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Farmacodinmica:

Princpios gerais

Profa. Dra Roseli Boerngen de Lacerda

Farmacodinmica

Estudo das interaes entre


frmacos e constituintes do
organismo, as quais, por uma srie
subsequente de eventos (ao)
resultam num efeito farmacolgico.
Ao => Efeito

Alvos da ao

Aes inespecficas propriedades


fsico-qumicas
Ex: anticidos, manitol, anestsicos
gerais.

Alvos da ao

Aes especficas - alvo so


macromolculas:
Enzimas
Canais
Transportadores
Protenas constitutivas (tubulinas colchicina; neurexinas - toxina viva
negra)
Receptores
DNA/ RNA

Aboliu idias de foras vitais mgicas.

Paul Ehrlich:
1854-1915

Corpora non agunt


nisi fixata

(uma substncia no
age se no estiver
ligada)

Especificidade

Ligaes qumicas especficas.


Tipos de ligaes
Estereoseletividade

Alvos proticos Frmaco

Especificidade

Especificidade
ESTRUTURA MOLECULAR DOS GPCR

Especificidade

Especificidade

Especificidade
Nenhum frmaco atua com total
especificidade.
Ex.: antidepressivos tricclicos:
inibem a molcula transportadora que faz a
recaptao de monoaminas; antagonizam
receptores muscarnicos, alfaadrenrgicos e histaminrgicos
(diferentes afinidades)

ISR AGUDO

ISR CRNICO
DOWNREGULATION

ANTIDEPRESSIVOS
LIGAO AOS TRANSPORTADORES
AGENTES
Desipramina
Nortriptilina
Reboxetina
Maprotilina
Nomifensina
Mianserina
Mirtazapina

NE-T
0.83
4
7
11
15
71
4760

5HT-T
DA-T
17
3200
18
1140
59
11500
5900
1000
1000
55
4000
9100
100000
100000

LIGAO AOS TRANSPORTADORES


AGENTES
Paroxetina
Clomipramina
Sertralina
Fluoxetina
Citalopram
Imipramina
Fluvoxamina
Amitriptilina
Venlafaxina
Milnacipram
Trazodone
Nefazodone
Bupropiona

NE-T
40
37
417
244
4000
37
1300
34
1060
83
8300
60
52600

5HT-T
DA-T
0.125
500
0.280
2200
0.293
25
0.810
3600
1
28000
1
8300
2
9100
4
3200
9
9100
9
71400
160
7140
200
360
9100
526

AGENTES
Amitriptilina
Clomipramina
Imipramina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Mirtazapina
Nefazodona
Trazodona
Maprotilina
Reboxetina
Bupropiona
Venlafaxina

MUSC

H1

18
37

1
31

27
38

91
108
625
2200
2000
24000
670
11000
>100000
560
6700
40000
>100000

11
91
22000
>100000
24000
370
476
1890
6250
5900
>100000 7700
0.14
500
21
25
345
36
2
91
312
11900
6700
4550
>100000 >100000

LIGAO AOS RECEPTORES


Efeitos colaterais
Muscarnico:
constipao, viso turva, boca
seca, sonolncia
Histamnico:
ganho de peso, sonolncia
1 adrenrgico:
tontura, hipotenso

Especificidade

potncia dose nmero de


molculas probabilidade de
ligao a outros alvos efeitos
colaterais.

Alto grau de especificidade no significa


efeitos farmacolgicos especficos
(anticolinestersicos) nem tampouco
baixa toxicidade (digitlicos).

Especificidade

Utilidade na teraputica

Especificidade por subtipos de receptores


Especificidade por regies da macromolcula

Anatomia da molcula

Domnios de ligao
Domnios de ativao

Agonistas Muscarnicos

acetilcolina

carbacol

metacolina

betanecol

ANTAGONISTAS MUSCARNICOS

acetilcolina

Alvos da ao

Aes especficas - alvo so


macromolculas:
Enzimas
Canais
Transportadores
Protenas constitutivas (tubulinas colchicina; neurexinas - toxina viva
negra)
Receptores
DNA/ RNA (antineoplsicos, antibiticos)

Com freqncia a molcula da substncia um


anlogo do substrato e atua como inibidor
competitivo da enzima, seja de modo
reversvel (neostigmina-acetilcolinesterase) ou
irreversvel (cido acetilsaliclico- COX).

As drogas podem atuar como substratos falsos.


Ex.: fluorouracil bloqueia a sntese de DNA
(substitui a uracila na biossntese de purinas
antineoplsico); sulfas (metabolismo do PABA).

As drogas podem necessitar de uma alterao


enzimtica para exercer sua ao (prfrmacos). Ex.: cortisona (pr-frmaco)
hidrocortisona (metablito ativo).

Canais inicos

Canais inicos regulados por


voltagem anestsicos locais;
antagonistas de canal de clcio.

Canais inicos regulados por ligantes


ou receptores ionotrpicos incorporam
um receptor.
Ex.: receptores para benzodiazepnicos
(moduladores de mediador endgeno).

Molculas Transportadoras

Protenas transportadoras:
stio de reconhecimento especfico para o
transporte de determinada substncia.

Transportadores de glicose, aa, ons (Na+, Ca++),


captadores de purinas, monoaminas, glutamato,
GABA.
Ex.:
omeprazol- inibidor bomba de prtons
cocana e antidepressivos tricclicos, ISRS, ISRN,
ISRNS - inibidores da recaptao de
monoaminas
Digitlicos inibidor do transporte de Ca++

Receptores
Elementos sensveis para o sistema
de comunicao qumica que quando
so ativados por um mensageiro
qumico desencadeiam uma resposta
especfica na estrutura alvo.
Os mensageiros qumicos podem
ser: hormnios, transmissores e
outros mediadores.

first messenger neurotransmitter


neuronal
membrane
receptor

second
messenger

inactive protein activation


kinase

active protein kinase

inactive
transcription
factor

activated early
transcription factor
FOS
mRNA

Receptores

Substncias semelhantes aos mediadores


endgenos:

Agonistas: ligam-se ao receptor e


induzem uma resposta. Ex.: acetilcolina.

Antagonistas: ligam-se ao receptor e


bloqueiam uma resposta. Ex.: atropina.

Interao droga receptor


K+1

D+R

ESTMULO

Afinidade Kd= k-1 / k+1

K-1

DR

domnio de ligao

Atividade intrnseca

Domnio de ativao

EFEITO

Interao droga receptor

Agonistas

Possuem afinidade e atividade intrnseca

Agonista total= produz a resposta


mxima do receptor.
Agonista parcial= produz uma resposta
menor que a mxima.

A diferena entre esses drogas est na relao


entre ocupao e resposta.
Agonistas parciais so consideradas drogas de
baixa eficcia, no produzem efeito mximo
mesmo quando todos os receptores parecem
estar ocupados.

Antagonistas

Possuem afinidade mas no


atividade intrnseca

Competitivos
No competitivos

Agonistas Inversos

Possuem afinidade pelo receptor sendo a eficcia


negativa.

Stio benzodiazepnico
AGONISTA= Benzodiazepnico (ansioltico)
ANTAGONISTA FLUMAZENIL (intoxicao por
benzodiazepnicos)
AGONISTA INVERSO - BETA-CARBOLINAS
(efeito oposto: ansiedade e convulses)
Receptor 5HT2C : ketanserina, clozapina

-carbolina
flumazenil

Relao entre dose e efeito.


Potencia e eficcia
O efeito de um frmaco depende da
dose aplicada.

A relao dose-efeito apresenta


variaes individuais.

Relao entre dose e efeito.

Relao entre dose e efeito.

Interao farmacolgica

O antagonismo entre drogas surge


quando o efeito de uma droga
diminudo ou abolido em presena
de outra.

O sinergismo entre drogas surge


quando o efeito de uma droga
aumentado na presena de outra

Tipos de antagonismo
Antagonismo
Antagonismo
Antagonismo
Antagonismo

qumico.
farmacocintico.
fisiolgico.
farmacolgico

competitivo
no-competitivo

Antagonismo qumico

Envolve uma interao qumica ou fsicoqumica direta entre as duas drogas,


levando inativao de pelo menos uma
delas.
Exemplo: inativao de metais pesados
(Chumbo, Cdmio) pelo dimercaprol
(agente quelante) para diminuir a
toxicidade.

Antagonismo Farmacocintico

Quando uma droga afeta a absoro,


metabolismo ou excreo da outra,
reduzindo efetivamente a concentrao
da droga ativa no seu stio de ao.
Exemplos: Warfarina e fenobarbital (o
fenobarbital acelera o metabolismo
heptico do anticoagulante warfarina).
Tetraciclina e clcio (o clcio reduz a
absoro da tetraciclina).

Antagonismo fisiolgico
Duas drogas que produzem efeitos
fisiolgicos opostos. Uma anula o
efeito da outra.
Ex.: noradrenalina (vasoconstritor)
P.A.
histamina (vasodilatador) P.A.

Sinergismo

Adio: duas drogas com aes iguais


que produzem efeitos que se somam

Potencializao: duas drogas com


aes diferentes que produzem
efeitos que se multiplicam

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