Biological therapies in

rheumatic diseases

INTRODUCCION
citoquinas pro-inflamatorias en la
patognesis de enfermedades reumticas
inflamatorias crnicas desarrollar
frmacos orientados a modificar las
molculas que participan directamente
en la respuesta inflamatoria

BIOLOGICO
S

1975
Kohler y Milstein:
mtodo para aislar anticuerpos monoclonales (mAb) a partir de clulas de
hibridoma

Sin embargo, la eficacia de inmunoglobulinas de

El primer paso en la produccin de acs contra moleculaas
derivados
murinos podran estar limitadas por la
especficas era la clonacin de genes murinos de cadena
pesada
y ligera (VL)
variable anti-ratn, con el
induccin
de (VH)
respuestas
inmunes
consiguiente deterioro de la eficacia teraputica.

sintetizar acs quimricos, que contienen las cadenas

murinaslos
(VH anticuerpos
y VL) fusionadasde
conreciente
la regin constante
de
tanto,
desarrollo
origen humano

Por lo
son tan humanos como sea posible.

especficamente, los anticuerpos obtenidos tenan secuencias

murinas en 1/3 y humanas en 2/3.

 Otro problema que sigue sin resolverse, es la farmacodinmica y

aspectos farmacocinticos de acs monoclonales.

Probablemente debido a su variabilidad y la extensin de

mecanismos inflamatorios subyacentes propios de las
enfermedades.

En general, la vida media de estos frmacos aumenta con el

grado de humanizacin, pero muchos mecanismos tales como la
degradacin proteoltica y la glicosilacin tambin pueden
desempear un papel importante en su vida media.
Para superar estas limitaciones, otros biolgicos se han desarrollado, tales como
molculas recombinantes o molculas fusionadas a polietilenglicol (PEG). Ellos no
requieren secuencias de AA no humanas, lo que minimiza el potencial antignico
mientras PEG-ilacin evita efectos mediados por Fc, mejora la solubilidad y la vida
media in vivo, y puede contribuir a su distribucin preferencial a tejidos inflamados

 Los principales avances en

biotecnologa por s sola no
explican la creciente disponibilidad
de agentes biolgicos
la mejor comprensin de la
patognesis de las enfermedades
las citoquinas profactor de necrosis
la interleucina-1
crnicas
tambin
ha
inflamatorias inflamatorias
tumoral (TNF)
(IL-1), e IL-6
jugado un papel importante, dando
y molculas
lugar a CTLA-4
identificacin
de
varios
(que
implicadas en la
modula la
activacin,
objetivos:
activacin de
clulas T)

diferenciacin y
maduracin de
clulas B.

Los agentes biolgicos dirigidos a estas

molculas estn ahora disponibles para
muchas enfermedades reumticas, pej:

artritis reumatoide (AR), artritis psorisica

(APs), espondilitis anquilosante (EA), el lupus
eritematoso sistmico (SLE), enfermedades
autoinflamatorias.
Uso
Con el fin de optimizar su uso en la prctica
clnica y debido a los costos, las principales
sociedades cientficas tienen directrices
especficas publicados y actualizados
peridicamente.
Excepciones
Sin embargo, hay algunas enfermedades en
las que los ensayos no han sido capaces de
demostrar una mejora significativa mediante
el tratamiento actual: en estos casos, slo la
evidencia clnica y la experiencia del medico
tratante deben llevar a tomar una decisin
teraputica.

Antagonistas TNF

TNF es una citoquina

implicada en muchos
aspectos de procesos
inflamatorios.

Se libera de varios
diferentes clulas inmunes
y no inmunes como una
molcula soluble despus
de siendo escindido
enzimticamente de la
superficie celular.

Ambos TNF (soluble y de

membrana) son
biolgicamente activos
cuando interactuar con
cualquiera de los
receptores: TNF 1 (TNFR1,
p55) y TNFR2 (p75),
expresados en variedad
de clulas.

Estudios han demostrado

el papel clave de TNF en
la patognesis de
enfermedades
inflamatorias cronicas
como la AR, Artritis
psoriasica, enfermedades
intestinales, y uveitis

A partir de finales 90s

cinco diferentes drogas
dirigidas a TNF se han
desarrollado

Infliximab

protena quimrica que

contiene ~ 25% de AA
derivados de ratn
(cadenas pesadas y
ligeras)

Adalimumab

Golimumab

Anticuerpos monoclonales
completamente humanos

Certolizumab pegol

Fragmento de anticuerpo
monovalente Fab1 ligado
covalentemente a PEG,
que carece de funciones
efectoras pues no tiene
regin Fc.

Proteina humanizada que

contiene secuencias de AA
derivadas de raton y
cadenas pesadas y ligeras
humanas

anticuerpos IgG1, con

capacidad de fijacin del
complemento y unin al
receptor Fc-

Etanercept

Proteina de fusin diseada

por igenieria gentica,
compuesta por un dmero
de la porcin extracelular
de TNFR2 fusionadas con la
porcin Fc de una IgG1
humana.

MECANISMOS DE ACCION
El
mecanismo
de accin
de los
antagonist
as de TNF
se basa en
la
neutralizac
in de
ambos
sTNF y
mTNF.

La interrupcin de las vas de

sealizacin mediadas por TNF
tiene numerosas consecuencias,
reflejando el efecto pleiotrpico
de la citoquina:

la detencin del ciclo

celular- apoptosis
inhibicin de citoquinas
pro-inflamatorias y
liberacin de chemokines
activacin de clulas
endoteliales
reduccin de acumulos
de leucocitos
angiognesis
aumento de celulas T reg

TNF parece estar implicado

tambin en la modificaciones del
perfil lipdico, ya que el
tratamiento con anti TNF
producen aumento de los niveles
de HDL, as como de el colesterol
total, que se asocian con una
significativa mejora en la
actividad de la AR

ARTRITIS REUMATOIDE
Fue la primera indicacin para el uso de
antagonistas del TNF.
Los principales objetivos en el tratamiento son:
Control de los signos y sntomas
Prevencin de la progresin del dao articular
Logro de la remisin

Un gran nmero de ensayos clnicos controlados

aleatorizados ha demostrado la eficacia de
todos los antagonistas de TNF en el tratamiento
de la AR

En los pacientes con AR, frmacos

anti-TNF se han utilizado ya sea en
monoterapia o asociado con
metotrexato (MTX).
Los antagonistas de TNF se ensayaron
en general frente a MTX:
algunos estudios evaluaron su eficacia en
pacientes con RA temprana sin tratamiento con
MTX, mientras que otros estudios incluyeron
pacientes con enfermedad establecida, que no
responden adecuadamente a MTX.
De estos estudios se concluye que cuando se
aadi MTX a los biolgicos la respuesta fue
mucho mayor vs biolgicos solos.

 Muchas sociedades proponen

identificar a los pacientes
candidatos a recibir tratamiento
con anti-TNF segn la evaluacin
de la actividad de la enfermedad
por medidas validadas, como el
Moderada
score
DAS28
(Disease
activity
Remisin
Baja (2.6
(3,2
score)
(DAS282.
<DAS283
6)

.2)

<DAS285
.1)

De acuerdo a este
Alto la actividad de la
enfermedad (DAS28>
se puede clasificar:
5,1).

Por ejemplo, la Sociedad Italiana de

Reumatologa (SIR) recomienda usar
anti-TNF :

en pacientes con AR y respuesta insuficiente al MTX, tomada

como al menos 3 meses de la dosis mxima tolerada ( Hasta 20
Agentes anti-TNFmg
pueden
tambin iniciarse
/ semana).

en pacientes con evidencia de dao en las

articulaciones y progresin de la
enfermedad, independientemente de
actividad de la enfermedad
En los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a MTX

fracaso
con drogassin
modificadoras
la enfermedad
se define
ElLos
pacientes
mejorade
tras
12 semanas
como alta actividad de la enfermedad (DAS28> 5,1) o incluso una
de
tratamiento
con biolgicos
deben
ser +
actividad
de la enfermedad
moderada (3,2
<DAS285.1)
factores pronsticos
desfavorables o despus
considerados
no respondedores
y sede fallar
combinacin de medicamentos o adminitracion secuencial de
recomienda
un cambio
en lade
estrategia
de
varios medicamentos
modificadores
la enfermedad.
tratamiento

A pesar de la eficacia de los

antagonistas de TNF,
aproximadamente 1/3 de los
pacientes interrumpen el
tratamiento por
intolerancia/ineficacia

En estos casos, cambiar a otro

agente TNF podra representar
una opcin vlida pues hay
diferencias significativas en
cuanto a su estructura
molecular, farmacocintica,
interacciones con TNF, la
generacin de anticuerpos,
induccin de la apoptosis, y
dosificacin.

Se ha observado que la
interrupcin de la terapia, a
menudo durante un perodo de
remisin de larga duracin,
casi siempre es seguido,
despus de un perodo
variable, por reactivacin de
enfermedad

ESPONDILOARTRITIS

ESPONDILOARTRTIS
El uso de antagonistas de TNF demuestra
eficacia en el tratamiento de la
espondilitis anquilosante y la psoriasis
articular.
Antagonistas de TNF autorizados:
Infliximab, etanercept, adalimumab y
golimumab. En caso de no responder a
tratamiento previos. (1AINES+1DMARDS
por 3 meses)
Objetivos alcanzados: mejora de

ESPONDILITIS PSORIATICA
Se indica el uso de anti TNF con 3
meses de tratamiento con 2 AINES sin
resultados.
La evaluacin de resultados con anti T
NF se realiza a los 3 meses con
parmetros clnicos, paraclnicos con
reactantes de fase aguda y radiolgicos
segn corresponda.

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
Tratamiento de primera lnea los AINES
DMARDS no han demostrado accin
adecuada en esqueleto axial
La mejora clnica con el uso de anti-TNF
es rpida (2 semanas)
Concomitancia con uvetis o coln
irritable los anticuerpos monoclonales
fueron mas efectivos que la protena de
fusin

USO INTERARTICULAR
La membrana sinovial tiene alta
expresin de TNF, por lo cual se utilizan
interarticularmente para artritis
reumatoide o psoriatica.

TNF
acta en
la
defensa
contra
agentes
baja
e infeccin
microbian
os

EFECTOS ADVERSOS ANTI-TNF

Alto riesgo de infeccin (va area alta,
de vas urinarias.
Reactivacin de tuberculosis latente (evaluacin
previa de tuberculina, Rx de trax, factores de riesgo y
examen fsico, IFN- release assays (IGRAs)
En caso de presentar algn dato sugestivo requiere
tratamiento por 9 meses antes de iniciar el
tratamiento biolgico
Reactivacin viral en HBV (+)
Uso concomitante en pacientes con falla cardiac
crnica avanzada genera mayor morbilidad

EFECTOS ADVERSOS
Desmielinizacin central y perifrica
Discrasias sanguneas como anemia
aplasica, pancitopenia, neutropenia que
rara vez se ha descrito. Es mas frecuente
la ocurrencia de anticuerpos no rgano
especficos como el ANAm anti-fosfolpido
y anti-doble cadena ADN

Agentes Anti-IL-1
Inmunidad innata
Macrfagos
Linfocitos B

Autocrina y
paracrina

Inflamacin sistmica

Llamado neutrfilos
Factores estimulantes de
colonias
T helper (Th) en linfocitos
Th17
eje hipotlamo-hipfisis
enzima degradante matriz

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

Agentes Anti-IL-1
INDICACIONES
Artritis idioptica
juvenil sistmica
sndrome peridico
asociado a la
criopirina
CAPS
Sndrome
autoinflamatoria
familiar por fro
Sndrome de MuckleAnakinra se caracteriza
Wells
por un buen perfil de
seguridad
F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

Agente anti-IL-6
Imagen tomada de: http://www.ijbs.com/Interleukin-6.htm

Tocilizumab

mAb humanizado de
clase IgG1 contra IL6R, que previene la
formacin del complejo
IL-6 / IL-6R.
Dosis de 4 o 8 mg / kg cada
4ss IV Monoterapia o con
MTX
Buen perfil de seguridad
perfil lipdico evaluado 2 m
-6 m
aumento del riesgo de

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

bloqueo de seal co-estimulacin

molculas
coestimuladoras

clulas dendrticas
macrfagos y clulas B

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

Reumatol Clin 2012;8:78-83 - Vol. 8 Nm.2 DOI: 10.1016/j.reuma.2011.08.002

Abatacept
bloquear co-estimulacin
de celulas T
protena de fusin
dimrica
Dosis de 10 mg / kg a las
0, 2, y 4 semanas y
despus mensualmente IV
La artritis reumatoide: El
uso de abatacept para el
tratamiento de la AR con
actividad moderada/grave
El abatacept es
generalmente bien
tolerado

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

B-cell-depleting therapy

El uso de rituximab se ha aprobado en

combinacin con MTX para el tratamiento de
pacientes afectados por AR moderada /

B-cell-depleting therapy

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

Belimumab
infusin intravenosa a una dosis de
10 mg / kg cada 2 semanas para las 3
primeras dosis, y despus cada 4
semanas.

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

Atacicept

F. Conti et all. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5):e413-428.

Gracias