3.

6 prediccin de la absorcin oral a partir

de las propiedades fisicoqumicas: reglas de
lipinski
QUIMICA FARMACEUTICA
PROFESOR: RAFAEL MANUEL DE JESUS MEX ALVARES
ALUMNA: ALONDRA ALFONSO JIMENEZ
4.- B #.L . 1

REGLAS DE LIPINSKI

Formulada por Christopher Lipinski y colaboradores Pfizer Pharmaceutics en

1997 basado en la observacin de que la mayora de los compuestos qumicos
utilizados en medicamentos son molculas relativamente pequeas y lipoflicas.
TAMBIEN LLAMADAS REGLAS DE LOS 5 Por la relacin de mltiplos de 5 que
han de cumplir las propiedades consideradas.
As a partir de un amplio grupo de frmacos activos por va oral, extrados por
lipinski del World drug index,la correlacin de algunas de sus propiedades
fsicas o qumicas ha permitido determinar estadsticamente que los frmacos
con un mejor perfil de absorcin oral, relacionado con su capacidad para
atravesar membranas lipdicas, son los que presentan un buen balance entre el
peso molecular, la solubilidad en lpidos y la solubilidad en agua
Estas propiedades pueden expresarse cualitativamente.
Se consideran en la actualidad un buen criterio predictivo para la seleccin de
molculas con potencial utilidad teraputica en los procesos de bsqueda de
nuevos frmacos.

El modelo ms ampliamente utilizado en la actualidad a

partir del anlisis de la librera qumica de Derwent Co.
que contiene 50.427 molculas.
El estudio tuvo como propsito analizar las propiedades
fsico-qumicas que determinan la permeabilidad a travs
del el epitelio intestinal en los medicamentos actualmente
suministrados por va oral.
En primera instancia el modelo asume que la rapidez de la
difusin intestinal y vascular (permeacin pasiva) al
torrente sanguneo se corresponde con sus propiedades
fsicas.

La regla describe las propiedades moleculares que tienen

importancia farmacocintica en el cuerpo humano, incluyendo la
absorcin, distribucin, metabolismo, y excrecin ("ADME"). Sin
embargo, la regla no predice si un compuesto ser
farmacolgicamente activo.
Esta regla es importante para el desarrollo de
frmacos a partir de compuestos con propiedades
farmacolgicas previamente demostradas para
obtener mejores actividades y selectividades

El coeficiente de reparto
Es un parmetro cuantitativo que representa la solubilidad relativa de
una sustancia determinada en un sistema compuesto por dos fases
inmiscibles entre s, a una temperatura especfica. Dado que
generalmente una de las fases est constituida por un disolvente
orgnico, se le denomina fase O, que es de baja polaridad, mientras
que la otra generalmente acuosa, constituida por agua o buffers, se le
denomina fase W cuya polaridad es alta. Es por esto que P representa
el grado de lipofilia de una sustancia.
La expresin matemtica de P es:
P = Co/Cw
Donde:
C o = Concentracin (Molar o mg/L) de la sustancia en la fase orgnica
C w = Concentracin de la sustancia (Molar o mg/L) en la fase acuosa
Por convencin y con fines prcticos, se ha adoptado el uso del
logaritmo base 10 de P conocido como Log P dado que el rango de
valores que puede tomar P es muy amplio. Por lo tanto, a un mayor
valor de P o Log P, se puede afirmar que la sustancia presenta mayor
afinidad por la fase orgnica y por consiguiente su carcter lipoflico es

Establece que las molculas para poseer

adecuada absorcin y permeacion en
sistemas biolgicos y tener probabilidades
de xito en convertirse en buenos
candidatos a medicamentos para uso oral,
deben cumplir con los siguientes criterios:
No ms de 5 tomos de Nitrgeno y Oxigeno
donantes de Hidrgenos
No ms de 10 tomos de Nitrgeno y Oxigeno
Receptores de Hidrgenos
Peso Molecular por debajo de los 500 Daltons
Un coeficiente de particin Octanol-Agua (LogP)
menor de 5

Si dos parmetros estan fuera de rango, se prevee una sobre absorcin y

permeabilidad.
El cumplimiento de la regla de cinco, puede asegurar que el compuesto tendr
adecuada difusin pasiva a travs de las membranas celulares y una absorcin eficaz

Para establecer el modelo se evaluaron los siguientes parmetros

peso molecular,
Lipofilicidad
la cantidad de tomos donantes y aceptores de hidrgeno.
La inclusin del peso molecular es un determinante fundamental dado que
afecta de manera directamente proporcional la permeabilidad a travs de la
barrera intestinal y vascular, puesto que la evidencia experimental indica que
solo las molculas liposolubles y de peso molecular menor de 600 Daltons son
transferidos por intermediacin lipdica o por unin a protenas de plasma en
cantidades farmacolgicamente significativas

En qumica farmacutica la lipofilicidad se expresa

como la divisin de la solubilidad en octanol sobre
la solubilidad en agua de la forma no ionizada, la
cual operativamente se conoce como LogP y que
puede ser calculado matemticamente de la
estructura qumica de la molcula mediante la
frmula desarrollada por Moriguchi

En la actualidad la regla de 5 y otras son utilizadas

como un filtro que selecciona las molculas con
ms potencial teraputico (activas, alta
biodisponibilidad, etc.) y eliminar de manera
confiable las que se infiere que tendrn poco valor
teraputico por tener baja permeabilidad,
inactividad o alta toxicidad.

DATO CURIOSO..

Lipinski y col. (2001) reconocen que el modelo propuesto para predecir la

biodisponibilidad oral de una nueva molcula presenta un poder de
prediccin del 70%.
Estudios recientes han mostrado que al analizar las 1.204 pequeas
molculas registradas en la FDA como medicamentos, de las cuales 803
estn avaladas para utilizarse por va oral, la aplicacin de la Regla de 5
muestra que slo el 73% (885 medicamentos) son aprobados
20% de los frmacos aprobados para utilizarse por va oral violan al
menos uno de los parmetros indicados por la regla de 5.
Por tanto, los autores de esta y otras reglas de prediccin
farmacocinticas in silico similares (revisado por Lobell et al, 2006)
indican que utilizar un rigor excesivo en el anlisis puede ser
contraproducente en la bsqueda y el desarrollo de nuevas molculas
teraputicas.