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FRMACOS ANTIVIRALES

Prof. Julio Campos Florin

ASPECTOS
GENERALES
- Genoma viral: desarrollo de drogas antivirales

y vacunas.
- Parsitos intracelulares obligados.
- Replican solo cuando infectan clulas.
- Tamao muy inferior a bacterias, de ~30
(rhinovirus) a ~900nm (v. ebola).
- Supervivencia: dependen de clula hospedera.

VIRU
S
ENFERMEDADES CAUSADAS POR
VIRUS

COMPONENTES
VIRALES

1. Genoma: ARN o ADN.


2. Protenas virales:
Cpside (proteica).
Envoltura: lpidos, carboh. y protenas.
Enzimas:
- ARN pol. dependiente de ARN
- ADN pol. o transcriptasa reversa.

TRANSCRIPTASA REVERSA

Desde moderadas hasta fatales.


Pueden afectar ms de un rgano
(ejm. Enterovirus: digestiva, respiratoria o
neurolgica).
- Carcter mortal:
VIHSIDA, fiebres hemorrgicas, encefalitis.
- Eficacia en su transmisin:
resfriado comn, enteritis.
- Impacto psicosocial:
herpes, condiloma acuminado.

La mayora de las infecciones son asintomticas


hay replicacin viral sin causar enfermedad.

Virulencia viral.
Infeccin viral: entrada del virus.

INTERACCIN
VIRUS-HOSPEDERO

Mecanismos de defensa del husped:


1. Barreras naturales: piel, epitelio, pH.
2. Barreras inducidas: fiebre, bajo pH en
infiltrados inflamatorios, componentes
humorales y celulares.
3. Componente humoral y proteico:
a. Especficos: Anticuerpos
b. Inespecficos: Citoquinas (TNF-, IL-1,
IL-6, INF/), Complemento.
4. Componentes celulares:
a. Especficos: Clulas T: linf. T citotxicos,
clulas T ayudadoras.
b. Inespecficos: Macrfagos, Clulas NK.

Rutas de infeccin:
Contacto directo, inhalacin de gotas,
alimentos contaminados, contacto con
lquidos o tejidos (saliva, sangre,
orina, lquidos genitales, LCR, rganos
trasplantados).
Inoculacin directa: mordedura de un
animal, picadura de un insecto, trauma
con objeto punzocortante y por
transmisin de madre a hijo por va
congnita.

La respuesta inmune puede actuar


directamente sobre el virus o
indirectamente
sobre
la
replicacin viral alterando o
destruyendo la clula infectada.

APOPTOSIS

ETAPAS DE LA REPLICACIN VIRAL QUE PUEDEN SER


AFECTADAS POR LOS ANTIVIRALES

BLANCOS DE
TERAPIA

Adsorcin/Adhesin
Penetracin
Denudamiento
Sntesis de macromolculas:
cido nucleico viral
Protenas virales
Ensamblaje
Liberacin/Salida

Conjuntivitis por Herpes simple

Herpes en lactante

Hepatitis C

Vulvovaginitis primaria
por Herpes simple

Mononucleosis
Influenza A H1N1

por Citomegalovirus
google.com/imgenes

FRMACOS ANTIVIRALES. Clasificacin:

Anlogos de nuclesidos:
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Trifluridina (uso tpico) Vidarabina
Brivudina
Ganciclovir
Valganciclovir
Cidofovir
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Ribavirina
Aminas tricclicas (adamantanos):
Amantadina
Rimantadina
Anlogos de pirofosfato:
Foscarnet
Inhibidores de Neuroaminidasa:
Zanamivir
Oseltamivir
Anticuerpos monoclonales y oligonucletidos antisentido:
Palivizumab Fomivirsen
Imiquinod
Interferones:
Alfa (leucocitario): 2a, 2b y n3
Beta (fibroblstico)
Inhibidores de proteasa:
Boceprevir
Telaprevir

Gamma (inmune)

FRMACOS ANTIVIRALES. Actividad:

Infecciones por HSV/VZV:


Aciclovir (comp., crema, vial VEV)
Valaciclovir (comp.)
Famciclovir (comp.)
Penciclovir (crema)
Idoxuridina (sol. oftal, crema) Trifluridina (sol. oftal)
Vidarabina (ung. oftal)
Brivudina (comp.)

Infecciones por CMV:


Ganciclovir (comp., vial VEV)
Valganciclovir (comp.)
Cidofovir (amp. VEV)
Fomivirsen (amp. Intraocular)

Foscanet (amp. VEV)

Infecciones crnicas por HBV:


Lamivudina (comp., sol. oral)
Adefovir (comp.)
Entecavir (comp.)
Telbivudina (comp.)
Clevudina
Tenofovir (comp.)

Infecciones crnicas por HCV:


Ribavirina + Interfern a-pegilado

Boceprevir (cp.)

Infecciones por el virus de la Influenza:


Amantadina (comp.)
Rimantadina (comp., sol. oral)
Zanamivir (polvo inh.)
Oseltamivir (cp., susp. oral)

Telaprevir (comp.)

1. INHIBIDORES DE VIRUS INFLUENZA


Amantadina y Rimantadina
Actividad frente al virus de la influenza A1 y A2 (profilaxis y
brotes).
Mecanismo: inhibicin del desnudamiento del virus, al bloquear la
protena de la matriz viral M2. Inhibe el inicio de la sntesis del ARN
por la transcriptasa del virus.
RAMs: anorexia, nusea, confusin, alucinaciones, ataxia,
convulsiones, hipotensin postural y leucopenia. Teratgeno en
animales de experimentacin.
Zanamivir y Oseltamivir
Mecanismo: inhibe la neuroaminidasa del virus influenza, impide la
salida.
Zanamivir: va nasal, en mayores de 12 aos, para tratamiento.
Oseltamivir: va oral, preferentemente en > 18 aos, profrmaco, para
tratamiento.
Recomendados en pacientes con elevado riesgo de complicacin por
la infeccin.
RAMs: nusea, vmito. Diarrea, dolor abdominal, tos, bronquitis,
insomnio, mareos, cefalea.
Iniciar tratamiento dentro de los 2 primeros das de iniciados los sntomas.

1. INHIBIDORES
DE ofVIRUS
INFLUENZA
Mechanism
Action of Neuraminidase
Inhibitors

Neuraminidasa: esencial en replicacin del virus Influenza A y B.


Moscona A. N Engl J Med. 2005

2. INHIBIDORES DE HERPES VIRUS


VIDARAVINA (Ara-A)
Anlogo de Adenina
Activo en: Herpes simplex (HSV-1 y 2), varicela-zoster (VZV), CMV.
Mecanismo:
Ara-A
Ara-A-TP
inhibe ADN pol. viral
Timidina cinasa (cel)
inhibe ADN pol. husped
Timidina cinasa (viral)

Va de administracin: tpica, parenteral.


Es txica: anemia, leucopenia, trombocitopnia, neurotoxicidad.

El virus puede hacer mutar su enzima, desarrollando resistencia.


Pero como la fosforilacin es ms eficiente con la enzima celular,
entonces: MAYOR ACTIVIDAD ANTIVIRAL
MAYOR TOXICIDAD

2. INHIBIDORES DE HERPES VIRUS


ACICLOVIR (ACV)
Anlogo de guanosina.
A diferencia del Ara-A, es activado (fosforilado) solo por la enzima
viral, por tanto presenta mayor selectividad
Mecanismo:
ACV
ACV-MP
ACV-DP
ACV-TP
TC viral

TC cel

TC cel

Inhibe la ADN polimerasa viral,

Se incorpora al ADN viral, actuando

Impidiendo la sntesis del ADN viral

como un terminador de las hebras

Activo en: Herpes simplex 1 y 2, varicela-zoster, no en CMV


Administracin: tpica, oral y parenteral.
Bajas RAM; puede producir neurotoxicidad (agitacin, desorientacin,
crisis convulsivas).
TC: timidina cinasa

2. INHIBIDORES DE HERPES VIRUS

Tratamiento antiviral antiherptico


Aciclovir

Valaciclovir

Curacin de lesiones+++

Famciclovir

+++

+++

Reduccin del dolor agudo ++ +++


Reduccin del dolor crnico +/?

++

Tratamiento tpico sin evidencias cientficas.

++

+++

3. INHIBIDORES DE CITOMEGALOVIRUS
GANCICLOVIR (GCV)
Anlogo de Guanosina, derivado del aciclovir.
De eleccin en infecciones por Citomegalovirus (CMG).
Mecanismo: similar al aciclovir, pero no es un terminador estricto de la
cadena.
Menos selectivo que el aciclovir, por tanto es ms txico pudiendo
ocasionar: nefrotoxicidad y alteraciones sanguneas (neutropenia,
trombocitopenia).
FOSCARNET (fosfonoformato)
Anlogo competitivo del Pirofosfasto.
Mecanismo: inhibe ADN polimerasa del Herpes virus y hepatitis B.
inhibe transcriptsa reversa de HIV-1.
No administrar en nios; puede producir nefrotoxicidad, anemia,
convulsiones.
Adm: - tpica en Herpes oral y genital recurrente.
- sistmica en CMV en pacientes con HIV.

PROFRMACOS Y ANLOGOS
DE ACICLOVIR y GANCICLOVIR
Con stos preparados se obtiene:
* Mejor biodisponibilidad
* Mayor tiempo de vida media.
Representantes:
- Valaciclovir: se transforma en aciclovir.
- Penciclovir: espectro similar al aciclovir, mayor vida media.
- Famciclovir
- Valganciclovir
- Cidofovir: en tratamiento de corioretinitis por CMV en px con VIH.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS ANTIVIRALES NO VIH

Jess Flrez. 2014

ANTIVIRALES. Indicaciones y dosificacin

ANTIVIRALES. Indicaciones y dosificacin

Jess Flrez. 2014

Interferones. Caractersticas

Jess Flrez. 2014

4.

ANTIRETROVIRALES

ANTIRETROVIRALES:
Inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos de nuclesidos:
Abacavir (ABC)
didanosina (ddI)
Lamivudina (3TC)
Stavudina (d4T)
Zalcitabina (ddC)
Zidovudina (AZT)
Amdoxobir (DAPD) Racivir
Inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos:
Delavirdina
Efavirenz
Nevirapina
Inhibidores de la proteasa:
Indinavir Nelfinavir
Ritonavir Saquinavir Atazanavir
Tipranavir
Nuevos:
Amprenavir Lopinavir/ritonavir
Tenofovir Trizivir (AZT+3TC+ABC)

4. ANTIRETROVIRALES
A. INHIBIDORES DE FUSIN PARA HIV
ENFUVIRTINA (T-20)
Anlogo de protena viral (gP41).
Mecanismo:
Interactan con los co-receptores de quimiocinas (CCR5),
impidiendo cambios conformacionales de la gP41 viral, por lo tanto
no se produce la fusin y la entrada viral.
Administracin: parenteral

4. ANTIRETROVIRALES
B. INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA
Retrovirus:
ARN viral

ADN

se acopla

ARN provrico

Transcriptasaal ADN cel


reversa
Sntesis de
protenas
VIRIN

ensamblaje

ARN
genmico

4. ANTIRETROVIRALES
B. INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA

1. ANLOGOS DE NUCLESIDOS:
ZIDOVUDINA (AZT: azidotimidina)
Primer frmaco antiretroviral eficaz, con actividad: HIV-1, HIV-2.
Se fosforila:
AZT
AZT-TP
se une a TI (la inhibe)
Quinasas
celulares

Impide sntesis

Terminador

del ADN viral

De la cadena

Adm: vo; vp
Atravieza BHE y barrera placentaria.
Es de eleccin en protocolos de prevencin de transmisin vertical
por HIV.
RAMs: anemia, granulocitopnia.

4. ANTIRETROVIRALES
B. INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA

1. ANLOGOS DE NUCLESIDOS: ()
- Didanosina (ddI): mayor toxicidad en nios: neuropata periftica,
pancreatitis.
- Zalcitabina (ddC): alternativo a zidovudina.
- Lamivudina (3TC): se usa en combinacin con inhibidores de la proteasa.
- Stavudina (d4T): alternativo a AZT, ddC o ddI.
- Abacavir (ABC): solo abarca VIH-1.
- Tenofovir: no requiere de la fosforilacin intracelular.
- Combivir (AZT/3TC).
- Trizivir (AZT + 3TC + ABC): en pacientes que no responden a otras
terapias, y los que padecen de enfermedad avanzada (recuento de
CD4<50 cl/mm3).
- Nuevos: amdoxobir (DAPD), racivir.

ANTIRETROVIRALES ANLOGOS DE NUCLESIDOS/ NUCLETIDOS.


Caractersticas farmacocinticas

Penetracin en LCR: Clasificacin Charter: de 1 a 4, menor a mayor. (Letendre S Poster 430. Croi 2010
Jess Flrez. 2014

4. ANTIRETROVIRALES
B. INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA

2. NO ANLOGOS DE NUCLETIDOS:
NEVIRAPINA:
Es una Benzodiazepina.
Inhibidor de la TI del HIV, se une en la porcin peptdica hidroflica
entre la tirosina 181 y la tirosina 188 de la subunidad p66.
50 veces ms potente que AZT.
El uso indiscriminado genera rpida resistencia.
Uso: en protocolos de prevencin de infecciones vertical por HIV.
EFAVIRENZ
DELAVIRDINA
Accin solo sobre VIH-1.

ANTIRETROVIRALES NO ANLOGOS DE NUCLETIDOS.


Caractersticas farmacocinticas

Penetracin en LCR: Clasificacin Charter: de 1 a 4, menor a mayor. (Letendre S Poster 430. Croi 2010

Jess Flrez. 2014

4. ANTIRETROVIRALES
C. INHIBIDORES DE PROTEASA

Las proteasas degradan protenas estructurales, necesarias para la


salida del virin fuera de la clula.
Los frmacos que inhiban a la proteasa viral producirn partculas
inmaduras no infectantes, por tanto no pueden iniciar nuevos ciclos de
divisin
Se deben utilizar en combinacin con anlogos de nuclesidos en el
tratamiento del HIV.

4. ANTIRETROVIRALES
C. INHIBIDORES DE PROTEASA
Primera Generacin:
Saquinavir: accin sobre VIH-1 y VIH-2, en combinacin.
Indinavir: accin sobre VIH-1, en combinacin.
Nelfinavir: accin sobre VIH-1 y VIH-2, en combinacin.
Ritonavir: accin sobre VIH-1 y VIH-2, en combinacin.
-Elevada prevalencia de RAMs: lipodistrofia, diabetes,
cardiopata.
Segunda Generacin:
Amprenavir
Atazanavir: no causa problemas de elevacin de TAG o colesterol,
frecuente en los de 1 generacin.
- Baja prevalencia de RAMs.

4. ANTIRETROVIRALES
C. INHIBIDORES DE PROTEASA

ANTIRETROVIRALES INHIBIDORES DE PROTEASA.


Caractersticas farmacocinticas

Jess Flrez. 2014

4. ANTIRETROVIRALES
Esquemas TARGA en pacientes naive
(Norma Tcnica en adultos infectados con VIH - MINSA)

Esquema de eleccin
2 ITRN
1 ITRNN
1ra eleccin
Alternativas 1ra eleccin 2da eleccin
AZT + 3TC
D4T + 3TC1
EFV
NVP
Si Hb 10
Si Hb <10
Otras alternativas de ITRN son: ddI, ABC y tenofovir.
Combinaciones no aceptadas para inicio: d4T + ddI
Combinacin inaceptable: d4T + AZT
AZT: Zidovudina; 3TC: Lamivudina; d4T: Estavudina; EFV: Efavirenz;
NVP: Nevirapina ; ddI: Didanosina; ABC: Abacavir

32

4. ANTIRETROVIRALES
Complicaciones de la Terapia Antiretroviral

Lipid
abnormalities

Disordered
glucose
metabolism

Body fat
redistribution

Mitochondrial
toxicity

Bone
Disorders