OBESIDAD

MONOGÉNICA
- Segunda Parte -

Dr. Salvador I. Esteva Solsona

R4 Endocrinología Pediátrica
Hospital Infantil de México “Dr. Federico Gómez”
Servicio de Endocrinología
Mayo 2010
 Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Receptor de Melanocortina-4 (MC4R)

Núcelo Paraventricular
MC4R

a)
 Leptina PPPP (N e uron a s α PPP H
P nor e x ig én ica s P Núcleo Arcuato
NPY/AgRP (-)
 α PPP H POMC (+)


 α --- H PPP R Peñal de

saciedad
Hipotálamo


 -gR- ---R -nt ag on i st a LE PTI NA

( P n c r e m e nt a i n ge st a P
 Hipófisis
 MC4R: Expresado por neuronas del núcleo
paraventricular hipotalámico


Tejido Adiposo
Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Receptor de Melanocortina-4 (MC4R)


 1998: Reporte simultáneo de 2 casos de obesidad severa e

hiperfagia por mutación en MC4R[1,2]


- MC4R  Polécula + especialiPada P

crucial del sistema LPP para la
regulación del peso
-
- Patrón de herencia
autosómicodominante  P besidad con
la afección de P alelo


- Función específica en el balance de

energía (Única manifestación
P besidadP HiperfagiaP
-
[1] Vaisse C, Clement K, Guy-Grand B, et al. Nat Genet 1998 ;20(2):113 –4.
- Pausa más común de o[3]be sidad
[2] Yeo mono
GS, Farooqi IS, Aminian gGenet
S, et al. Nat én ica
1998 ;20(2):111–2
Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, et al. N Engl J Med 2003;348(12):1085–95.
(P revalencia PPPP de pacientes con
[4] Zakel UA,WudySA , Heinzel -GutenbrunnerM ,et al. Klin Padiatr 2005;217(4):244–9.

[PPP]
Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Receptor de Melanocortina-4 (MC4R)


-
-
- Lubrano-Berthelier y cols: Prevalencia de la forma heterocigota 2.6%
(2.83% niños con obesidad de aparición temprana y 2.35% en
adultos con obesidad de aparición tardía) [1]
-
- Herencia dominante con penetrancia y expresión variables
-
- Fenotipo de mutaciones heterocigotas desde obesidad severa hasta
pacientes delgados.
-
- Múltiples mecanismos patogénicos a nivel de receptor:
 a) Afección de expresión membranal
 b) Respuesta alterada a agonistas
 c) Alteración en la actividad

[1] Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(5):1811–8.
 - No existe terapia dirigida en estos casos de obesidad
 Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Portadores Heterocigotos: Leptina, RL,

POMC
- La mayoría de mutaciones MC4R causales de obesidad son
heterocigotas y de herencia autosómica dominante
-
- Individuos homocigotos (10 casos reportados) 
P resentan maP or obesidad (similar
a mutaciones de leptinaP RL P
P P P P P
-
- Farooqui P colsP PP portadores
heterocigotos Comparados
de controles ∆ HPPP
conmut
Leptina[P ]
 Niveles de leptina más baPos
 PaPor PPP P grasa corporal
-
- Hallazgos similares en pacientes heterocigotos para mut POMC[P]
-
[1] Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, et al. Partial leptin deficiency and human adiposity . Nature 2001;414(6859):34–5
- [2] Farooqi IS, Drop S, Clements A, et al. Heterozygosity for a POMC-null mutation and increased obesity risk in humans. Diabetes
2006;55(9):2549–53..
 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo


- Existen 3 genes implicados:

 a) SIM1
 b) BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)
 c) TRK2 (Trompomyosin-related kinase B)
-
- Esenciales para el desarrollo hipotalámico (modelos animales)
-
- Implicación en el desarrollo de obesidad
-
- Mecanismo de regulación del peso corporal desconocido
-
 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
SIM1


 2000: Holder y cols: Niña con obesidad severa de aparición

temprana, hiperfagia, incremento de crecimiento linear y
gasto energético normal.


- Inicio temprano de ganancia ponderal (3 meses)

- Peso a los 2 años ~ 20kg
- Peso a los 5 años > 40 kg
- Obesidad sin asociación a trastornos del desarrollo,
caracterpisticas sindromáticas ni disfunción hormonal.
-
- Defecto: Traslocación de novo en uno de los alelos del
SIM1 en el cromosoma 6q
-
-
Holder JL Jr, Butte NF, Zinn AR. Profound obesity associated with a balanced translocation that disrupts the SIM1 gene. Hum Mol Genet
2000;9(1):101–8.
 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
SIM1


- Reproducción de resultados en modelo animal  Pismas

características fenotípicasP
encontrando disminución en P
neuronal del NP V [ PPP]

- NPV  Pxpresa PPPR

- Falla del desarrollo del NP V 
P besidad por alteración en el
balance de energíaP
-
- Deleción PqPPPP [PPP]
- Deleción PqPPPPPPqPPPP[P]
-
- Haploinsuficiencia de PPPP 
Traslocación o deleción
intersticial de[2l [1 ] Michaud cromosomala
JL , Rosenquist T , May NR , et . Genes Dev -
1998q
;12(20):3264
] Michaud JL, Boucher F, Melnyk A, et al. Hum Mol Genet2001;10(14):1465–73
–75.

-be sidad
[3] Villa ale
A, Urioste M, Bofarull JM, et s novoe
. De v ra deletion q16
interstitial de .2q21 on chromosomea Am Ja
6. p Medr ici
Genet 1995;55(3):ón
[4] Gilhuis HJ, van Ravenswaaij CM, Hamel BJ, et al. Interstitial 6q deletion with a Prader - Willi-like phenotype: a new case and review Eur J Paediatr Neurol 2000; 4(1):39–43.
379–83.

te
[5] Faivre L, Cormier -Daire mpr
V, Lapierre aaln
JM, et a of the SIM1 gene (6q16.2) ina patient
. Deletion with a Prader-Willi-like phenotype. J Med Genet 2002;39(8):594–6
[6] Meyre D, Lecoeur C, Delplanque J, et al. Diabetes 2004;53(3):803–11...

-
 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
BDNF y TRKB


- BDNF (Factor neurotrófico cerebral)

- TRKB (Cinasa relacionada a tropomiosina B = receptor de
BDNF)
-
- Regulan la proliferación, supervivencia y diferenciación
neuronal durante el desarrollo y su plasticidad en la etapa
adulta.
- Funciones importantes en el desarrollo cognitivo, memoria y
comportamiento.
- Modelo animal  Deficiencia causa
obesidad e hiperfagia
- PDNF  DisminuPe la ingesta (Vía de
señaliP ación de PPP RP
Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev Neurosci 2001;24:677–736.
Huang EJ, Reichardt LF. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction. Annu Rev Biochem 2003; 72: 609–42.
Xu B, Goulding EH, Zang K, et al. Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor. Nat Neurosci 2003;6(7):736–42.
Kernie SG, Liebl DJ, Parada LF. BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice. EMBO J 2000;19(6):1290–300.
Lyons WE,Mamounas LA, Ricaurte GA, et alProc Natl Acad Sci U S A 1999;96(26):15239–44.
 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
BDNF y TRKB


 2006 – Gray y cols: Primer caso reportado de obesidad causada

por haploinsuficiencia de BDNF


 Femenino de 8 años
- Hiperfagia y obesidad
- Peso a los 2 años > 20 kg
- Alteración cognitiva, nociceptiva y de memoria +
Hiperactividad
-
 Inversión paracéntrica de novo en el locus de BDNF
cromosoma 11


Gray J, Yeo GS, Cox JJ, et al. Diabetes 2006;55(12):3366–71.

 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
BDNF y TRKB


 2004 – Yeo y cols: Único caso reportado de obesidad causada

por mutación heterocigota de NTRK2 (Gen de TRK2)


 Masculino de 8 años
- Hiperfagia y obesidad (similar a caso anterior)
- Retraso del desarrollo, comportamiento estereotipado,
alteración en la memoria, aprendizaje y nocicepción
- Estudio funcional  Disminución de
autofosforilación inducida por
-DNF - en la activación de vías de
señali-ación
-


.
Yeo GS, Connie Hung CC, Rochford J, et al. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nat Neurosci 2004;7(11):1187–9.
 Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
BDNF y TRKB


 2007 – Gray y cols: Cohorte de pacientes con obesidad severa de inicio

temprano  HallaPgo de P mutaciones (rarasP
 P PPPV
 P PPPPL
Misma alteración funcional del receptor
 P TPPPP


- Pe desconoce el mecanismo exacto por el

que producen obesidad (PPPPP P DNF P
NTRK--
-
- Podelos animalesP Pugieren que es por
alteración en el desarrollo
hipotalámico P la regulación de vías
de señaliP ación de PPP R


-
.
Gray J, Yeo G, Hung C, et
 al. Functional characterization of human NTRK2 mutations identified in patients with severe early-onset obesity. Int J Obes ( Lond) 2007; 31( 2): 359– 64.
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos

 Síndromes Pleiotrópicos: Fenotipo predominante + Obesidad ´+

Asociación con otros hallazgos como retraso mental, defectos orgánicos
congénitos, dismorfias faciales o en extremidades y disfunción endócrina.


 Síndrome de Prader-Willi:


- + Frecuente
- Hipotonía neonatal
- Falla en el crecimiento
- Obesidad
- Hiperfagia intensa
- Retraso del desarrollo
- Retraso mental
- Hipogonadismo
- Manos y pies pequeños.
-
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Disfunción del Cilio Primario -

Cilio Primario

-Organelo presente en todas las células

eucarióticas

-Axonema formado por 9 pares de

microtúbulos, sin la estructura central
característica de los cilios móviles.

-Unido a la célula en el cuerpo basal

-Importantes en la quimio y mecanosensación

del medio ambiente, así como la transducción
de señales intracelulares
-
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Disfunción del Cilio Primario -

Cilio Primario

-Encargado de varias vías de señalización

-
-Hedgehog / Wnt
-
-No lleva a cabo síntesis proteica
-
-Tr a nsport e
P ntr af l age l a r 
-ecanismo por el cual se
acarrean proteinas
necesarias para el
mantenimiento P función
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Bardet-Biedl -

Síndrome de Bardet - Biedl

-Degeneración retiniana
-Polidactilia Postaxial
-Obesidad
-Defectos estructurales/funcionales renales

Otros hallazgos:

-Anosmia - Retraso Mental

-Fibrosis Hepática - Hipogonadismo /Criptorquídia (Niños)
-Anormalidad genitourinarias (Niñas) - Diabetes Mellitus tipo 2
-Hipertensión - Anormalidades cardíacas
-Enfermedad de Hirschsprung- Situs Inverso
-Predisposición a cáncer
-
Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Bardet-Biedl -
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Bardet-Biedl -

Síndrome de Bardet - Biedl

-Obesidad  Hrado - – ---reversible con

restricción calórica P eP ercicio

-Hiperfagia + ganancia ponderal rápida

en el primer año de vida
--e han identificado mutaciones en --genes
(--------
-
---- -odifican proteínas necesarias para
la función ciliar primaria (Forman un
comple-o conocido como ---oma- que
asociado con el Factor Rab-HT-
facilitan el transporte de proteínas
hacia el interior del cilio primarioPP
-
-Prigen de la obesidad  Disfunción
ciliar ocasiona hiperfagia
-alteración en la saciedad
(P specíficamente neuronas que expresan
-----
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Alström -

Síndrome de Alström

-Degeneración retiniana
-Obesidad de aparición temprana
-Diabetes Mellitus tipo 2
-Sordera Neurosensorial
-
-Trastorno Autosómico Recesivo
-Mutación del Gen ALMS1 (Proteína
necesaria para la formación o
mantenimiento del cilio primario a
nivel del centrosoma y del cuerpo
basal)
-
Asociaciones:

-Cardiomiopatía
-Falla hepática
-Falla Renal
-Retraso Puberal

www . alstrom . org

 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Carpenter -

Síndrome de Carpenter

-Craneosinostosis (Principalmente
afectando suturas metópica y sagital)
-Polidactilia
-Sindactilia
-Obesidad
-
Otros hallazgos:

-Braquidactilia
-Agenesia Molar
-Geno Valgo
-Hipogenitalismo
-Cardiopatía Congénita
-Hernia umbilica
-Trastornos del aprendizaje
 Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Carpenter -

Síndrome de Carpenter

-Herencia autosómica recesiva

-Mutación L145X en Gen RAB23 (5 individuos de 3 familias

afectadas)
-
-Rab23, pertenece a una familia de GTPasas que regulan el
transporte intracelular de proteínas asociadas a membrana
-
-Regula a la baja el sistema de señalización de a vía Hedgehog
-
-Involucrado en la formación del cilio primario (junto con
Rab8a y Rab17)
 - CONCLUSIONES -

1 . Sistema Leptina - Melanocortina  Psencial para el

balance energético (P ensan la
disponibilidad de reserva energética a
nivel periférico e involucra la
señaliP ación de saciedadP
P P
P PPPP R  P olécula más especialiP ada
(específica- en el mantenimiento del
sistemaP Las mutaciones del receptor NP
presentan otras manifestaciones además
de la hiperfagia P la obesidadP
P P
P P be s idad P ono g én ica  Pcupan < PP de las
causas de obesidadP son padecimientos
heterogéneos (derivan de mutaciones de
múltiples genes o pueden producirse
diversas alteraciones funcionales a
nivel de receptores--
P P
P PDeficie n cia de L e pt i n a  P s raraP pero
es el eP emplo ideal del tratamiento
exitoso en estas patologías- - marca la
pauta para el desarrollo de nuevos
tratamientos- -sto se complica por la