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Estudo de Preformulao

Definio

Estudo das propriedades fsico-qumicas


dos mais diversos frmacos novos ou
utilizados na terapia
Influncia na resposta:
Fsico-mecnica
Dissoluo
Biodisponibilidade
Consequentemente Eficcia de uma
formulao

Estudo multidisciplinar

Vrios nveis

Molcula

Partcula

Bulk (* maior nfase rotina das


indstrias)

Estudos preliminares - molcula

Lipofilicidade

Log de P

Pr-frmacos

Base para avaliao da permeabilidade


(I, II, III e IV FDA)

Base para avaliao da permeabilidade


(I, II, III e IV FDA)

I alta solubilidade e alta permeabilidade

II Baixa solubilidade e alta permeabilidade

III - alta solubilidade e baixa


permeabilidade

IV -Baixa solubilidade e baixa


permeabilidade

Estudos preliminares - molcula

Lipofilicidade

Eritromicina

Propil estolato sal de c. Lurico

4 x mais absorvida, no solvel em gua ,


no hidrolisada

Estudos preliminares - molcula

Log P = Coef de partio


(realizado em octanol/gua

Claritomicina X Eritromicina sulfato


pH acima de 6.8
Claritromicina - Log P 5x maior
Estabilidade em meio cido 10 x maior in
vivo
Balano estabilidade/ lipofilicidade,
decorrente da sua ionizao, garante
maior absoro

Estudos preliminares - molcula

Ionizao:
Influncia a lipofilicidade, solubilidade e
at mesmo aspectos formulativos
Eritromicina + perxido de Benzola
formulada com carbopol.
Precipitao e aglomerao com carbopol
Incompatibilidade de cargas.
Recomenda-se uso de quitosano

Estudos preliminares - molcula

Dissoluo X Lipofilicidade

Solubilidade intrnseca
Ionizao do Frmacos
Solubilizao micelar
Formao de sais
Inclusos e complexos

Solubilidade

boa solubilidade em meio aquoso


Solubilidade intrnseca
auxiliar na escolha de um meio
discriminador
teste de dissoluo de suas formulaes
derivadas
substncia - solubilidade menor ou igual a
1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7
problema potencial de biodisponibilidade

Aparato para o teste de avaliao de


solubilidade intrnseca

Dissoluo X Lipofilicidade

Vantagens

Desvantagens

Produtos mais
puros

Cristalinidade

Hidratao

Estabilidade

Solveis (em geral)


Biodisponibilidade
e seu controle

Objetivos de boa formulao


farmacutica

Robustez

Estabilidade

Produtividade

Dissoluo

Biodisponibilidade

Parmetros a serem
avaliados

Garantir uma robustez e validao


Caracterizao da matria-prima
Cristalinidade e polimorfismo
Higroscopia
Densidade real/aparente
Fluxo e caractersticas dos ps
(geometria/dimetro)
Solubilidade e dissoluo
Estabilidade

Preformulao Avaliao da partcula

Cristalino X Amorfo
Cristais menor solubilidade
Maior estabilidade
Geometria e granulometria mais uniforme
Boa compactabilidade;
Densidade real maior
Maior tapped e bulk density
Sofrem transies polimrficas
(excipientes)

Cristalino X Amorfo

RESTRIES:
Polimorfismos e formao de clatratos
ou solvatos;
Solvatos - solventes estequiomtricos
Clatratos- aleatrio-no reprodutvel
Maior nmero de molculas de
solvente menor solubilidade
Interconverso durante o
processamento

Cristalinidade e polimorfismo

Definio
Propriedades de substncias orgnicas
cristalizarem com diferentes formas
Energia de rede cristalina - determina
diferentes estabilidades do cristal
Consequncia - Diferentes solubilidades,
higroscopia e estabilidade.
A estruturas fundamental do cristal
determinar diferentes habitos.

Preformulao Avaliao da partcula

Polimorfismo

Monotropos uma forma cristalina

Enantiotropos mais de uma forma


cristalina

Preformulao Avaliao da partcula

Relao direta com o processo de fabricao

Fuso do polmorfo metaestvel/precipitao na


forma mais estvel

Secagem Dissoluo parcial do metastvel e


precipitao (Relativo a umidade no processo
de granulao e revestimento)

Polimorfo metaestvel (armazenagem a seco,


baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

Polimorfismo - Estavudina

3 polimorfos
I, II e III diferentes PF.
171.6, 168.9 e 141.9oC;
Polimorfo III hidratado
(3:1 de gua).
I cristais em forma de
basto;
II agulhas curtas ou
basto;
III Irregular;
consequncia na
moagem.

Polimorfismo - Estavudina

Dissoluo

Forma I: menos solvel

Forma II: Se converte


na forma III em soluo

Forma III : mais solvel


em isopropanol

Polimorfismo - Estavudina
Condies

Forma I
88,8mg/ml/
cm2/seg

Forma II
106,8mg/ml/
cm2/seg

Forma III
90,6mg/ml/
cm2/seg

50 C por 4
semanas

II

III

60 C por 24h
vcuo

II

III

80 C por 24h
vcuo

II

Polimorfismo - Estavudina

Determinao de
polimorfismo
Microscopia
eletrnica de
Varredura (SEM)
Difrao de raios-X
(XRD)
Anlise Trmica

Polimorfismo naproxeno

Preformulao Avaliao da partcula

Geometria da partcula

Influncia direta no fluxo


Partculas esferides melhor fluxo;
Mistura X segregao
Cristais X amorfos
Diviso do material
Processo de fabricao

Preformulao Avaliao da partcula

Lactose anidra:
Agregados de cristais muito pequenos na
forma de agulhas

Hidrato: Cristais mdios cbicos;

FastFlo ou similares:
Agregados arredondados coesos de
pequenos cristais

Preformulao Avaliao da partcula

Distribuio de tamanho
Influencia todos os fenmenos de
mistura
Consequentemente a segregao
Influencia ainda uniformidade do
processo de enchimento Volumtrico
(Slidos orais)

Preformulao Avaliao da partcula

Distribuio de tamanho:

uso de moinhos de martelo


alimentao sufocada x livre

Distribuio de tamanho

Peneiras classificadoras
uso na rotina de
trabalho
Para ps grosseiros
(850-425m)
Medianos (425-250m):
100g de p por 20min
Ps finos (125-180m):
25g de p por 30 min

Distribuio de tamanho

Microscopia + anlise de imagem: mtodo


absoluto (uso de software)
Correlao distribuio granulomtrica e
Biodisponibilidade
Outras tcnicas:
Difrao de Raios-X
Anlise Trmica

Densidade real
Indica a porosidade do material
Noo da eficincia de mistura
o menor volume que pode ocupar
uma determinada massa de p:
Tamanho dos punes

Determinao com uso de


picnmetro em no solvente.

Densidade aparente

Dependente da tcnica:

Preparao do granulado
Do frmaco
Liofilizao
Cristalizao,
precipitao

Tapped density e bulk densidade

Propriedades do Bulk

Propriedades que necessitam de


grandes quantidades de material
para sua medida.

Derivam-se das propriedades das


partculas

Propriedades do Bulk

rea superficial (volume e geometria da


partcula)
Influencia todos fenmenos fsico-qumicos
correlatos
Compressibilidade x compactabilidade
Fluxo
Higroscopia
Solubilidade e dissoluo
Estabilidade

Compressibilidade x compactabilidade

relacionam-se diretamente ao
desempenho do material sob compresso
compressibilidade - habilidade de um p
de diminuir no volume sob a presso
compactabilidade - habilidade de um p de
ser comprimido gerando uma formulao
com dureza e friabilidade adequada

FLUXO DA MISTURA DE PS

Carga eltrica
Densidade
Umidade absorvida
Geometria e
tamanho da
partcula
Equipamento
Sotax para medida
de fluxo de ps

Compressibilidade X fluxo
material

compressibilidade

fluxo

Emcompress

15%

excelente

Lactose. H2O

19%

aceitvel

Talco

49%

muito ruim

Lactose Fastflo

12%

excelente

Higroscopia

Em excesso adeso aos punes


Aumenta o limite elstico;
acima de 3,0%
Resistncia a consolidao
0,5 3,0%
Efeito de lubrificao
Incrementar processo de consolidao.

Higroscopia

Frmacos problemticos

Atenolol
Extratos secos vegetais
cido ascrbico
Ranitidina

Solubilidade

Determinar possveis interaes entre a


droga e o solvente
liberao, biodisponibilidade e absoro
temperatura, pH, velocidade de
dissoluo, pKa
H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e
0,1M NaOH

Dissoluo

Determinar potenciais problemas de


biodisponibilidade de uma formulao
Estrutura qumica
Cristalinidade
habito
Tamanho da partcula
rea superficial

Dissoluo
processo - um soluto slido de
razoveis caractersticas de
solubilidade entra em soluo
O teste de dissoluo in vitro deve
simular a condio sink in vivo
grande volume de meio de
dissoluo
Soluto no atinja mais do que 1015 - solubilidade mxima

Estabilidade
Kraft > polister > Alumno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratgia de mercado
Estudo de casos slidos orais:
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnsio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40o C granular com isopropanol
ou etanol Comprimidos de 150 mg 20 000 comp.
Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg
em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e
amolece.

Estabilidade
Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito
e EDTA .2Na (0,5% cada) na gua do lquido de
Granulao PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a
metiformina) Cuidados adicionais com a dissoluo.
ntima dependncia com a matria-prima. Uso de
silicatos e tensoativos.
Orfenadrina;cafeina; dipirona
prmix 5,0% ou
mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura
euttica; granular em separado.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.
Sulfato Ferroso;
Vitamina C ;
Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato
- magnsio do material de embalagem. Tipo de
polieteileno e alumnio. Papel no filme de alumnio