UNIVERSIDAD ANDINA

NSTOR CCERES VELSQUEZ

CARRERA ACADMICO
PROFESIONAL DE:
MEDICINA HUMANA

Docente de rea:
MC. Blanca Llerena Villafuerte

Estofanero Quispe, Diego Artu

INMUNOMODULADORES

RESPUESTA INMUNE
Misin: Reconocer a los elementos extraos al
organismo para posteriormente eliminarlos
INMUNIDAD INNATA:

Acta

desde que el agente extraos traspasa la barrera

mucocutnea (fagocitos, NK)

INMUNIDAD ADQUIRIDA:
Genera

receptores antignicos distintos con un alto

grado de variabilidad

FUNCIONAN DE MANERA SINRGICA Y

COORDINADA

FRMACOS INMUNOREGULADORES
INMUNOSUPRESORES

Deprimen el sistema inmune

Trasplantes
Enfermedades autoinmunes

INMUNOESTIMULADORES

Activan el sistema inmune

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Responden

a gran variedad de antgenos

de forma especfica
Discrimina entre molculas propias y
extraas
Conserva memoria inmunolgica de los
antgenos que ha reconocido.

ELEMENTOS CELULARES DE LA
RESPUESTA INMUNITARIA
CLULAS ESPECFICAS DEL ANTGENO
o Linfocitos T: Son los mediadores de la inmunidad
celular
Linfocitos T-CD8 o citolticos
Linfocitos T-CD4 o cooperadores, productores de
citoquinas
-Linfocitos B: Son los mediadores de la inmunidad
humoral, mediante la produccin de anticuerpos.
Poseen receptores para el antgeno: inmunoglobulinas
de superficie.

ELEMENTOS CELULARES DE LA
RESPUESTA INMUNITARIA

Clulas no especficas del antgeno:!

Clulas NK (citotxicas naturales o natural
killer): tienen funciones citolticas.
Sistema monocito-macrfago: tienen funciones
fagocticas.
Clulas dendrticas (clulas de Langerhans):
presentadoras de antgenos a los linfocitos TCD4.
Leucocitos
polimorfonucleares (neutrfilos,
eosinfilos y basfilos): tienen funciones
fagocticas.

FRMACOS INMUNOSUPRESORES
Dado el papel central de los linfocitos T en la
regulacin de la respuesta inmunitaria, la mayor
parte de los agentes empleados estn dirigidos contra
estas clulas.
Indicaciones teraputicas
Enfermedades autoinmunes.
Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis
mltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
enfermedades hematolgicas autoinmunes, psoriasis.
Trasplante de rganos.
La introduccin de la ciclosporina en los aos ochenta
represent un cambio sustancial que permiti la actual
expansin de los programas de trasplante.

FRMACOS INMUNOSUPRESORES
INMUNOFILINAS

Fijadores de protenas citoslicas

Inhibidores de calcineurina:
Ciclosporina
Tacrlimo

Inhibidores de Mtor
Sirlimo
Everlimo

FRMACOS QUE SE FIJAN A LAS PROTENAS

INTRACELULARES INMUNOFILINAS
Ciclofilina

para la ciclosporina A
FKBP (FK binding protein) para tacrlimo,
sirlimo (rapamicina) y everlimo
La unin del frmaco con su inmunofilina crea
un complejo que interacciona con su respectiva
diana molecular:
Calcineurina para ciclosporina A y tacrlimo.
mTOR (mammalian target of rapamycin)
para sirlimo y everlimo

INHIBIDORES DE CALCINEURINA
Ciclosporina A (CyA)
(Tolypocladium inflatum)

Pptido cclico de 11 aa

Uso desde 1983

Estructura muy lipoflica

Penetra

el los linfocitos T
Soluble en solventes orgnicos y lpidos

CICLOSPORINA: MECANISMO DE
ACCIN

Fijacin a inmunofilinas citoplasmticas de

linfocitos competentes (tras unin con MHC)

CICLOSPORINA A
FARMACOCINTICA

Administracin:
Intravenosa
Oral

como microemulsin

Absorcin variable e incompleta (interferida por la

alimentacin). t1/2 18 h
Biodisponibilidad: 20 - 50%
En sangre perifrica:

40-60%

unida a hemates
10% a leucocitos
lipoprotenas

Metabolismo heptico a nivel del citocromo P-450 3A4

Excrecin biliar; existe recirculacin enteroheptica y
menos del 10% se elimina por la orina

Aumentan los niveles de ciclosporina

Antibiticos: Eritromicina, claritromicina, docicilina,

Antifngicos: ketoconazol, itraconazol, fluconazol
Bloqueadores del calcio: verapamil, diltiazem, nicardipina
Diurticos: furosemida, diurticos tiazidicos
Glucocorticoides:metilprednisolona
Otras: alopurinol, bromocriptina, danazol,metoclopramida, cimetidina

Disminuyen los niveles de ciclosporina

Anticonvulsivantes: fenitona, fenobarbital, carbamacepina
Antibiticos: rifampicina, isoniacida, trimetroprimsulfametoxazol,
nafcillina.,
Otras: ticlopidina, octreotido

Aumentan nefrotoxicidad

Antibiticos: aminoglucsidos, trimetroprimsulfametoxazol

Antifngicos: Anfotericina B, ketoconazol
Antineoplsicos: melfalan
Medicaciones gstricas: Cimetidina, ranitidina
Inmunosupresores: Tacrolimus
AINES: diclofenaco

FIJADORES DE PROTENAS
CITOSLICAS
Tacrolimus (FK506)
(Streptomyces tsukuabensis)

Macrlido

10-100 veces ms potente que ciclosporina

Usado desde 1994

Estructura muy lipoflica

Insoluble

en agua

TACROLIMUS: MECANISMO DE
ACCIN

FARMACOCINTICA
Administracin por va intravenosa u oral
Absorcin variable e irregular, dependiente de
alimentos
En sangre, el 24% va unido a protenas (albmina
y GA1a). Alto grado de unin a eritrocitos
Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con
la leche materna
Metabolismo heptico a nivel del citocromo P-450
3A4 y tambin en los microsomas del intestino
delgado. Se han identificado 9 metabolitos de
tacrolimus distintos
Excrecin biliar

TACROLIMUS EFECTOS
SECUNDARIOS

Nefrotoxicidad

Neurotoxicidad

HTA

Insomnio

Nauseas

CICLOSPORINA Y TACROLIMUS:
ASPECTOS FARMACOCINTICOS
Administracin oral (i.v.)
Absorcin: gran variabilidad interindividual
(sustratos de glicoprotena P g.i.)
Amplia distribucin a tejidos

Paso

de BHE y placenta
Distribucin entre clulas sanguneas y plasma 99%
unin a protenas (lipoprotenas: ciclosporina / albmina,
a-glucoprotena: tacrolimus)

Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4

Intenso metabolismo: metabolitos activos

enfermedad

heptica!

Excrecin biliar!

CICLOSPORINA Y TACROLIMUS:
EFECTOS ADVERSOS

No son mielodepresores, ni retrasan el crecimiento

seo, pero:
Nefrotoxicidad

(dependiente de dosis) 25-40%;

generalmente reversible
Hipertensin
50%; mayor gravedad con ciclosporina
diurticos, beta-bloqueantes

Sntomas neurolgicos
Temblor,

parestesias, cefalea

Disminucin de secrecin de insulina cuadro

diabtico!

CICLOSPORINA Y TACROLIMUS:
EFECTOS ADVERSOS

Hepatotoxicidad

Hipertricosis (20%), hiperplasia gingival (ciclosporina)

Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5%)

Embarazo
Retraso

de CIU, prematuridad, preeclampsia

CICLOSPORINA Y TACROLIMUS:
INDICACIONES TERAPUTICAS
Generalmente, en combinacin con otros
inmunosupresores
Transplantes de rganos
prevencin

Transplantes de mdula sea

evitar

del rechazo

enfermedad injerto contra husped

Enfermedades autoinmunes
Esclerosis

mltiple
Sndrome nefrtico
Psoriasis
Enfermedad inflamatoria intestinal

frmacos alternativos

FRMACOS INMUNOSUPRESORES
INMUNOFILINAS

Fijadores de protenas citoslicas

Inhibidores de calcineurina:
Ciclosporina
Tacrlimo

Inhibidores de mTOR
Sirlimo
Everlimo

INHIBIDORES DE
MTOR(MAMMALIAN TARGET OF
RAPAMYCIN)
Sirlimo (rapamicina)
(Streptomyces higroscopicus)

Everlimo: derivado semisinttico

Macrlidos

Uso desde 2000

Estructura muy lipoflica

soluble

en solventes orgnicos y lpidos

INHIBIDORES DE MTOR:
ASPECTOS FARMACOCINTICOS
Similares a tacrlimo
Administracin oral (i.v.)
Absorcin: gran variabilidad interindividual (sustratos
de glicoprotena P g.i.)
Amplia distribucin a tejidos; Paso de BHE y placenta

Distribucin

a protenas)

entre clulas sanguneas y plasma (alta unin

Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4

Intenso metabolismo heptico CYP3A4 y CYP3A9
metabolitos inactivos

enfermedad

heptica!

Excrecin biliar y orina (2%)

INHIBIDORES DE MTOR: EFECTOS

ADVERSOS

Hipertrigliceridemia (51%)
Hipercolesterolemia

(44%)

pravastatina

gemfibrozilo

Alteraciones hematolgicas:
Trombocitopenia

(37%)
Leucopenia (39%)

Hepatotoxicidad, ototoxicidad, reacciones cutneas

MONITORIZACIN!!!

INHIBIDORES DE MTOR

Interacciones:

Interacciones

similares a inhibidores de calcineurina

Biodisponibilidad aumentada por ciclosporina

Indicaciones teraputicas:
Prevencin

de rechazo en transplante

renal (sirlimo, everlimo)

combinacin inicial con ciclosporina y glucocorticoides
cardiaco (everlimo)

Prevencin de estenosis (stent coronario)?

AZATIOPRINA
Aspectos farmacocinticos:
Administracin oral
Biodisponibilidad (85-90%)
Metabolismo por
desulfuracin
metilacin
oxidacin

por XO (alopurinol)

Excrecin parcial por orina

insuficiencia renal
Efectos adversos:
Mielodepresin
Hepatitis
Indicaciones teraputicas:
Prevencin del rechazo en transplante de rganos
Enfermedades autoinmunes

(artritis

reumatoide, LES, anemias hemolticas)

MICOFENOLATO DE MOFETILO
Aspectos farmacocinticos:
Administracin oral rpida y completa (i.v.)
Hidrlis rpida a cido micofenlico
Unin a protenas ~ 97% (desplazamiento por salicilato,
furosemida)
Metabolismo por glucorunacin
Eliminacin renal (90%) + biliar
Efectos adversos:
Efectos gastrointestinales
Mielodepresin
Indicaciones teraputicas:
Prevencin y tratamiento del rechazo en trasplante de
rganos (en asociacin)

OTROS INMUNOSUPRESORES
(CITOSTTICOS)

Metotrexato

Antimetabolito

Ciclofosfamida
Agente

alquilante

Mitoxantrona:
Antibitico

antraciclnico

ANTICUERPOS
Anticuerpos policlonales
Producidos por clones mltiples de linfocitos B
Inmunoglobulina antitimoctica
lisis

de linfocitos T mediada por complemento

Reacciones

adversas por

Inmunogenicidad
fiebre, escalofros, urticaria, enfermedad del suero

Inmunodepresin
infecciones, neoplasias

En prevencin y tratamiento de rechazo postransplante!

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Efectos adversos
Inmunogenicidad

Sndrome de liberacin de citoquinas (dosis

inicial), neurotoxicidad.

Indicaciones teraputicas
Tratamiento de rechazo (muronamab de eleccin)
Prevencin de rechazo agudo (basilixumab,
daclizumab)!
en

combinacin con otros frmacos

OTROS INMUNOSUPRESORES
Infliximab y etanercept: bloqueantes del TNFa,
citoquina producida por los monocitos y macrfagos.
Usos clnicos: artritis reumatoide y enfermedad de
Crohn.
Anakinra: antagonista de los receptores para IL-1.
Bloquea la produccin de IL-6 e IL-8.
Usos clnicos: artritis reumatorde y enfermedades
inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmn.

INMUNOSUPRESIN EN
TRASPLANTE DE RGANOS.
Doble terapia.
Inhibidor de calcineurina + esteroides.
Triple terapia.
Inhibidor de calcineurina + esteroides +
antimetabolito.
Cudruple terapia.
Inhibidor de calcineurina + esteroides +
antimetabolito + agente antilinfocitario o
anti-interleuquina-2.

FRMACOS INMUNOESTIMULADORES
E INMUNOMODULADORES
Se utilizan para tratar estados de
inmunodeficiencia como:
SIDA

Enfermedades
Cncer

infecciosas crnicas

CITOQUINAS (RECOMBINANTES)

Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GMCSF)

estimulan

serie blanca (neutrfilos)

Interleukina-2 o aldisleukina
Interferones: tipo I y tipo II

modifican

el metabolismo celular facilitando la

produccin de sustancias antivirales y
antineoplsicas

Efectos adversos:
Fiebre, escalofros, eritema (hipersensibilidad)
Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I)
lupus,

tiroiditis

INMUNOGLOBULINAS

Purificacin a partir de plasma humano obtenido de varios

donantes con elevados ttulos de Ac frente a a patgenos
bacterianos, micticos o virales comunes.
Aplicaciones teraputicas: diversos estados de inmunodeficiencia (agammaglobulinemia, inmunodefiencia tumoral
primaria);
cuadros
hematolgicos
(prpura
trombocitopnica, anemia hemoltica autoinmunitaria),
enfermedades infecciosas (sarampin y hepatitis).
Reacciones adversas: anafilaxia!

INMUNOESTIMULANTES
SINTTICOS!
Levamisol
Antihelmntico que estimula los precursores de
linfocitos T y restablece las funciones de los
linfocitos T cuando estn deprimidas.

Utilidad clnica (dbil e inconstante): enfermedad

de Hodgkin, artritis reumatoide, quimioterapia
coadyuvante del cncer colorrectal, infecciones
vricas y bacterianas crnicas y recurrentes.
Reacciones adversas: sabor metlico, nuseas y
nerviosismo

COADYUVANTES NATURALES
Productos bacterianos (Bacilo de Calmette-Guerin
(BCG) y muramil dipptido)
Mecanismo de accin: estimulan el procesamiento
y presentacin de los Ag por los macrfagos

Aplicaciones
teraputicas:
melanoma metastsico!

cncer

vesical,

Efectos adversos: hipersensibilidad y shock,

escalofros, fiebre, malestar general !