresin
del ciclo en la fase G2
Como acta?
Replicacin completa
DNA no replicado o daado
Hay protenas que reconocen

regiones del ADN no
replicado check point proteins, va
ATR/Chk1
Cuando hay dao, la proteincinasa
Chk1 se activa y fosforila a la
fosfatasa Cdc25C inactivandola
Cdc25 inactiva no puede eliminar
el fosfato inhibidor de las Cdk
mitticas
Se bloquea la mitosis
El ATR contina iniciando sta
cascada de proteincinasas hasta
que se completan la replicacin
del DNA.
Chk1 inactiva
Remueve fosfato
inhibitorio
MPF = Factor promotor

de la mitosis
** MPF en
mamferos
involucra: Ciclina
B-CDK1
El punto de control del ensamble del uso impide la

Anafase

Edicin. 2005
Punto de control del ensamblaje del uso
Impide la iniciacin prematura de
la anafase, cuando algn cinetocoro

no est asociado con los microtbulos
del uso.
Cmo acta?
Mad2 y otras protenas, se

asocian con los cinetocoros que no
estn unidos a microtbulos e inhiben
la activacin de APC-Cdc20 (factor de
especificidad del APC para segurina)
No se lleva a cabo la Anafase
APC-Cdc20
Mad2
cinetocoro
No unido a
microtbulo
No se activa APC, por lo que no

se digiere la cohesina que une a
las cromatidas hermanas
APC es el complejo promotor de la anafase que poliubiquitinisa la securina, lo que

libera a la separasa, que es la encargada de degradar a la cohesina que mantiene unidos a los cromosomas;
y que Cdc20 dirige APC hacia la securina.
Punto de control de separacin NO equitativa de los cromosomas
Impide la telofase y citocinesis hasta
que los cromosomas hijos se separen
adecuadamente.
Factor importante
cdc14
Durante interfase y mitosis, se encuentra
inactivada
en el nuclelo, pero es necesario su liberacin para
la salida de la mitosis.
( activa a
Cdh1)
Cual es el mecanismo?
Como acta el cdc14?
Por qu se bloquea la telofase?
CDC14 permite la degradacin de las ciclinas mitticas

Si los cromosomas
no se separan
adecuadamente
Cdc14 NO se libera
del nuclelo
se bloquea
activacin
del Cdh1
no se degradan
las ciclinas mitticas
Cdh1
Funcin normal:
Cdc14 es la fosfatasa
que desfosforila a Cdh1
activndolo.
NO hay
Cdh1 es el factor de
especificidad del APC que
dirige APC hacia las Ciclinas
mitticas para su
posterior degradacin.
Telofase
Cuando la separacin de los

cromosmas NO es equitativaNO
se libera cdc14 por lo que NO
se activa Cdh1 NO
poliubiquitina a las ciclinas
mitticas No prosigue la
telofase
Cdc14
en el nuclelo
Cuando la
separacin de los
cromosomas
es equitativa, el
cdc14 se libera del
nuclelo
Cuando la
separacin de los
cromosomas NO
es equitativa, el
cdc14 permanece
en el nuclelo .

Edicin. 2005
Bibliografa
Alberts, Bruce, et al. Introduccin a la
Biologa Celular. Ed. Mdica
Panamericana. 3 Edicin. 2011
Lodish, Harvey, et al. Biologa Celular y
Molecular. Ed. Mdica Panamericana. 5
Edicin. 2005

Control Del Ciclo Celular

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Control del ciclo

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

El ciclo celular est controlado por

Diferenciacin de las clulas epiteliales a clulas acinares en glndula

IL-2: proliferacin de clulas T del sistema inmune (destruyen clulas

Proliferacin y diferenciacin de granulocitos (globulos blancos que

(factor estimulante de granulocitos)

PDGF (factor de crecimiento de plaquetas)

Actan en la proliferacin de un amplio rango de tipos celulares

Participa en una amplia gama de factores que determinan crecimiento

Dra Roxana Riviera

Seales intracelulares: Complejos

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

Las ciclinas se llaman as porque sus

I. Requisitos para que se

Formacin de complejos ciclina-Cdks especficos

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

Las concentraciones de ciclinas varan durante el ciclo celular por lo

La entrada y salida de las etapas del ciclo

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

La entrada y salida de las etapas del ciclo celular requiere de una

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

La fosforilacin por proteincinasas y desfosforilacin por

Diferentes Cdk se fosforilan/desfosforilan

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

Las diferentes Cdks deben ser fosforiladas y desfosforiladas para

La protelisis en el control del

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

El progreso en el ciclo celular tambin depende de la degradacin

La protelisis en el control del

II. Control del Ciclo

El ciclo celular avanza con la desactivacin y

Lodish, Harvey, et al. Biologa Celular y Molecular.

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

c-Fos, c-Jun y c-Myc

Genes de expresin retardada

Molecular Biology of the Cell. 4th

En la mayora de las clulas animales los mitgenos estimulan la divisin

Fig 18-45-A pag 644

Fig 18-45-B pag 644

Control del paso de G1 a S:

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

Si el medioambiente es desfavorable (ausencia de mitgenos) la clula

Por lo tanto, la fosforilacin

por lo que se tienen niveles an

Activan las transcripcin de

Activacin de complejos Ciclina A-CDK2

Inhibicin del complejo

Fosforilacin de p27 por

fosforilacin y activacin de los

Activacin de complejos de pre-replicacin

El ORC que permanece

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

Lodish, Harvey, et al. Biologa Celular y Molecular. Ed. Mdica Panamericana. 5

El complejo proteico pre-replicativo se une a los orgenes de replicacin.

inactivan el gen Cdh1 (implicado en los procesos posteriores de telofase y citocinesis)

Se activa la fase S: Sntesis de DNA.

Replicacin del DNA

Activacin de complejos de pre-replicacin

El ORC que permanece unido

Los Cdk activos de fase S

Introduccin a la Biologa Celular. 2010. Albert et al.

La fosforilacin de Cdc6 causa que sta y otras protenas

Unin de cromtides hermanas y