Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Farmacia Y Bioqumica
Ctedra de Farmacologa

Insuficiencia Cardiaca
Mg. Luis Alberto Rojas Ros

Factores que regulan la funcin

ventricular.

Relacin entre la precarga (A), la poscarga (B) y el

volumen minuto.

Mecanismos implicados en la regulacin del acoplamiento

excitacin-contraccin cardaca.

ACTIVACIN NEUROHORMONAL

La activacin crnica del sistema nervioso simptico del

sistema renina-angiotensina-aldosterona y de la argininavasopresina es responsable de la mayora de las anormalidades
fisiolgicas y clnicas que caracterizan a la insuficiencia
cardaca como vasoconstriccin excesiva, retencin de sal y
fluidos, incremento en la poscarga, arritmias, remodelacin del
ventrculo y deterioro progresivo de la funcin miocrdica.
La aldosterona promueve la activacin del sistema simptico, la
inhibicin del parasimptico, y la fibrosis miocrdica y
vascular.

Mecanismos de compensacin

Compensatory Responses

Mechanistic pathways that play a fundamental role in ventricular remodeling

and the development of heart failure

La Insuficiencia Cardaca
INTRODUCCIN
La insuficiencia cardaca es un importante y creciente problema
de salud pblica que afecta a 4,6 millones de individuos en los
EE.UU. Anualmente se diagnostican entre 400 y 700.000 casos,
y se estima que 20 millones ms pueden tener anormalidades
asintomticas de la funcin cardaca. Desde 1979 a 1997 se ha
observado un incremento en la incidencia y prevalencia de
insuficiencia cardaca, con un incremento del 127,8 y del 257%
en las muertes y hospitalizaciones debidas a insuficiencia
cardaca, respectivamente.

La insuficiencia cardaca es una compleja entidad que se

origina como resultado de la combinacin de factores
genticos, fisiopatolgicos y/o ambientales que
producen cambios significativos en los componentes
moleculares, celulares y extracelulares. La respuesta
fisiolgica a estos cambios conduce a una activacin de
mediadores neurohormonales e inmunolgicos en un
intento del organismo para restablecer su homeostasis.
La activacin crnica de estos mediadores lleva a un
deterioro del dao inicial y, en consecuencia, al
remodelamiento cardaco. Sin embargo, a pesar de los
avances en la terapia mdica actual, la insuficiencia
cardaca est asociada con una morbilidad y mortalidad
significativas.

Patterns of ventricular hypertrophy. Specific patterns of ventricular remodeling occur in response to the imposed
augmentation in work load. A pattern of hypertrophic growth characterized as concentric, in which increased mass is
out of proportion to chamber volume, is particularly effective in reducing systolic wall stress () under conditions of
heightened pressure load. In contrast, in volume overload conditions, in which the major stimulus is diastolic
loading, a predominant finding is a great increase in the cavity size or volume. Although there can be extensive
increases in mass, the relationship between mass and volume is either preserved or, in severe cases, reduced. The
fundamental response is generated by cellular hypertrophy. However, the configuration of the new contractile tissue
is specific and offsets the mechanical stimulus.

The natural history of congestive heart failure (CHF). Once left ventricular systolic
dysfunction is present, it usually progresses, albeit not predictably. As left ventricular
dysfunction progresses and symptoms increase, mortality rate increases and the process
becomes inexorable. Myocyte loss and fibrosis become irreversible. An effective
preventive measure must be introduced before onset or early in the course of
progressive left ventricular dysfunction.

Frmacos usados en la insuficiencia cardiaca

ACE inhibidores
Beta bloqueantes
Bloqueantes de receptor de Angiotensina
Glucsidos Cardiacos
Vasodilatadores
Beta agonistas, dopamina
Bipiridinas

Schematic diagram of a cardiac muscle sarcomere, with sites of action of several drugs that alter
contractility (numbered structures). Site 1 is Na+/K+ ATPase, the sodium pump. Site 2 is the
sodium/calcium exchanger. Site 3 is the voltage-gated calcium channel. Site 4 is a calcium
transporter that pumps calcium into the sarcoplasmic reticulum (SR). Site 5 is a calcium channel
in the membrane of the SR that is triggered to release stored calcium by activator calcium. Site 6
is the actin-troponin-tropomyosin complex at which activator calcium brings about the
contractile interaction of actin and myosin.

Pathophysiological mechanisms of heart failure and major sites of drug action

Cardiac Energy Metabolism

Changes in Cardiac
Energy Metabolism in
Heart Failure

Efecto de los frmacos inotrpicos positivos (IP), diurticos (D),

vasodilatadores venosos (V) y arteriovenosos (AV) sobre las curvas de
funcin ventricular en pacientes con insuficiencia cardaca .

The renin-angiotensin-aldosterone system. Most of the known biological effects of angiotensin II are
mediated by the type 1 angiotensin receptor (AT1). In general, the type 2 angiotensin receptor (AT2) appears
to counteract the actions of the AT1 receptor. Angiotensin II also may be formed through non-ACE-dependent
pathways. These pathways, and possibly incomplete inhibition of tissue ACE, may account for persistence of
angiotensin in patients treated with ACE inhibitors. AT1 receptor antagonists have been postulated to provide
more complete blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system than ACE inhibition alone. ACE also is
a kininase, and therefore ACE inhibition reduces bradykinin degradation, thus enhancing its levels and
biological effects including the release of nitric oxide and prostacyclin. It has been suggested that bradykinin
may mediate many of the important biological effects of ACE inhibitors.

Los inhibidores de la ECA hacer descender los valores de AII e incrementan los de bradicininas, al
inhibir la ECA y la cinasa II. La terapia crnica con inhibidores de la ECA no produce una supresin
sostenida de la inhibicin de AII, debido a la existencia de rutas metablicas alternativas, como el
sistema de cinasas. AI-AII: angiotensinas I y II, respectivamente.

Los BRA bloquean los efectos de AII sobre los receptores RA 1, lo que produce un incremento en los
valores de AII, incrementando los efectos de AII sobre los otros receptores de AII y los valores de
los metabolitos de AII. AII, AIII, AIV: angiotensinas II, III y IV, respectivamente; RA 1 y RA 2:
receptor de AII tipos 1 y 2, respectivamente; PAI-1: inhibidor del activador de plasmingeno 1.

The reninangiotensinaldosterone system. Abbreviations: ACE, angiotensin-converting enzyme;

ACEI, angiotensin converting-enzyme inhibitor; ang I, angiotensin I; ang II, angiotensin II; AT,
angiotensin receptor; ET, endothelin; NO, nitric oxide; PAI, plasminogen activator inhibitor; PGs,
prostaglandins; TIMP, tissue inhibitor of metalloproteinase; tPA, tissue plasminogen activator.

ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, CRTD cardiac-resynchronization

therapy that has both pacing and cardioverter and defibrillating functions, CRTP cardiac-resynchronization therapy
that has pacing functions only, ICD implantable cardioverterdefibrillator, LVAD left ventricular assist device, and
LVEF left ventricular ejection fraction. Adapted from Dickstein et al.7

Terapia inotrpica
Aunque la terapia inotrpica mejora la contractilidad ventricular, se
ha asociado el uso durante largos perodos de tiempo de agonistas
adrenrgicos e inhibidores de fosfodiesterasas con un incremento en
la mortalidad. Por esta razn, la terapia inotrpica tiene un papel
limitado en pacientes con insuficiencia cardaca. Sin embargo, a
pesar de una adecuada terapia para la insuficiencia cardaca, cerca
de 50.000-200.000 pacientes presentan una importante limitacin
funcional debido a la persistencia de los sntomas en reposo. Una
posible explicacin para este incremento en la mortalidad con
agentes inotrpicos est relacionada con los incrementos en las
concentraciones de AMPc, lo que causa una fosforilacin no
selectiva de una variedad de protenas y enzimas. La fosforilacin de
ciertas protenas puede ser responsable de algunos de los efectos
secundarios, como las arritmias ventriculares.

Frmula qumica de la
digoxina.

Efectos digitlico sobre las propiedades elctricas del

corazn

DOPAMINA:
Mecanismo de accin
Es un estimulante de los receptores dopaminrgicos, y
-adrenrgicos, dosis dependiente.
Indicaciones
Shock cardiognico, insuficiencia cardiaca congestiva, shock
sptico, insuficiencia renal, disminucin del gasto cardiaco.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la dopamina, feocromocitoma y taquiarritmias
Reacciones Adversas
Angina, taquicardias, desorden gangrenoso, hipoprolactinemia,
hiperglicemia, hipernatruresis, nausea, vmitos, confusin,
disuria, nefrotoxicida y poliuria.

VESNARINONA :
Mecanismo de accin
Es un inhibidor de la fosfodieterasa III produciendo un
incremento del AMPciclico.
Indicaciones
Shock cardiognico, insuficiencia cardiaca congestiva, shock
sptico, insuficiencia renal, disminucin del gasto cardiaco.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la vesnarinona, feocromocitoma y taquiarritmias
Reacciones Adversas
Angina, hiperglicemia, taquicardias,, hipoprolactinemia,
hipernatruresis, nausea, vmitos, confusin, disuria,
nefrotoxicida y poliuria.

Agentes sensibilizadores al calcio

El levosimedan es un nuevo sensibilizador al calcio que interacta
con la troponina C, facilitando la activacin de protenas
contrctiles. La unin con la troponina C es mayor en altas
concentraciones intracelulares de calcio (sstole) que en bajas
concentraciones de calcio (distole), produciendo un incremento en
la contractilidad sin afectar de manera adversa a la relajacin
ventricular.
El
levosimedan
carece
de
propiedades
electrofisiolgicas significativas, ya que no afecta a los valores de
AMPc y calcio libre intracelular y, por tanto, tiene un riesgo
arritmognico bajo. El levosimedan tambin es un vasodilatador
que acta preferentemente en el sistema venoso, a travs de una
activacin de canales de potasio dependientes de ATP. Sin embargo,
las dosis altas de levosimedan tambin causan inhibicin
de fosfodiesterasas.

LEVOSIMEDAN:
Mecanismo de accin
Mejora la contractilidad miocrdica por sensibilizar al calcio a la
troponina C y produce una vasodilatacin arterial y venosa
mediante la activacin de los canales del potasio sensibles al
adenosintrifosfato (ATP) de la fibra muscular lisa vascular .
Indicaciones
Insuficiencia cardiaca aguda.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al levosimedan, hipotensin, relativa del
volumen intravascular.
Reacciones Adversas
Hipotensin, arritmias auriculares y ventriculares

Inhibicin selectiva de la sintetasa

inducible de ON
Las sintetasa neuronal y endotelial de ON producen cantidades
pequeas de ON que estn involucradas en la regulacin en seales de
neurotransmisin y en el tono vascular. La iNOS produce
concentraciones ms elevadas de ON durante diversos estadios de
inflamacin. Los valores fisiolgicos de ON parecen tener efectos
inotrpicos positivos e inhiben ciertos mecanismos apoptsicos,
mientras que las concentraciones patolgicas ejercen efectos
apoptsicos y citotxicos y estn asociadas a efectos inotrpicos y
lusotrpicos negativos. Por esto, la inhibicin selectiva de la iNOS
podra, tericamente, ser beneficiosa en pacientes con insuficiencia
cardaca.

Inhibicin de la sintetasa inducible de

ON
La expresin y actividad de la sintetasa inducible de ON (iNOS)
est incrementada en la insuficiencia cardaca. La produccin
excesiva de ON acelera la degradacin de AMPc e inhibe la
entrada de calcio a travs de los canales lentos de calcio, lo que se
resume en un efecto inotrpico negativo.
La administracin concomitante de dobutamina y L-NMMA
(inhibidor no selectivo de NOS) aumenta los efectos inotrpicos
de dobutamina, sugiriendo que la baja respuesta a la estimulacin
adrenrgica se debe parcialmente al incremento en la actividad de
iNOS. Sin embargo, la inhibicin selectiva de la iNOS no es
todava posible.

Pptidos natriurticos
Los pptidos natriurticos (PN) tienen propiedades natriurticas,
diurticas y vasodilatadoras, que pueden ser beneficiosas en
pacientes con insuficiencia cardaca. La adrenomedulina (ADM)
es un PN con efectos inotrpicos positivos, con mecanismos
independientes de AMPc. La ADM estimula la liberacin de
calcio desde los depsitos intracelulares de calcio y la activacin
de proteincinasa C, y activa el influjo de calcio a travs de canales
de calcio tipo L.
Los efectos hemodinmicos de estos agentes podran tener un
efecto favorable en el tratamiento de la insuficiencia cardaca
descompensada. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos
multicntricos para evaluar la eficacia y los beneficios a largo
plazo.

Inhibidores de las vasopeptidasas

Los inhibidores de endopeptidasas neutras (EPN) bloquean el
metabolismo de los PN, lo que produce un incremento en las
concentraciones plasmticas de los PN. Los inhibidores de las
vasopeptidasas inhiben la ECA y la EPN. En un modelo animal
de insuficiencia cardaca, la administracin del inhibidor de
vasopeptidasa con omapatrilat fue ms efectiva que la inhibicin
de la ECA con captopril para prevenir la remodelacin ventricular
y la reduccin de la mortalidad.

OMAPATRILAT:
Mecanismo de accin
Es un doble inhibidor de la vasopeptidasa (metaloproteasa), que
inhibe a concentraciones nanomolares la endopeptidase neutra
(NEP) y la enzima convertidora de angiotensina (ACE). La
inhibicin de la NEP puede resultar en un aumento de los niveles
circulantes/excrecin de pptido natriurtico atrial (ANP), pptido
natriurtico cerebral (BNP), pptido natriurtico tipo C (CNP),
bradicinina, y otros pptidos que son capaces de promover la
vasodilatacin, la excrecin de sodio , y efectos antihipertrficos.
Indicaciones
Insuficiencia cardiaca aguda, hipertensin arterial.

OMAPATRILAT:
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al omapatrilat.
Reacciones Adversas
Mareos, edema, angina, hipotensin, sofocamiento, nausea,
vmito, dolor abdominal, constipacin, fatiga, dolor muscular,
debilidad muscular, dolor de cabeza, mareos, alteraciones visuales
inespecficas, tos, disnea, angioedema.

ANORMALIDADES CELULARES Y
EXTRACELULARES
Metaloproteinasas de la matriz
Existe una ntima relacin entre la matriz de colgeno y los
miocitos cardacos. El colgeno miocrdico asegura la integridad
de los miocitos aledaos. Los cambios adversos en la matriz
contribuyen a la disfuncin de la contractilidad y al
remodelamiento ventricular en la insuficiencia cardaca.
Recientemente se ha demostrado un incremento en la activacin de
las metaloproteinasas de la matriz (MPM) y un descenso en los
inhibidores tisulares de MPM en la insuficiencia cardaca.

Citocinas proinflamatorias en insuficiencia

cardiaca
Los pacientes con insuficiencia cardaca presentan un incremento en
las concentraciones de FNT , as como otras citocinas y quimocinas.
Esta activacin inmunolgica parece desempear un papel importante
en el remodelamiento ventricular y en la progresin de la
insuficiencia cardaca. Aunque las citocinas antiinflamatorias tambin
estn incrementadas en la insuficiencia cardaca, el incremento de las
proinflamatorias es dominante. La excesiva activacin de FNT
ejerce efectos deletreos por los siguientes mecanismos:
a) accin inotrpica negativa mediante la inhibicin de la SERCA2a
y la estimulacin de iNOS, y
b) favorece el remodelamiento ventricular mediante la induccin de
metaloproteinasas y de respuestas apoptsicas.

Inhibicin de FNT
Los agentes teraputicos que inhiben la produccin o bloquean los
efectos de las citocinas proinflamatorias podran ser beneficiosos
en la insuficiencia cardaca. En un estudio clnico, la
administracin intravenosa del receptor p75 del FNT (Etanercept)
produjo una mejora significativa de la FE y de la clase funcional en
18 pacientes con insuficiencia cardaca avanzada. De forma similar,
la administracin subcutnea de Etanercept durante 3 meses en 44
pacientes con insuficiencia cardaca se asoci con una tendencia
favorable en la regresin del remodelamiento ventricular.
La pentoxifilina parece inhibir la produccin de FNT. En un estudio
clnico con un nmero reducido de pacientes, la administracin de
pentoxifilina tuvo efectos beneficiosos en la funcin y el
remodelamiento ventriculares.

DISFUNCIN ENDOTELIAL (D.E.)

El endotelio normal funciona de un modo inhibitorio, manteniendo
la relajacin del tono vascular e inhibiendo el crecimiento del
msculo liso, y la adhesin y agregacin de leucocitos y plaquetas.
La D.E. se entiende como un deterioro de la vasodilatacin
dependiente del endotelio, presente en una variedad de alteraciones
cardiovasculares,
como
hipercolesterolemia,
hipertensin,
insuficiencia cardaca, aterosclerosis y diabetes. La D.E. en la
insuficiencia cardiaca puede ser atribuida a un descenso en la
sntesis endotelial de ON y/o a un incremento en su degradacin
por radicales libres. La sobrecarga de presin y volumen,
el
incremento en citocinas inflamatorias y la activacin
neurohormonal tambin desempean un papel determinante en la
D.E. en la insuficiencia cardaca.
El ejercicio, la L-arginina, la
vitamina C y la aspirina han demostrado tener un modesto efecto
beneficioso en la D.E. en la insuficiencia cardaca .

Guidelines for pharmacological management of ambulatory patients with heart failure.

FIN