BIOTRANSFORMAO DAS

DROGAS
Qualquer alterao qumica que os frmacos
sofram no organismo geralmente por processos
enzimticos.
Tem como objetivo promover alteraes
qumicas na estrutura do frmaco para poder
ser mais facilmente excretado, tornando os
frmacos mais polares e mais hidrossolvel.
Embora o fgado seja considerado o rgo
mximo de metabolizao das drogas, a
maioria dos tecidos capaz de metabolizar
drogas especficas, isso vai depender da
expresso gentica da enzima no tecido.

BIOTRANSFORMAO DAS
DROGAS
ENZIMAS: So catalizadores de natureza
proteica, elaboradas pelos seres vivos, que
participam das complexas reaes vitais.

Para que uma reao enzimtica se

realize so necessrios:
ENZIMA +

SUBSTRATO (droga)

Pr-droga
Quando o prprio metablito a
forma ativa, o composto original
denominado pr-droga (p. ex.
enalapril).
So compostos qumicos convertidos
em substncias farmacologicamente
ativas aps a biotransformao.
No caso da pr-droga, a
biotransformao torna a droga ativa
para exercer o efeito farmacolgico.

Metabolismo de
primeira passagem ou
Eliminao prsistmica
Certos frmacos so
inativados com tanta
eficincia em sua primeira
passagem pelo fgado que
no podem ser
administrados por via oral,
devendo-se utilizar a via
parenteral.
Um desses frmacos o
agente antiarrtmico
lidocana, cuja
biodisponibilidade de
apenas 3% quando
administrada por via oral.

BIOTRANSFORMAO DAS
DROGAS
Um frmaco ativo pode ser convertido
em frmaco inativo.
Um frmaco ativo pode ser convertido
em um metablito ativo ou txico.
Um pr-frmaco inativo pode ser
convertido em frmaco ativo.
Um frmaco no-excretvel pode ser
convertido em metablito passvel de
excreo (por exemplo, aumentando a
depurao renal ou biliar).

Reaes metabolizadoras das

drogas

REAES NO SINTTICAS OU DE FASE I:

So reaes bioqumicas que
modificam a droga. Acrescenta, retira,
desmascara radicais, tornando as drogas
mais POLAR, mais HIDROSSOLVEL.
Tambm pode preparar para reaes de
fase II.
OXIDAO
REDUO

HIDRLISE

Biotransformao do Etanol

Oxidao do ETANOL
ETANOL
DESIDROGENASE ALCOLICA

ALDEDO ACTICO

medicamento
s

DESIDROGENASE ALDEDICA

CIDO ACTICO

Mecanismo Dissulfiram
o bloqueio por frmacos da enzima
desidrogenase aldedica (ou aldedo
desidrogenase),
impedindo
a
biotransformao do aldedo actico
em cido actico. O aldedo acumulase no organismo causando efeitos
txicos.

Mecanismo Dissulfiram
- Dissulfiram, Metronidazol, Griseofulvina,
Tolbutamida, Fentolamina, Cloranfenicol,
Quinacrina, Cefalosporinas;
inibem a aldedo desidrogenase,
elevando a concentrao sangnea em 510 vezes de acetaldedo e desencadeando
a sndrome do acetaldedo ou Antabuse.
- Essa sndrome caracteriza-se por intensa
vasodilatao,
cefalia,
dificuldade
respiratria, nusea, vmito e taquicardia.

Reaes No-Sintticas ou de
de Fase I
REAO DE HIDRLISE:
Se processa todas as vezes que uma
molcula de gua cinde um
composto em dois fragmentos,
provocando a incorporao
respectivamente da hidroxila e do
hidrognio em cada fragmento.

Reao de Hidrlise

Reaes de Fase I
REAO DE REDUO: As redues
catalizadas
por
enzimas
caracterizadas por ganho de H+
perda
de
O2
,
podendo
desdobramento das molculas.

so
ou por
haver

EXEMPLO:Azorreduo/desdobramento
(-NN-)radical diazo.

Reaes Sintticas ou de de
Fase II

Em toda reao de sntese ou de

conjugao,
processa-se
uma
prvia ativao na droga, para que
seja realizada a sntese.
Muitas vezes, somente as reaes
no-sintticas no so capazes de
eliminar o frmaco.

Reaes de Fase II
FRMACO +
+
FRMACO
SUBSTNCIA
SUBSTNCIA
ENDGENA
ENDGENA
Grupos
funcionais das
drogas
CARBOXILA
HIDROXILA
AMINO
METILA

POLAR
POLAR
HIDROSSOLVEL
HIDROSSOLVEL

Grupos funcionais
das substncias
endgenas
C.GLICURNICO
C. SULFRICO
AMINOCIDOS
GLICINA

Exemplo
Exemplo do cido acetilsaliclico que por
hidrlise metabolizado a cido saliclico
(que ainda possui atividade farmacolgica)
e depois conjugado ao cido glicurnico
ou a glicina, gerando, portanto, dois
metablitos diferentes, que j no
apresentam atividade e so mais
hidrossolveis, sendo facilmente excretados
pelos rins.

Reaes de Fase II
METILAO: a transferncia do radical metila(CH3) da metionina ativada, atravs de uma
metiltransferase para a molcula da droga. A
metilao pode ser:
N-Metilao
O-Metilao
S-Metilao
CONJUGAO: com CIDO SULFRICO
com CIDO GLICURNICO

Metabolismo extra-heptico

Metabolismo das Drogas pela Flora

Intestinal: Vrias transformaes
que sofrem as drogas no organismo
so catalizadas pelas enzimas
intestinais e no pelas enzimas dos
tecidos.
Ex. Cloranfenicol.

TEMPO DE MEIA-VIDA
Definio: um parmetro cronolgico,
indica o tempo em que uma grandeza
considerada se reduz metade de seu
valor.
Importncia: interpretao dos efeitos
teraputicos
ou
txico
da
droga./durao do efeito e regime
posolgico adequado.

Farmacogentica
A farmacogentica ou
farmacogenmica, um ramo da
farmacologia, que estuda as
possveis variaes genticas que
levam s diferenas individuais na
resposta s drogas; apresentou
grande desenvolvimento nos ltimos
cinqenta anos.

Variaes genticas
A primeira referncia variabilidade
da resposta farmacolgica
atribuda ao matemtico grego
Pitgoras que descreveu, em 510
a.C, a intoxicao provocada por
determinadas favas em alguns, mas
no em todos os indivduos que
ingeriam (KURTZ, 2004).

Variaes genticas
Um dos primeiros estudos nesta rea foi sobre a
apnia prolongada (interrupo da respirao)
na utilizao do frmaco succinilcolina.
Este frmaco indicado como relaxante
muscular, especialmente da musculatura
respiratria, utilizada para entubao traqueal
ou como adjuvante anestsico.
Segundo Frana (2005), o tempo de ao deste
frmaco, em mdia, de 4 a 10 minutos, pois
rapidamente destruda por uma enzima do
plasma sanguneo: a colinesterase.

Variaes genticas
Imediatamente suspenso da
administrao deste frmaco a maioria dos
pacientes retorna a respirar
espontaneamente em poucos minutos.
Porm em alguns casos isto ir ocorrer
depois de algumas horas, isto , ocorre uma
apnia prolongada.
Um farmaclogo da universidade de Torondo
(Canad) demonstrou que este fato se deve
a alterao do gene da colinesterase, que
se torna incapaz de destruir a succinilcolina.

Variaes genticas
Segundo Gutirrez (2004), por
exemplo, para um paciente uma
dose diria estimada de 10 a 20 mg
do antidepressivo nortriptilina,
suficiente para efeitos teraputicos,
e sem aparecimento de reaes
adversas, e para outro indivduo
necessita mais de 500mg ao dia,
para produzir efeito desejado.

Variaes genticas
Portanto, as desigualdades
farmacogenticas apontam a
existncia de populaes
geneticamente diferentes, provendo
em mais de um fentipo em relao
ao efeito de um medicamento.
Geralmente, Segundo Kurtz (2004), as
diferenas farmacogenticas se
manifestam sob a forma de
biotransformar os frmacos.

Variaes genticas
Alteraes de genes podem determinar
enorme variabilidade na capacidade de
trabalho das enzimas, podendo resultar
em trs tipos de indivduos/espcies:
a) metabolizadores lentos, que so as
pessoas com maior tendncia a efeitos
adversos ou txicos perante a utilizao de
um frmaco;
b) metabolizadores normais; e
c) metabolizadores rpidos, estes podem
apresentar concentraes plasmticas
reduzidas para uma resposta teraputica.

INIBIO ENZIMTICA
AUMENTA O TEMPO DE MEIA-VIDA DA DROGA
AUMENTA O TEMPO DE AO DO FRMACO
Os
inibidores
clinicamente
importantes
biotransformao de drogas incluem:

Exposio aguda ao etanol

Cloranfenicol e alguns outros antibiticos
Cimetidina
Dissulfiram
Propoxifeno
Metronidazol

da

Inibidores Enzimticos
INIBEM O CITOCROMO P450

Promovem acmulo de Frmacos e

substncias
endgenas
normalmente
metabolizadas pelo sistema microssmico,
aumentando os efeitos teraputicos,
podendo a chegar nveis txicos.

A inibio das enzimas

microssomais:
- Diminui a velocidade de produo de

metablitos;
Diminui a depurao total;
Aumenta a meia vida da droga no soro;
Aumenta as concentraes sricas da
droga livre e total;
Aumenta os efeitos farmacolgicos se
os metablitos forem inativos;

INDUO ENZIMTICA
DIMINUE O TEMPO DE MEIA-VIDA DA DROGA
DIMINUE O TEMPO DE AO DO FRMACO
Exemplos de Frmacos que promovem induo
enzimtica:
FENOBARBITAL (Indutor Enzimtico Universal)
FENILBUTAZONA
FENITONA

INDUO ENZIMTICA

GRISEOFULVINA
RIFAMPICINA
COMPONENTES DE ALIMENTOS
POLUENTES
NICOTINA
Promove diminuio do tempo de ao do
frmaco, diminuindo os efeitos
teraputicos, podendo o paciente ficar
certo tempo sem medicao.

Induo Enzimtica
A estimulao da atividade das
enzimas microssomais por
medicamentos e outras substncias
representa importante problema
clnico. Centenas de drogas, inclusive
analgsicos, anticonvulsivantes,
hipoglicemiantes orais, sedativos e
tranqilizantes, estimulam a sua
prpria biotransformao e a de
outras drogas.

A induo enzimtica:
- Aumenta a velocidade de biotransformao

heptica da droga;
Aumenta a velocidade de produo dos
metablitos;
Aumenta a depurao heptica da droga;
Diminui a meia-vida srica da droga;
Diminui as concentraes sricas da droga
livre e total;
Diminui os efeitos farmacolgicos se os
metablitos forem inativos.

ELIMINAO DAS DROGAS

DROGAS
ABSORVIDAS
DISTRIBUIDAS
METABOLIZADAS
ELIMINADAS
EXCREO/INATIVAO
TRMINO DA AO DA DROGA NO ORGANISMO
RETIRADA DA DROGA DO ORGANISMO

ELIMINAO DAS DROGAS

Forma de Excreo: FORMA ATIVA
FORMA INATIVA
VIAS DE EXCREO:
Principais: RENAL / FECAL / BILIAR / PULMONAR
Secundrias: SALIVA / SUOR / LEITE MATERNO
Excepcionais: HEMODILISE

VIA RENAL DE EXCREO DE

FRMACOS:
Principal Via de Excreo das Drogas
Filtrao /processo passivo/ glomrulo
Secreo e Reabsoro / processo ativo / tbulos
FILTRAO: para que ocorra a sada do frmaco
via urinria pelo processo de filtrao, leva-se em
conta trs fatores:
PESO MOLECULAR (PM)
GRAU DE LIGAO S PROTENAS PLASMTICAS
HIDRO/LIPOSSOLUBILIDADE

VIA RENAL DE EXCREO DE

FRMACOS:
Substncias lipoflicas no so
eficientemente excretadas pelos rins,
por isso precisam ser metabolizadas,
tornarem-se mais POLAR, mais
HIDROSSOLVEL.

pH e eliminao das drogas

via renal
DROGA CIDA SER + FACILMENTE
EXCRETADA EM pH BSICO, pois est
aumentado o nmero de molculas
ionizadas;
DROGA BSICA SER + FACILMENTE
EXCRETADA EM pH CIDO,pq est
aumentada a forma ionizada =
HIDROSSOLVEL, pois est aumentado o
nmero de molculas ionizadas;

Intoxicaes
SUBSTNCIAS CIDAS, ALCALINIZAR
A URINA COM BICARBONATO.
Ex. Fenobarbital
SUBSTNCIAS BSICAS, ACIDIFICAR
A URINA COM CIDO ASCRBICO.
Ex.Clorpromazina

INTERFERNCIA DO pH URINRIO NA
EXCREO DE FRMACOS
Anticidos (pH) com:
Alopurinol(base) ( ) reabsorvido ( ) excretado
Anfetaminas(base) ( ) reabsorvida ( ) excretado
Salicilatos(cido)
( ) reabsorvida ( ) excretado
Alcalinizantes (pH) com:
Fenobarbital(cido) ( ) reabsorvida ( ) excretado
Quinidina(bsica)
( ) reabsorvida ( ) excretado
Acidificante (pH) com:
Salicilatos(cido)
( ) reabsorvida ( ) excretado

EXCREO TUBULAR
Para que ocorra a sada do frmaco via
urinria pelo processo de excreo
tubular, leva-se em conta trs
fatores:
CONCENTRAO DA DROGA NO LOCAL
CONCENTRAO DO TRANSPORTADOR
AFINIDADE DO FRMACO/TRANSPORTADOR

Probenecida

Derivado do cido benzico com aes no bloqueio do

transporte do cidos orgnicos. No deixa o frmaco chegar
a certas regies do tbulo renal.
BLOQUEIODA
DASECREO
SECREO
BLOQUEIO
TUBULAR
TUBULAR

CONCENTRAO

URINRIA
NVEIS PLASMTICO

REABORO

Interaes na Eliminao
A alterao significativa da eliminao do frmaco
por causa de mudana do pH urinrio depende da
magnitude e da persistncia dessa mudana.
Em alguns casos a alcalinizao da urina pode
produzir uma elevao de quatro a seis vezes na
excreo de uma droga cida como o salicilato,
enquanto a cimetidina e amiodarona podem inibir a
excreo de drogas bsicas como a procainamida.
Um exemplo da explorao deste tipo de interao
a utilizao de bicarbonato como alcalinizante da
urina para aumentar a eliminao de barbitricos
em casos de intoxicao.

Interaes na Eliminao
A filtrao glomerular de drogas
aumenta em conseqncia de seu
deslocamento da albumina.
A secreo tubular de drogas
diminuda
por
competio
pelos
sistemas de transporte ativo (por
exemplo, a probenecida bloqueia a
secreo
de
penicilinas),
com
conseqente prolongamento de sua
meia-vida no organismo.

Interaes na Eliminao
A reabsoro tubular das drogas
diminuda em alguns casos por diurticos.
As drogas cidas (salicilatos, barbitricos)
tm sua reabsoro diminuda por
alcalinizantes da urina como NaHCO3,
acetazolamina, etc.
As drogas de carter bsico (anfetaminas,
metadona, quinidina e procainamida) tm
sua
reabsoro
diminuda
por
acidificantes da urina como por exemplo,
cido ascrbico, NH4Cl.