Hemofilia

Hemofilia. Concepto.
Trastorno hereditario de la coagulacin, que se transmite ligado al cromosoma X,
caracterizado por una deficiencia cualitativa y/o cuantitativa de los F VIII
(Hemofilia A) y IX (Hemofilia B).
Tipos
Hemofilia A: 80 %
Hemofilia B: 20 %
Epidemiologa
Afecta todas las razas
HA: 1/ 10 000 varones nacidos.
HB: 1/ 60 000 varones nacidos.
Hemofilia

Hemo: Sangre
Filia : Aficcin

Historia de la Hemofilia.

Las referencias escritas ms tempranas de lo que parece ser Hemofilia,

se encuentran en textos hebreos del siglo II.

Si bien no se ha dispuesto de un tratamiento eficaz hasta dcadas

recientes, el mundo antiguo conoca la Hemofilia.

Historia de la Hemofilia.

Moiss Maimnides, (1135-1204), mdico hebreo, aplic esta regla en lo

que parece ser un reconocimiento de la naturaleza hereditaria del
trastorno. .. Si una mujer ha circuncidado a su primer hijo y este
muere porque la circuncisin debilita sus fuerzas, y si ella
tambin circuncida a su segundo hijo y tambin muere como
consecuencia de la circuncisin, ya sea que el segundo nio sea
de su primer marido o de su segundo marido, el tercer hijo no
debe ser circuncidado en el tiempo establecido. Es preferible que
se posponga la operacin hasta que el nio crezca y se
restablezca su fuerza..

Abulcasis, (1013-1106), mdico rabe, tambin describi una familia en

la que los varones murieron luego de una lesin trivial.

Historia de la Hemofilia.

La primera descripcin moderna de la Hemofilia se atribuye al doctor:

John Conrad Otto, mdico de Filadelfia que en 1903 describi
claramente las tres caractersticas fundamentales de la hemofilia: una
tendencia hereditaria hemorrgica en varones.

No obstante, la palabra HEMOFILIA, aparece por primera vez en una

descripcin del trastorno escrita en 1828 por Hopff en la universidad
de Zurich.

No fue hasta 1952 cuando se pudo distinguir entre el tipo ms comn

de hemofilia, hoy llamada hemofilia A y la hemofilia B, conocida como
enfermedad de Christmas, por el apellido del primer nio en el que se
describi este trastorno.

Historia de la Hemofilia.

La hemofilia ha sido llamada a veces : La enfermedad Real,

debido a que la han padecido diversos miembros de las familias
europeas.

La reina Victoria de Inglaterra, no tena antepasados con el

trstorno, pero poco despus del nacimiento de su hijo Leopoldo
en 1853, fue evidente que transmita hemofilia. Por tanto la reina
Victoria constituye un ejemplo de que el trastorno puede surgir
como una mutacin espontnea.

Historia de la Hemofilia.

Dos de las hijas de la reina Victoria, Alice y Beatrice, tambinfueron

portadoras de la hemofilia y transmitieron la enfermedad a diversas
familias reales de Europa.

Tal vez la persona ms famosa afectada por el trastorno haya sido

Alexei, el hijo del Zar Nicols II de Rusia, nacido en 1904. Se especula
con que su tratamiento permiti a rasputn ejercer una enorme
influencia sobre la zarina y en general en toda la corte.

Historia de la Hemofilia.
1934 : MacFarlane, patlogo britnico, descubre que el veneno de la
serpiente Russell contribuye a la coagulacin de la sangre hemoflica.
1936 : Por primera vez se usa plasma para el tratamiento de la hemofilia.
1937 : Los investigadores estadounidenses A. J. Patek y F. H. L. Taylor
descubren que la administracin IV de precipitados de plasma reduce el
TC de la sangre. Posteriormente, Taylor nombra a los precipitados
globulina an tihemoflica.
1939 : El patlogo estadounidense Kenneth Brinkhous demuestra que los
pctes hemoflicos tienen deficiencia en el factor plasmtico que
posteriormente se llamara factor antihemoflico.

Historia de la Hemofilia.
1952

: Investigadores de San Francisco, Nueva York y Oxford describen un

nuevo tipo de hemofilia causada por defecto de F IX. Rosemary Biggs
le llama en fermedad de Christmas, por el apellido del 1 pcte,
Stephen Christmas.

1955 : Los patlogos estadounidenses Robert Langdell, Robert Wagner y

Kenneth Brinkhous desarrollan la infusin IV de F VIII, la 1 terapia
eficaz para la hemofilia.
1957-1958 : Se desarrollan preparaciones de F VIII humano en Inglaterra,
Francia y Suecia.
1958

: Inga Marie Nilsson, doctora sueca, inicia la profilaxis en el tto de

nios con
hemofilia severa tipo A. El tratamiento profilctico
cotidiano no se inicia sino hasta principios de los aos 70.

1964 : El crioprecipitado revoluciona el tratamiento de la hemofilia.

Historia de la Hemofilia.
1968 : El 1 concentrado de F VIII se encuentra disponible
comercialmente.
1977 : El italiano Pier Mannucci reconoce que la DDAVP puede
incrementar los niveles de F VIII.
1982 : Se reportan los primeros casos de SIDA en personas con
hemofilia.
1984 :El gen del factor VIII es caracterizado y clonado.
1992 : Los primeros productos de F VIIIr se encuentran disponibles.
1997 : Los primeros productos de F IX r se encuentran disponibles.
1998 : Se inician pruebas de terapia gentica en humanos.

Aspectos genticos.

Patrn de herencia: Recesivo ligado al cromosoma sexual X

Gen del factor VIII al final del brazo largo, Xq28.

Gen del factor IX tambin en el brazo largo, ms cercano al

centrmero, Xq27.

Las posibilidades de transmisin de la enfermedad en cada

embarazo sern:

Aspectos genticos.

Padre normal con madre

portadora: La mitad de sus
hijos varones tendrn la
posibilidad de padecer la
enfermedad y la mitad de sus
hijas el estado de portadora.

Mujer sana con padre

hemoflico, todos sus hijos
varones sern sanos, y sus
hijas
portadoras
de
la
enfermedad.

Aspectos genticos.

Madre portadora con un

hemoflico, el 50% de sus hijos
varones sern hemoflicos, la
mitad de las hijas portadoras y
la mitad hemoflicas.

Aspectos genticos.

Aspectos genticos.
Existen dos tipos de portadoras de hemofilia

Portadoras obligadas

Mujeres hijas de pacientes

hemoflicos.
Madres de ms de un hijo con
hemofilia.
Madre de un hemoflico y
antecedentes familiares de
hemofilia.

Posibles portadoras

Mujeres con familiares

maternos con Hemofilia.
Madres de un paciente con
Hemofilia.

Aspectos genticos.
Teora de Mary Lyon
Establece que en un momento muy temprano de las primeras divisiones
celulares del embrin de una mujer en cada clula se inactiva 1 de los 2 cr X
y todas las clulas hijas que deriven de ella, mantendrn el mismo
cromosoma inactivado.
Esta explica por qu las mujeres heterocigticas para la hemofilia tienen un
rango tan amplio en la dosificacin del factor VIII.
La inactivacin del crX es al azar, por lo que en la mayora de las mujeres
portadoras los valores sern aproximadamente el 50 % (50 % de las clulas
inactivarn un cromosoma y el otro 50 %, el otro).
Podemos encontrar los casos extremos en que una mujer portadora se
comporte como una persona normal( se inactivaron los que llevan el gen
afectado) o como un enfermo (se inactivaron todos los cromosomas
normales).

Aspectos genticos.
F VIII
Gen del factor VIII
Brazo largo del cromosoma X: xq28
186Kb
26 exones
25 intrones

Gen del factor IX

Brazo largo del cromosoma X: Xq27.1
27.3
34 Kb
8 exones
7 intrones

Molcula 2332 aa en su estado maduro

Sntesis heptica
Activado por la Trombina
Inactivado por la P C
Participa en la coagulacin
Denominado cofactor por no actv. proteoltica
Mutacin inversion intrn 22 causando 50%
HA severa.

F IX
Molcula ms pequea 461 aa.
Sntesis heptica (Dep de Vit K)
Activado por XIa o por VIIa-FT
Su funcin es activar al FX en conjunto con el
FVIII.
Las mutaciones mas frecuentes son las
puntuales.

Aspectos genticos
Mutaciones
Origen de la variacin gentica
En la hemofilia A y B se han descrito ms de 1000 mutaciones
Se mantiene el mismo patrn de mutacin dentro de la misma familia.

Aspectos genticos
Tipos de mutaciones

Mutaciones puntuales de la secuencia codificadora:

Mutaciones con sentido falso (missense):

( Se produce el cambio de un nucletido por otro, pero la protena es formada )

La mayora causa fenotipos leves.

Mutaciones sin sentido (nonsense):

( Se produce el cambio de un nucletido por otro, pero la protena no es

la mayora
ocasiones)TAA/TAG/TGA
Seformada
codifica en
para
un codnde
delas
terminacin
Fenotipos severos.
Fenotipos leves.

Aspectos genticos

Mutaciones con corrimiento del marco de lectura

Se inserta o delecciona uno o ms nucletidos de la secuencia de lectura.

Afecta la lectura de la ARN polimerasa
(Se produce un corrimiento del marco de lectura)
Se observan fenotipos severos.

Mutaciones en el sitio de empalme:

Prdida de la secuencia de codificacin

Retencin de las secuencias de los intrones
Corrimiento del marco de lectura
Fenotipos severos.

Tipos de mutaciones
Mutaciones de la secuencia no codificadora. Delecciones o inserciones de
la secuencia reguladora que dificultan unin de factores de transcripcin.
Deleciones o inserciones:
Pueden modificar el marco de lectura de la cadena de ADN
Duplicaciones:
Replicacin de un exn dando como resultado una molcula inestable y con
escasa actividad.
Inversiones:
Disrupcin del gen del Factor VIII debida a una inversin del intrn 22 que
separa a los exones 1-22 de los exones 23-26. Causa el 50% de la hemofilia
A severa.

Factor VIII.Gentica y bases moleculares

En el gen del FVIII pueden verse las siguientes mutaciones:

Mutaciones en los codones (se asocia con la hemofilia A severa

inversin intrn 22).

Mutaciones en los sitios de ruptura (disminuye la funcin del factor).

Mutaciones que afectan los dominios A3y C2 del FVIII donde

( enlazan FVIII-FvW)

Disminucin de la secrecin del FVIII y acumulacin intracelular

Mutaciones que afectan la unin entre FVIII-FIX

Factor IX. Gentica y bases moleculares

Las mutaciones ms frecuentes son las puntuales dando origen a

una molcula disfuncional.

1.

Deleciones grandes y pequeas.

2.

Inserciones.

3.

Alteraciones en la unin de empalme.

4.

Sustituciones de aa.

5.

30% responden a mutaciones de novo

6.

Hemofilia B Leyden. Mutaciones en el promotor del gen del FIX

Por qu sangran los hemoflicos?

La deficiencia de factor VIII o de factor IX, compromete la activacin

del factor X, por lo que la formacin de fibrina est notablemente
afectada, y en ambos tipos de hemofilia est afectado el mismo paso
esencial de la generacin de trombina.

Tenasa
intrinseca

IXa
FL
Ca
VIIIa

Xa

Protombinasa

Xa

Protombina

FL
Ca
Va

Trombina

Complejo X-asa

El complejo activador del factor X plaquetario no se forma.

Las cantidades de factor Xa que alcanzan la superficie plaquetaria
son insuficientes para fomentar la generacin de trombina en
cantidades efectivas.
Se forma el tapn hemosttico primario (plaquetario) pero este se
encuentra escasamente estabilizado por fibrina lo que conduce a un
cogulo friable, inestable y fcil de romper.

FORMAS CLNICAS DE LA HEMOFILIA

Leve

6%-30%

Moderada

1%-5%

Grave

<1%

Sitio de localizacin de las hemorragias

Hemartrosis

Hematomas

Hematuria

Hemorragias gastrointestinales

Hemorragias en el SN

Hemorragia oral

Epistaxis

Hemartrosis y hematomas
musculares:
Sello distintivo de la
enfermedad

Sitio de localizacin de las hemorragias

Hemorragias en sitios poco usuales

Intraabdominal

Retroperitoneal

Pulmonar

Pericrdica

Traqueal

Hematuria
Son frecuentes en los pacientes con enfermedad severa y en
algunos casos es recurrente. Casi todos los pacientes han tenido
al menos una vez en su vida un episodio de hematuria.
El origen del sangramiento suele ser en la pelvis renal o en el
tracto urinario inferior, en los casos de hematuria terminal.
En algunos casos se presenta como un clico renal intenso
secundario a la formacin y eliminacin de cogulos por los
urteres.
Si es poco intensa se autolimita. Si es ms grave y/o recurrente
debe imponerse tratamiento especfico y buscar otras causas
como: infecciones, malformaciones, uropatas obstructivas,
enfermedades malignas, ingestin de medicamentos, etc.

HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES
Este tipo de hemorragia no es frecuente, pero en caso de
aparicin debe sospecharse alguna lesin orgnica como gastritis,
lceras ppticas, presencia de divertculos, ingestin de
medicamentos.
Se observa sangramiento digestivo alto en forma de melena o
sangramiento digestivo bajo como rectorragias.
Debe imponerse tratamiento rpidamente con :
Ingreso , reposicin de lquidos, que puede incluir transfusiones
de glbulos, medidas locales, tratamiento sustitutivo,
interconsulta con la especialidad de ciruga.

Hemorragias del SN
Son muy peligrosas, de no tratarse inmediata y adecuadamente suelen ser
mortales.
SE DEBE IMPONER TRATAMIENTO DE INMEDIATO ANTE LA
SOSPECHA DE LA MISMA
Se manifiestan clnicamente de acuerdo a la extensin y sitio de la
hemorragia. A diferencia de la poblacin normal un trauma mnimo o
espontneo puede desencadenar un grave episodio hemorrgico
Sntomas y signos de aviso : Cefalea creciente . Vmitos.Irritabilidad
Somnolencia o prdida de la conciencia. Debilidad en las extremidades.
Alteraciones del habla . Convulsiones.
Prdida del control de los esfnteres. Anisocoria.
Otorragia o rinorragia . Comportamiento no habitual
El diagnstico de certeza debe establecerse a travs de estudios
imagenolgicos. Se realizarn luego de la administracin del tratamiento
sustitutivo.

Hemorragia oral
Es frecuente en los primeros aos de la vida. Puede ser
secundaria a ruptura del frenillo labial, erupcin dental, cada de
dientes, laceraciones de encas y lengua.
El sangramiento suele ser profuso y de duracin variable.
Puede observarse posterior a exodoncias, constituyen un riesgo
para los pacientes con hemofilia
Hemorragia

de la base de la lengua

Hemorragia

amigdalina

EPISTAXIS
Es ms frecuente en pacientes con trastornos plaquetarios y en la
enfermedad de von Willebrand.
Suelen ser de cuanta leve-moderada, pero de persistir pueden llegar
a anemizar a los pacientes.
Suelen ser recurrentes y en estos casos debe consultarse la
especialidad de ORL para descartar lesin local.

Hemorragia en cuello
Pueden ocasionar la muerte por obstruccin de las vas areas
superiores.
Suelen ser causadas por traumatismos, venipunturas o traccin.
Debe sospecharse cuando el paciente refiere imposibilidad para
tragar saliva.
El diagnstico suele confirmarse con la radiografa lateral del
cuello.

EVOLUCIN NATURAL DE LA HEMOFILIA SEVERA

RN: Los niveles de F IX fisiolgicamente bajos en los primeros meses, slo se
puede diagnosticar la HB severa
La HA puede presentar sangramiento neonatal, por inyecciones o por el
cordn umbilical
Lactante: Hematomas submucosos por brotes dentarios, laceraciones de las
encas o del frenillo. Hematomas al cargar al bebe
Transicional: Ms manifestaciones con la deambulacin. Debuta la hemartrosis
Escolar y adolescencia: Se intensifican y recurren las manifestaciones
articulares. Complicaciones del tratamiento
Adultos: Discapacidad crnica por secuelas

Diagnstico de la enfermedad

Diagnstico de la enfermedad
Historia clnica
Antecedentes

personales

Tipo de sangramiento, ingestin de algn medicamento,

hemorragias relacionados con el parto.
Antecedenets

familiares

Familiares afectados, patrn familiar ligado al cromosoma X.

Diagnstico de la enfermedad
Pruebas de laboratorio
Coagulograma
Tiempo de sangramiento
Recuento plaquetario
Tiempo de protrombina
Retractibilidad del cogulo

normales

Tiempo parcial de tromboplastina activada con

Caoln:
prolongado
(ms de 10 segundos en relacin con el control)
Cuantificacin de factores VIII y/o IX
(Actividad coagulante)

DISMINUIDOS menos del 50%

Diagnstico gentico
Consejo gentico
Deteccin de portadoras
Diagnstico prenatal
Consejo gentico
INFORMACIN
Y APOYO

Elaboracin del rbol genealgico

Deteccin de portadoras
Diagnstico prenatal

PORTADORAS Obligadas:
Se sabe que son portadoras sin realizarles pruebas genticas.
Hijas

de varones hemoflicos

Madre

de dos varones hemoflicos en partos separados

Madre

de un varn con hemofilia y un familiar materno enfermo

PORTADORAS Potenciales:
Aquellas en las cuales el status de portadora no est bien definido
y se requieren de otras pruebas para establecer el diagnstico
Hija de una mujer portadora
Mujer con familiares maternos hemoflicos
Madre de un varn con hemofilia sin historia familiar

DETECCIN DE PORTADORAS
Detecta despus de un anlisis de ADN hasta el 80-90% de los
casos en la hemofilia A. Generalmente se requiere realizar el
estudio a varios miembros de la familia
(un hemoflico de la familia y a un varn no enfermo).
Permite calcular las probabilidades de status de portadora junto a
la elaboracin del rbol genealgico y la medicin de la actividad
del factor implicado en el tipo de hemofilia.
Deben hacerse las mediciones en tres ocasiones diferentes, en el
caso de la hemofilia A.
En el caso de la hemofilia B el estudio es ms sencillo por el menor
tamao del gen del factor IX.

Diagnstico prenatal
Determinacn del sexo fetal
Amniocntesis (16 semanas)
Biopsia de las vellosidades corinicas (CVS) (10-12 semanas)
Anlisis directo : identificacin directa
de la mutacin causante de la
enfermedad
Anlisis indirecto: estudios de
polimorfismos del ADN
1/3 DE LOS CASOS OCURREN MUTACIONES DE NOVO

MUJERES CON HEMOFILIA

Lionizacin
Hija

extrema al azar

de padre hemoflico y madre portadora

Vinculacin

de la enfermedad con el sndrome de Turner

Tratamiento

Principios Bsicos del tratamiento

Atencin
mdica
integral
(ortopdico-rehabilitador,
estomatlogo, psiclogo y hematlogo).

Prevencin de los traumatismos.

Prevenir complicaciones, con el tratamiento sustitutivo (precoz y

sostenido).

Evitar productos que provocan disfuncin plaquetaria (ASA y

AINES).

MEDIDAS GENERALES.

Atencin mdica integral.

Administracin precoz de terapia en 2 primeras hs de inicio del episodio de sangrado sin
esperar seales fsicas
Ventajas
Recuperacin es ms rpida
Si sangrado articular, el dao articular ser menor
Disminuir las cantidades requeridas para la terapia sustitutiva.
No habr interrupcin en las actividades.

MEDIDAS GENERALES.

Tratar las venas con cuidado.

Se recomienda: agujas mariposas 23 25

Presin post- venipuncin por 3 5 minutos

No disecar venas.

MEDIDAS GENERALES.
Para el tto del dolor se recomienda:
Dipirona
Acetaminofen
Dextropropoxifeno
Derivados de la codena.
. Narcticos (dolor muy severo)

ATENCIN MDICA INTEGRAL DEL PACIENTE HEMOFLICO

El paciente es evaluado por un equipo multidisciplinario
formado por:

Hematlogo
Ortopdico
Fisioterapeuta
Estomatlogo
Coordinador de enfermera
Psiclogo
Genetista
Trabajador social

Modalidades teraputicas.
Tratamiento profilctico.
Tratamiento domiciliario.
Tratamiento coadyuvante
Reposo
Hielo
Compresin
Elevacin
Inmovilizacin
Antifibrinolticos: EACA, cido Tranexmico.
DDAVP.
Sustitutivo:
Crioprecipitado.
PFC
Concentrados de FVIII y FIX
plasmtico y recombinante.

A demanda
Infusin continua

VENTAJAS DE LA INFUSIN
CONTINUA

Nivel estable del factor transfundido.

Alta seguridad y eficacia.

Reduccin de los requerimientos del factor.

HEMORRAGIAS ARTICULARES

Identificar signos flogsticos en la articulacin referida.

Administrar dosis apropiada de terapia sustitutiva.

Rayos X si existe trauma.

Inmovilizar articulacin con frula posterior durante 48 72 hrs.

Control del dolor

HEMORRAGIAS ARTICULARES

Atencin adyuvante.

Movilizar la articulacin tan pronto como los sntomas agudos hayan pasado
( fisioterapia)

Si contractura en flexin: tratar rpida y agresivamente por medios conservadores para

evitar su irreversibilidad.

Medidas conservadoras: frulas y traccin.

HEMORRAGIAS DEL M.ILIOPSOAS

Elevar nivel del factor al 60 %

Siempre tratar aunque no se tenga el diagnstico de certeza.

Hospitalizar para seguimiento.

Estudio imagenolgico, ultrasonogrfico, TAC para confirmar el diagnstico, y permitir

D/D (abdomen agudo quirrgico, hemartrosis de cdera)

Antifibrinolticos las primeras 24 48 hs si sangramiento activo.

Limitar actividad hasta que el dolor concluya.

La fisioterapia es til para restaurar una vida plena.

HEMORRAGIAS EN EL SNC/TRAUMAS CEREBRALES.

Son verdaderas emergencias mdicas.

Tratar antes de evaluar.

Elevar el factor a niveles normales

Tratar todos los traumas craneales y cefalea como si fueran hemorragias cerebrales.

No esperar a que se desarrollen todos los sntomas o una evaluacin radiolgica confirmativa.

Ingreso hospitalario bajo vigilancia estrecha.

Evaluacin mdica continuada.

Realizar estudio de TAC RMN, para confirmar diagnstico.

Si antecedentes de trauma craneal, evaluar con Neurociruga.

HEMORRAGIAS DE LA GARGANTA Y NUCA. AMIGDALITIS SEVERA

Es otra de las emergencias mdicas.

Tratar inicialmente y despus evaluar.

Ingresar para observacin y seguimiento por hematologa y otorrinolaringlogo.

Podra requerirse TAC.

Para prevenir hemorragias en amigdalitis aguda severa, tratar con terapia sustitutiva,
cultivo y antibiticoterapia.

Hematoma de la base de la lengua, orofaringe y cuello.

.

EMERGENCIA MDICA.
Tratar inicialmente (elevar el factor al 100%) y despus evaluar.
Ingresar para observacin y seguimiento por hematologa y
otorrinolaringlogo.
Podra requerirse TAC.
Para prevenir hemorragias en amigdalitis aguda severa, tratar con
terapia sustitutiva, cultivo y antibioticoterapia.

Hemorragias gastrointestinales agudas.

Elevar inmediatamente el nivel del factor.

Hospitalizar al paciente.

Evaluacin quirrgica para definir tipo de sangramiento y conducta.

Terapia coadyuvante a la hemofilia (antifibrinolticos y bloqueador histaminrgicos H2).

Tratar la anemia aguda con transfusin de GR y vigilar hemodinamia.

HEMORRAGIAS RENALES

Evitar uso de agente antifibrinolticos.

Tratamiento sustitutivo para aumentar el nivel del factor.

Reposo en cama.

Hidratacin amplia, e ir segn ceda la hematuria.

Descartar lesin orgnica que justifique el sangramiento (estudio de funcin renal, U.S).

Valoracin con especialista en Nefro-urologa.

Si persiste la hematuria: Utilizar la terapia esteroidea

7 das.

Prednisona 12 mg/Kg/da X 5

HEMORRAGIAS ORALES Y NASALES

Terapia antifibrinoltica en colutorios orales o instilaciones nasales.

Instruir al paciente para que evite tragarse la sangre.

Controlar hemodinamia.

Si anemia aguda: transfusiones de GR.

Si sangramiento mantenido: terapia sustitutiva (elevar el nivel del factor) o utilizar

agentes tpicos como la trombina, y el hielo.

Si es necesario consultar a especialista en ORL.

HEMORRAGIAS EN TJ. BLANDOS.

Hemorragias superficiales:

no requieren terapia sustitutiva ni hospitalizacin.

Hemorragias en zonas laxas (escroto, nalgas, muslos):

terapia sustitutiva si evidencia de trauma, dolor o aumento de volumen .

LACERACIONES Y ABRASIONES

Superficiales:

Limpiar la herida
Aplicar presin
Cerrar el rea daada.

Profundas:

Limpiar la herida.
Elevar el nivel de factor.
Suturar la herida.
Para retirar las suturas utilizar terapia sustitutiva.

CUIDADOS ODONTOLOGICOS

Anestesia local no est contraindicada en hemoflicos.

Siempre administrar factor antes de anestesia local por bloqueo.

Antes de un bloqueo mandibular se eleva el nivel del factor

Las extracciones dentales requieren : nivel del factor.

Evitar uso de antifibrinolticos con concentrados de complejo de protrombina.

Uso de agentes antifibrinolticos hasta que las suturas se retiren y la herida sane.

Inmunizaciones.
Utilizar el esquema infantil normal de vacunacin.
Aplicar de forma SC en lugar de IM
Presin directa al lugar de la inyeccin durante 5 minutos.
Utilizar agujas nmero 23.
En nios con el sistema inmune comprometido no administrar
vacunas con virus vivos (PRS).
Pacientes con VIH deben recibir vacunaciones antineumocccica
y contra la Influenza.
Administrar vacunas para hepatitis A y B a pacientes recin
diagnosticados y a los que no han estado expuestos al virus.

CIRUGIAS

En centros con equipo multidisciplinario: hematlogo, cirujanos identificados con

la enfermedad y laboratorio experimentado en la coagulacin mnima.

Chequear presencia de inhibidores.

Terapia sustitutiva (Elevar el nivel del factor previo a la ciruga)

En procedimientos menores (punciones lumbares, gasometras arteriales y

broncoscopas con frotaciones o biopsias) utilizar terapia de reemplazo.

DEPORTES Y HEMOFILIA

Fomentar actividades deportivas para promover fortalecimiento muscular y aumentar la

autoestima.

Fomentar actividades de bajo impacto, tales como natacin y golf.

No recomendables deportes de alto contacto como ftbol americano y lucha libre.

Terapia profilctica.
Disminuye las hemorragias articulares.
Preserva la funcin articular.
Mejora la calidad de vida.
No est asociado a un mayor riesgo de desarrollo de
inhibidores.
Profilaxis primaria

Profilaxis secundaria:

En pctes que no han tenido

episodio hemorrgico.

En pctes con hemorragias

repetidas en articulaciones
diana, por 4 - 8 sem.

Iniciar desde los 2 aos o

desde el 1 episodio articular
hasta culminar la adolescencia
o ms all con dosis de:
FVIII o IX entre 25 y 40 ud/kg
3 V/sem para la hemofilia A y
2 para la hemofilia B.

Puede utilizarse para interrumpir el

ciclo hemorrgico.
Suministrar a pctes muy
sintomticos o que sern sometidos a
un proceder muy riguroso a la dosis
anterior.

Tratamiento domiciliario.
Permite acceso inmediato al tto.
Acorta el intervalo de tiempo entre el comienzo de los
sntomas y el tratamiento.
Disminucin de las secuelas msculo- esquelticas a largo
plazo.
Reduccin de ausencias a la escuela y al trabajo.
Reduccin del nmero de hospitalizaciones.
Previene la aparicin de la hemartrosis recurrente.

AGENTES ANTIFIBRINOLTICOS

tiles en las hemorragias mucosas.

Pueden administrarse por va tpica, oral o intravenosa.

Efectos secundarios: nuseas, vmitos y raras veces, exantema cutneo o subfusin conjuntival.
Contraindicaciones:

Hemorragias del T.U. por la produccin de cogulos al inhibir la uroquinasa. Los cogulos no disueltos
podran comportarse como clculos, ocasionando clico ureteral y nefropata oclusiva.

No prolongar el tto ms de 72 h en hematomas musculares.

No deben administrarse junto con concentrados de complejo de protrombina activados o no activados

debido a posibles complicaciones trombticas.

AGENTES ANTIFIBRINOLTICOS
cido epsiln aminocaproico (EACA)

Puede ser utilizado solo o con terapia sustitutiva para trabajos dentales, hemorragias mucosas.

Amp. 2 y 4 g/ 10ml

Dosis: 100 mg / Kg / dosis cada 4 6 8 hs diluido por via oral o en infusiones EV

Dosis mxima al da 24 gramos.

No se recomienda para hemorragias renales.

cido tranexmico

Accin ms potente que el EACA y se requieren dosis menores.

Por s slo no es til para prevenir hemartrosis en la hemofilia.

Es valioso para controlar hemorragias en superficies mucosas.

til en cirugas dentales.

Tab: 500mg
Jab. 500mg/5ml Amp: 500mg

Dosis: Para uso oral: 25 mg / Kg / dosis cada 8 12 horas.

Para via EV 10 mg / kg / dosis.

ACETATO DE DESMOPRESINA [DDAVP].

Medicamento sinttico anlogo de la vasopresina.

til para el caso de la hemofilia A leve.
Accin: libera el F VIII almacenado y aumenta su nivel en 2 3 veces, lo cual es suficiente
para episodios hemorrgicos menores.

Ventaja: reduccin de la exposicin del paciente a hemoderivados o evitarla.

Desventajas: Efectos adversos relacionados con la velocidad de infusin rubicundez o

flushing facial, disnea, anafilaxia; otros con el uso repetido como la retencin sdica e
hdrica con HTA

ACETATO DE DESMOPRESINA [DDAVP].

Dosis
Uso EV: 03 g/Kg /dosis en 30 50 cc de SSF 0,9%. durante 15-30 minutos: medir el nivel
de factor de 30 60 min. posterior a la infusin

Uso intranasal (Stimate)

Nios > 5 aos: una aplicacin en cada fosa nasal.

Adultos: Una aplicacin en cada fosa nasal.
Debe usarse una vez al da para evitar el agotamiento de los sitios de almacenamiento.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

Crioprecipitado

Hemoderivado que resulta de la descongelacin del PFC a 4 oC, por centrifugacin del precipitado obtenido al
descongelarlo.

Almacenamiento: - 18 oC
Tiempo de almacenamiento : hasta 2 aos.
Bolsas : 30 50 ml (25ml)
Contiene:

FVIII (80-100U).
FvW (40-70U)
Fibringeno (100-300mg)..
Fibronectina (50-70).
Trazas de F XIII.

til para el tratamiento de Hemofilia A, EvW y Afibrinogenemia.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

Crioprecipitado

Ventajas:

Bajo costo.
Vida til de 2 ao.

Desventajas:

Riesgo de infeccin viral.

Baja concentracin de factores de la coagulacin.
Reacciones alrgicas frecuentes.
Requiere almacenamiento y transportacin congelado.

Clculo de dosis
Peso en Kg por el nivel de factor deseado
Ej: 70 Kg X 30 (% del nivel deseado) = 2100 U

El tiempo de vida medio del factor VIII es de 8 12 hs, por lo que debe tenerse en cuenta para su administracin.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

PFC
Hemoderivado que se obtiene de la congelacin precoz (< de 6 hs de la donacin) .
Almacenamiento: - 25 oC
Tiempo de almacenamiento : hasta un ao.
C/U de PFC (bolsa): 250 ml
0,7 1 U /ml de C/ F de la coagulacin
1 2 mg/ml de fibringeno
Vida del F IX es de 18 24 horas.
Dosis cada 12 24 horas.
Nios : 10 20 cc / Kg / dosis.
Adultos: 500 ml / dosis.
Bajas concentraciones de FVIII.
til en el tto de la Hemofilia B y debe evitarse en la Hemofilia A

Desventajas:

Riesgo de infecciones virales

Requiere gran volumen para alcanzar concentraciones teraputicas de factores.

CONCENTRADO IDEAL

PUREZA

SEGURIDAD

ACCESIBILIDAD

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

Concentrados de factor VIII y factor IX de origen plasmtico

Ventajas

Alta pureza

Tratamiento domiciliario

No requiere congelacin

Tratamiento antiviral

Seguridad y facilidad para la administracin

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
1.

Concentrado de FVIII porcino

Ventajas:

Reaccin cruzada limitada con el Ac humano.

Puede monitorearse el nivel de factor VIII.
No transmite virus humanos.
No causa eventos trombticos.
No provoca hemlisis.
A pesar de ser semejante a su contraparte humana es suficientemente diferente para pasar desapercibido por inhibidores humanos de F VIII

Desventajas:

Relativamente costoso.
Trombocitopenia transitoria.
Menos efectivo con ms de 20 UB de inhibidor especfico.
Reacciones alrgicas.

CONCENTRADO RECOMBINANTE
Ventajas

Reduccin de contaminantes virales.

Muy alta pureza.

Actividad biolgica similar al FVIII derivado del plasma.

Bien tolerado a largo plazo.

MTODOS DE INACTIVACIN VIRAL

SOLVENTE-DETERGENTE:
Mas fiable para reduccin de virus envueltos altamente infeccioso (VIH, VHC, VHB)
Ineficaz contra virus no envueltos ( VHA y PvB19)
TRATAMIENTO POR CALOR
Puede inactivar virus envueltos y no envueltos incluidos VHA
Ineficaz para PvB19
Prdida de actividad del factor de coagulacin
VAPOR O PASTEURIZACIN Y TRATAMIENTO DE CALOR SECO

NANOFILTRACIN
Opcin para el F IX y otras protenas del plasma de menor tamao.

CROMATOGRAFA POR INMUNOAFINIDAD

TRATAMIENTO EN EPISODIOS HEMORRGICOS

Tipos de
Nivel del Factor a Elevar
sangramientos
(%)
Hemartrosis

20 - 40

Hematomas Musculares

40 -50

Hematuria

25-30

Extracciones Dentarias

30 -40

Intervenciones Quirrg.

Normal los primeros dias

postoperatorio: 25 -30

Sangramientos en Sitos
Peligrosos

Normal

CLCULO DE LA DOSIS DE CONCENTRADOS

1 U de concentrado de FVIII por Kg de peso eleva el

factor 2%

1 U de concentrado de FIX por Kg de peso eleva el

factor 1%

Dosis FVIII = Peso (Kg) X % del nivel deseado / 2.

Peso (Kg) X % del nivel deseado X 0.5

Dosis FIX = Peso (Kg) X % del nivel deseado.

CONDUCTA EN MUJERES PORTADORAS

Se efectuar una valoracin del FAH

El sexo fetal se debe averiguar antes del parto

Parto transpelviano.

Si factor
epidural.

Se debe tomar una muestra de cordn umbilical.

superior a 50UI/dL se puede indicar anestesia

CONDUCTA EN MUJERES PORTADORAS

Se efectuar una valoracin del FAH

El sexo fetal se debe averiguar antes del parto

Parto transpelviano.

Si factor
epidural.

Se debe tomar una muestra de cordn umbilical.

superior a 50UI/dL se puede indicar anestesia

Terapia Gnica

Introduccin de material gentico a un paciente con fines teraputicos.

Ventajas de la hemofilia para la terapia gnica:
Fcil determinacin de la eficacia teraputica mediante ensayos de los
factores de la coagulacin ya estandarizados .
Un pequeo aumento en los niveles de los factores disminuye
marcadamente los sntomas severos.
Los factores circulan en cantidades mnimas en el plasma.
Tanto el F VIII como el F IX no tienen que expresarse necesariamente en
su tejido de sntesis normal.
Desventajas:
Los niveles de los factores VIII y IX alcanzados hasta ahora son
insuficientes.
Es necesario mantener niveles de por lo menos el 5%.
No se ha logrado que la transferencia de genes asegure una produccin
continua del factor de por vida.

Perspectivas futuras de tratamiento

Reparacin

del ARN: mecanismo de corte y empalme.

Progenitores

endoteliales
circulantes,
genticamente: Sntesis de FVIII y FvW.
Uso

modificados

de Stem cells.

Prolongacin

de la vida media del FVIII: bloqueo de LRP.

Seguimiento del paciente hemoflico

Los pacientes ms severos :
Consultas de hematologa semestralmente
Los pacientes ms ligeros: anualmente.
Debe chequearse aspectos como :
Episodios hemorrgicos.
Tto sustitutivo.
Deteccin de inhibidores.
Examen msculo-esqueltico.
Examen dental.
Asesoramiento psicolgico.
Evaluaciones para fisioterapia y ejercicios.
Chequeo de serologas virales.
Cuadro hemtico.

Complicaciones del tratamiento

Transmisin viral:
VIH.
Hepatitis B.
Parvovirus B19
Hepatitis C.
50% hepatitis crnica.
20% cirrosis heptica.

0.08% carcinoma hepatocelular.

Control;

Usar concentrado de factores

Pesquizaje frecuente a pacientes politransfundidos.

HEPATITIS C

50% hepatitis crnica

20% cirrosis heptica
0.08% carcinoma hepatocelular (es 30 veces ms frecuente en
hemoflicos que en la poblacin en general)

Seguimiento de pacientes con anticuerpos contra el virus de la

Hepatitis C

Determinacin de enzimas hepticas

PCR para detectar ARN del VHC
Si enzimas anormales: exmen peridico cada 4 o 6 meses
Ecografa abdominal

Tratamiento

PEG-Interferon
Ribavirina

Qu son los inhibidores?

Son anticuerpos que se producen contra el factor VIII IX que
pueden ser autoanticuerpos que se ven en el curso del
puerperio, enfermedades autoinmunes, malignas y otras o
aloanticuerpos neutralizantes formados como consecuencia de
la terapia sustitutiva en los pacientes hemoflicos.

Tipos de anticuerpos

Cintica de la reaccin

IgG4

Tipo I: Todo el anticuerpo se une

IgG4 + IgG1

al antgeno y lo neutraliza.
Tipo II: El antgeno es inactivado
por el anticuerpo, parcialmente.

Factores de riesgo que influyen en la formacin y

deteccin de los inhibidores

Relacionados con el paciente:

Historia

familiar de inhibidores.

Severidad

de la hemofilia.

Tipo de mutacin.

Recombinaciones
intracromosmicas 42%

Raza.

Mutaciones puntuales 35%

Edad.

Genotipo HLA.

Grandes delecciones 23%

Pequeas delecciones 9%
Mutaciones sinsentido 6%

Relacionados con la
terapia

Transfusin sangunea previa al reemplazo del factor.

Activacin del sistema inmune.

Tipo de producto para el reemplazo.

Tipo de inactivacin viral.

Interaccin con otros medicamentos.

Ocurren
modificaciones en la
actividad biolgica
y neoantigenicidad
de la molcula de
fVlll.

ENSAYOS RELACIONADOS

Tipo de mtodo, sensibilidad y especificidad

Frecuencia del exmen.

Definicin de alto y bajo respondedor y de inhibidor

transitorio.

Presencia de autoanticuerpos y anticuerpos antifosfolpidos.

IDENTIFICACIN DEL INHIBIDOR

Sospecha clnica

Diagnstico de laboratorio

El paciente no responde a
dosis incrementadas del
factor

Mtodo de BETHESDA

CLASIFICACIN DEL PACIENTE

Bajo

respondedor.

Alto

respondedor.

Inhibidor

transitorio.

MANEJO DE PACIENTES HEMOFLICOS CON INHIBIDORES

Agentes

bypassing del factor VIII

Concentrados de complejos protrombnicos no activados PCCs).

Concentrados de complejos protrombnicos activados (aPCCs).

FEIBA
AUTOPLEX T

factor VII a

Terapia

de reemplazo

Factor VIII humano

Factor VIII porcino

MANEJO DE PACIENTES HEMOFLICOS CON INHIBIDORES

(continuacin)
Agentes

o procedimientos de apoyo

Plasmafresis.

Concentrados de plaquetas.

Inmunotolerancia

Mtodo de Bonn y sus variaciones.

Inmunosupresin.

Gammaglobulina EV.

Agentes citotxicos.

Ttulo del inhibidor nunca mayor de 10 UB humanas

Factor VIII humano

Dos veces la cantidad administrada a pacientes sin
inhibidores

Hemorragia leve

Menos de 10 UB
Factor VIII 100 u/kg y
repetirlo hasta que le
sangramiento se controle
o se corriga el TPT (k).
Puede
ser
plasmafresis.

necesario

Ms de 10 UB
a PCC 80-100 u/kg c/ 4-8 h
o r factor VII a 90 g/kg c/ 2h
hasta el control del sang.
Puede necesitarse concentrados
de plaquetas

MENOR DE 10 UB
La ciruga debe posponerse

Factor VIII 100u/kg

Factor VIII 4U/kg en infusin
comtinua.
Apcc 80-100u/kg c/ 4-12 h
generalmente cuando los ttulos
aumentan a los 5-7 postoperatorio.

MAYOR DE 10 UB
Plasmafresis o
inmunoadsorcin
Gammaglobulina EV
Factor VIII humano
o porcino a altas dosis

Si niveles altos de anticuerpos antiporcinos e imposible realizar

plasmafresis

UTILIZAR AGENTES BYPASSING

PCC
aPCC
r

FVIIa

Reactividad cruzada

CR=Ttulo inh porcino x100

Ttulo inh. humano

SI CR>30 % NO UTILIZAR F VIII PORCINO

(HYATE C)

TRANSMISIN VIRAL
HIV
HBV

Formacin

de ac.
especficos

HCV
HAV

Anamnesia

TTV
PB19
PARVOVIRUS

REACCIONES
INMUNOLGICAS

PORCINO

ENFERMEDAD POR PRIONES

TROMBOGENICIDAD
TROMBOCITOPENIA
REACCIONES ALRGICAS
EFECTOS MISCELNEOS

Identificacin temprana del inhibidor mediante exmenes

peridicos.

Prevencin de hemorragias a travs del fomento de la educacin

para la salud (realizar ejercicios fsicos, calzado adecuado,
mantener buen estado msculo esqueltico).

Cuidado dental activo y profilctico.

Evitar el abuso del alcohol y medicamentos antinflamatorios

esteroides.

Reconocimiento precoz y tratamiento oportuno de episodios de

sangrado.

Considerar tratamiento ortopdico adecuado antes del primer

indicio de sinovitis crnica.