UNIVERSIDAD NACIONAL

MAYOR DE SAN MARCOS

QUIMIOTERAPIA DEL
CANCER

Gladys Delgado Prez

Farm. Clnica

QUE ES CNCER?
Crecimiento descontrolado de ciertas clulas.

Diferenciacin

Proliferacin

Invasin y Metastasis
Invasin

Tejidos
vecinos

Metstasis
Diversos
Tejidos

CICLO CELULAR:
Fase G1:Presintesis
Fase S:Sintesis de ADN
Fase G2:Sintesis de Proteinas
Fase M: Mitosis
Fase G0: Reposo o Latente

MODALIDAD EN LA TERAPIA DEL

CNCER

Ciruga
Radioterapia
Quimioterapia

QUIMIOTERAPICOS
Estos

medicamentos se
caracterizan por formar uniones
covalentes con macromolculas
nucleoflicas. El blanco ms
importante es la molcula del
DNA.

QUIMIOTERAPICOS
El

agente alquilante se fija en la

molcula del DNA haciendo entre
ellos un puente de unin rgido que
impide su separacin durante el
proceso de replicacin del DNA,
quedando bloqueada la sntesis del
RNA. Actan en todas las fases del
ciclo celular incluida la de reposo
(G0).

AGENTES
ANTINEOPLSICOS
Frmacos especificos del Ciclo Celular

Frmacos no especificos del Ciclo Celular

Cisplatino
Agentes
Alquilantes

Ribonucletidos
Desoxirribonucletidos
ADN

Doxorrubicina
Dactinomicina

ARN

Proteinas

Daunorrubicina

CLASIFICACION DE AGENTES QUIMIOTERAPICOS

AGENTES ALQUILANTES

ANTI-METABOLITOS

INHIBIDORES
MITOSIS

ANTIBIOTICOS
TUMORALES

Disulfiran

Ara-C

Etoposido

Bleomicina

L-asparragina

Carmustine

6 Tioguanina

teniposide

Dactinomicina

Hidroxiurea

Clorambucilo

Fluxoridine

Vinvlastine

Daunorrubicina

Procarbazina

Cisplatino

Fluoruracilo

Vindesine

Doxorrubicina

Ciclofosfamida

Mercaptopurina

Taxanos

Mitomicina-C

Fosfamida

Metotrexate

Melfaln

Mitosantrona
Plicamicina

OTROS

AGENTES ALQUILANTES
Los

agentes alquilantes tienen la

propiedad de tornarse
electrfilos potentes, es decir,
que se orientan hacia tomos o
zonas moleculares con alta
densidad electronegativa

AGENTES ALQUILANTES
Ejemplos:

el tomo N3 de
Citosina, los tomos N1 y N3 de
Adenina, y el tomo N7 de
Guanina, siendo este ultimo
particularmente susceptible a la
formacin de enlaces covalentes
con los agentes de alquilacin.

AGENTES ALQUILANTES
FRMACOS RELACIONADOS
Mostazas nitrogenadas: Melfalan,
Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucil.
Etileniminas: Trietilenmelamina, Tiotepa
Alquilsulfonatos: Busulfan
Nitrosureas: Carmustina, Lomustina,
Estreptozocina
Tiazenos: Dacarbazina

AGENTES
ANTIMETABOLITOS
ANLOGOS DEL CIDO FLICO

AGENTES ANTIMETABOLITOS
ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
METOTREXATE
Para

actuar como cofactor en

reacciones de transferencia de un
carbono, el cido flico debe ser
antes reducido por DHFR
(dihidrofolato reductasa) a la forma
de tetrahidrofolato (FH4).

MECANISMO DE ACCION:
METOTREXATE

METOTREXATE

Sintesis de
Purinas

N10 formil FH4

N5 formil FH4
Leucoverina

N 5,10 metenil FH4

N 5,10 metilen FH4

d-UMP

d-TMP

Timidilato

FH4

Sintetasa

Dihidrofolico
Reductasa
FH2

N5 metil FH4

Enzima

AGENTES ANTIMETABOLITOS
ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
METOTREXATE

Por

mecanismos enzimticos se
agregan al FH4 fragmentos de un solo
carbono.
En un proceso metablico catalizado
por timidilato sintetasa, el
desoxiuridinmonofosfato (dUMP) es
transformado en timidinmonofosfato
(dTMP), componente esencial del DNA.

MECANISMO DE ACCION:
METOTREXATE

METOTREXATE

Sintesis de
Purinas

N10 formil FH4

N5 formil FH4
Leucoverina

N 5,10 metenil FH4

N 5,10 metilen FH4

d-UMP

d-TMP

Timidilato

FH4

Sintetasa

Dihidrofolico
Reductasa
FH2

N5 metil FH4

Enzima

USOS

El metotrexato tambin
ha resultado til en el
tratamiento
de
la
psoriasis, inhibidor de
reacciones inmunitarias
mediadas por clulas,
dermatomiositis, artritis
reumatoide,
granulomatosis
de
Wegener y enfermedad
de Crohn.

H2N
N

N
N

CH3

NH2

COO-

O
COON

H2N
N

N
N

OH

N
O
COO-

COO-

MECANISMOS DE RESISTENCIA
.Disminucin de la entrada activa a travs de la
membrana celular.
.Disminucin de la afinidad dihidroflicoreductasa por el frmaco.
.Aumento de la cantidad dihidroflico-reductasa
por amplificacin del gen que controla su
sntesis.
.Disminucin de la formacin de poliglutamatos
.Disminucion de la actividad de la timidilatosintetasa

MECANISMOS DE RESISTENCIA DE LAS

CLULAS TUMORALES AL METOTREXATO
METOTREXATO
Alteracin del transporte
al interior de las clulas

METOTREXATO
Disminucin en la formacin de poliglutamato

METOTREXATO Glun
FH2

Aumento o alteracion de la DHFR

FH4

Disminucin de la timidilato sintetasa

TMP

dUMP

ANLOGOS DE LA BASE PIRIMIDINICA

Estructura Qumica

AGENTES ANTIMETABOLITOS
ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA
FLUORURACILO
Para ejercer su actividad,

el 5-fluorouracilo (5-FU)
se convierte enzimticamente hasta la forma de
nucletido (5-UMP).
Luego este compuesto es transformado en 5
fluoro-2-desoxiuridina-5-folato (dUMP).
Tambin el 5-FU puede ser convertido
directamente a en 5-FUdR desoxirribsido por la
timidinfosforilasa y en el siguiente paso a FdUMP, que es un inhibidor potente de la sntesis
de timidilato por accin de la timidincinasa.

AGENTES ANTIMETABOLITOS
ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA
FLUORURACILO
La interaccin entre F-dUMP y la enzima timidilato
sintetasa ocasiona delecin de TTP, un
constituyente necesario de DNA.
El cofactor folato, 5,10-metilentetrahidrofolato y FdUMP, forman un complejo ternario de enlaces
covalentes con la enzima; dicho complejo inhibidor
se asemeja al estado de transicin que se forma
durante la reaccin enzimtica normal cuando se
transforma dUMP en timidilato.

AGENTES ANTIMETABOLITOS
ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA
FLUORURACILO
El complejo fisiolgico evoluciona
hasta la sntesis de timidilato por
transferencia del grupo metileno y
dos tomos de hidrgeno tomados
del folato para formar dUMP

MECANISMO DE ACCIN
cido-5-furidilico
F-UMP

5-FUDP

5-FUTP

ARN

FdUMP
d-TMP
TS
TH4

TH4

dUMP

TS

Sntesis de desoxitimidina nucleotdio

Complejo Fluorouracilo

CITARABINA : MECANISMO DE ACCIN

Incorporacin

Replicaciones alteradas

Citarabina
Desoxitidina
Ara-C

Desaminasa

Desoxicitidin-cinasa

Ara CMP

Desaminasa

Ara U
inactivos

Ara UMP

Desoxicitidilico- cinasa

Ara CDP
Nuclesido difosfato cinasa
Inhibicion
competitiva

Ara CTP
d-CTP

Inhb. ADN polimerasa

ADN polimerasa

ANLOGOS DE LAS BASES PRICAS

Acido tioguanilinico
GMP

6-mercaptopurina
6-tioguanina

Hipoxantina guanina
Fosforibosil Transfersasa

Acido tioinosinico
IMP

INHIBICIN

IMP
cido xantilico
cido guanlico

IMP
Adenilsuccinato
cido adenlico

Intrefiere en la Sintesis
de Adenina y Guanina

TMP

Efectos Adversos Comunes

*Naseas
*Vmitos
*Alopecia
*Mielosupresin

1. ALCALOIDES DE LA VINCA

VINCRISTINA Y VINBLASTINA

Toxicidad: Neurotoxicidad dosis

limitante (poco frecuente con la
Vinblastina), en forma de polineuropata
sensitivomotora y neuropata
autonmica ocasional (estreimiento,
dolor abdominal, leo paraltico),
mielotoxicidad (mnima con la
vincristina), hepatotoxicidad transitoria
tras la infusin continua de vinblastina,
alopecia, rash y fotosensibilidad
(Vinblastina).

1. ALCALOIDES DE LA VINCA

VINCRISTINA Y VINBLASTINA

Precauciones: Evitar extravasacin

(muy vesicante), reducir dosis en
presencia de insuficiencia heptica (al
50% con niveles de bilirrubina entre 1,5
y 3 mgr/dl Y al 75 % para niveles
superiores a 3 mgr/dl).
Usos: Leucemia linfobstica aguda,
enfermedad de Hodgkin y linfomas no
Hodgkinianos, leucemia linfoide crnica,
mieloma mltiple, como inmunosupresor
en citopenias inmunes.

ANTIBIOTICOS ANTINEOPLSICOS
I.-Antraciclinas : -Daunorrubicina
-Doxorrubicina
Mecanismo de Accin :
- Fijacin al ADN ( alta afinidad por
intercalamiento por bloqueo de la
sntesis de ADN y ARN y la escisin
de la cadena de ADN a travs de los
efectos de la Top II

La doxorrubicina es un potente
quelante del hierro cuyo efecto
combinado cataliza la conversin
del peroxido de hidrgeno al
altamente txico radical hidroxilo
- Usos: leucemias, linfomas y tumores
slidos
Toxicidad : cardiotoxicidad por
incremento de los depsitos de
calcio intracelular
-

ANTRACICLINA

II.-Glucopeptidos :-Bleomicinas
Tratamiento inicial de linfomas,
tumores testiculares y tumores de
clulas escamosas
Mecanismo de Accin :
- Al interactuar con el Fe en presencia
de oxigeno y un agenta reductor
como el ditiotreitol, el complejo metal
frmaco transfiere electrones del Fe
al Oxgeno molecular para

producir especies activas como

radicales superoxido y hidroxilo de
esta manera media la ruptura del ADN
en la Fase G2 yM y la fijacin por su
pptido amino terminal provoca la
inhibicin de la biosntesis del ADN
Toxicidad:
Produce a largo plazo fibrosis
pulmonar ( correlacin entre las altas
concentraciones de oxgeno
inspirado postoperatorio

GLUCOPEPTIDO

III.- Mitosanos: Mitomicina c

Mecanismo de accion:
- Despus de una reduccin qumica
espontanea o enzimtica de la
quinona en el interior de la clula y
de la prdida del grupo metoxi se
convierte en un agente alquilante
- La reduccin surge primero en
clulas hipoxicas y es mediada por
una reductasa

- Inhibe la sntesis del ADN y los enlaces

cruzados de dicho cido en la posicin
N6de la adenina y las posiciones O6
oN7 de la guanina; adems la de ARN
- Adems bajo condiciones aerbicas
produce la ruptura monocatenaria del
ADN y roturas cromosmicas
Toxicidad:
Hipotonia
postoperatoria
con
importante prdida de la visin debido
a maculopatia

MITOSANOS

IV.- Cromopptidos: Dactinomicina

- El anillo fenoxazona planar se
intercala entre los pares de Bases de
G-C vecinas de ADN, sitio en el cual
las fracciones de guanina estn en
filamentos o cordones opuestos del
ADN en tanto que las cadenas
polipeptdicas se extienden por todo
el surco menor de la hlice de esta
manera se inhibe la snteis de ARN
dependiente de ADN

CROMOPEPTIDO

MUCHAS
GRACIAS