Carcinoma Hepatocelular

Elaborado por:
Mdico Freddy Garca Ortega
Hospital Sergio E. Bernales
Freddy_g_o@yahoo.es

Epidemiologia del HCC

A nivel mundial causa 694,000 muertes[1]
Incidencia ajustada por edad en EEUU se ha incrementado en
2 veces entre 1985-1998[2]
El incremento continuara hasta el 2015-2020[3]
Para cancer hepatico el 2010, la American Cancer Society
statistics:
Estima 24,120 casos nuevos
Estima 18,910 muertes
La 5 causa de muertes por cancer en hombres

1. GLOBOCAN 2008. 2. SEER stat fact sheets: liver and intrahepatic bile duct. 3. Llovet JM. J
Gastroenterol. 2005;40:225-235. 4. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2010.

HEPATOCARCINOMA INCIDENCIA
5 Neoplasia ms frecuente en varones 6 en mujeres.
(1 milln de defunciones/ao)
5% de todos los Cnceres en el mundo.
HVC 60-80% de pacientes Occidentales y Japn:
Promedio de edad 61-64 aos
HVB 60-70% en Asia y frica: Promedio de edad 50
aos. ( 10 aos antes que HVC)
1901 Eggel describe 200 casos en autopsias.
Bosch FX, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and
trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16

Manejo de carcinoma hepatocelular (HCC)

un reto dificil
Debido a:
Epidemiologia cambiante
Fondo cirrotico
Multiplicidad de algoritmos terapeuticos
En EEUU 7 casos de HCC por 100,000 habitantes

FACTORES DE RIESGO
EDAD
Hepatitis B y C.
Cirrosis Heptica.
Alcohol. (Hepatitis B y C + 80g Alcohol/da = 7.5 riesgo)
Aflatoxina
Exposicin a Vinilos.
Parsitos
Porfiria Cutnea, Hemacromatosis.
Diabetes NASH
Hemocromatosis
Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress.
Hepatology 1992; 15: 948-63.

MORTALIDAD POR CARCINOMA HEPATOCELULAR

Mortalidad por HCC ajustado por edad, por 100,000 habitantes

Fuente

Tumores que afectan al hgado

Tendencia de mortalidad por cncer en EU

El mortalidad por cncer heptico es el que mas rpidamente

esta variando en los EU, en general la mortalidad por cncer ha
disminuido, pero hay canceres que estn creciendo ms rpido

Fuente

Incidencia de HCC en Pacientes con cirrosis compensada

Fattovich et al,
Italia

Hu and Tong,
EEUU

Serfaty et al.,
Francia

Numero de pacientes

384

112

103

Periodo de seguimiento, aos

5.0

4.5

3.3

Descompensacion, % por ao

3.9

4.4

5.0

HCC, % por ao

1.4

2.3

3.3

Fuente

Mortalidad por cancer en varones obesos en EEUU

Fuente

Diabetes y riesgo de HCC

En 73,463 pacientes diabeticos y 650,620 no diabeticos

Fuente

CH: Presentacin Clnica en 547 paciente

U. de Pittsburghs
Sntomas
Asintomticos
Dolor abdominal

Pacientes
129
219

%
24
40

Otro (Anemia etc.)

64

12

PFH alteradas
Prdida de peso

129
112

24
20

Prdida del apetito

59

11

Debilidad/ cansancio

83

15

Ictericia

30

TC alterada de rutina en
cirrticos

92

17

Sntomas de cirrosis

98

18

Diarrea
Ruptura del tumor

7
1

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

CH: Presentacin Clnica en 547 paciente

U. de Pittsburghs
Variable
Edad media

56 +/- 13

Hombre: Mujer

3:1

Raza:
Caucsicos
Medio oriente
Asiticos
Negros

72%
10%
13%
5%

Cirrosis

81%

No cirrosis

19%

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

CH: Presentacin Clnica en 547 paciente

U. de Pittsburghs

Caractersticas del tumor

# de tumores
1
2
3 o ms

20%
25%
65%

Invasin a vena porta

75%
25%

Unilobar
Bilobar

75%

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

Presentacion clinica del HCC

Lo ideal: Detectarlo en estadio temprano en despistaje de
hepatitis viral
Lo real: La gran mayoria llega en estados avanzados
Ocasionalmente puede manifestarse con dolor agudo y pensar
en posible ruptura del tumor y hemoperitoneo
La metastasis osea es mas frecuente que antes y se explica por
un mejor manejo de la cirrosis, habiendose triplicado

Mecanismos moleculares inductores de hepatocarcinogenesis en

cirrticos
Disfuncion del
telomero
Microambiente:
Activacion de celulas
esteladas, seales
inflamatorias

Hepatitis
cronica

Macroambiente:
Perdida de
metabolitos de
masa hepatica

Ambiente
inhibitorio de
crecimiento:
inhibicion de ciclo
celular, apoptosis

Cirrosis

Estimulo
proliferativo

Inestabilidad
cromosomal

Seleccion de clones malignos

Delecion en
puntos de
control

Fuente

Secuencia de Transformacion maligna

HCC[2]
Alteraciones epigeneticas
Alteraciones geneticas
Nodulos displasicos[1]
Cirrosis hepatica
Hepatitis C
Hepatitis B
Etanol
NASH
Higado
Normal
1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553.
2. Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.

Puntos blancos potenciales

Estress oxidativo
e inflamacion

Oncogenes
Virales

Carcinogenos

Factores de
crecimiento

Acortameniento
de Telomeros

Celulas madrre
de cancer

Perdidad de
checkpoints del
ciclo celular

Antiapoptosis

Angiogenesis

HEPATITIS C Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Estudio en norteamericanos en el MD Andersen Medical Center in Houston,

Texas, se busco evidencias serologicas de HCVy HBV, solo el CHC con HCV se
incremento.

Fuente

Ayuda diagnostica en HCC

Alfa-fetoprotein: su validez como marcador pronostico no ha sido
confirmada
En un estudio de 263 HCC 70 (29.3%) tuvieron AFP >400 ng/
mL, pero 107 (41.1%) tuvieron AFP <20 ng/mL *
Tomografia computarizada con componente trifasico ayuda a mejor
identificacion de las lesiones hepaticas
Resonancia magnetica tambien es util
Ecografia: util, uso en programas de deteccion
Confirmacion histologica, aunque no requerida, es benefica para confirmar
diagnostico y analizar el tejido a fin de entender nuevas terapias
* World J Gastroenterol 2006 August 7; 12(29): 4656-4659 http://www.wjgnet.com/1007-9327/12/4656.pdf

Ecografia mostrando masa hipoecoica de 5x10 cm

Tomografia computarizada mostrando una lesion de 3cm

enlobulo derecho

Tomografia mostrando HCC encapsulado con patron de mosaico

y trombo en porta

Angiografia mostarndo pequeo carcinoma hepatocelular

Sensibilidad relativa de varios modalidades de imagenes

en el diagnostico de carcinoma hepatocelular

Carcinoma hepatocelular

Tumor heptico con coloracin verdosa, cursan con elevacin de AFP y de

fosfatasa alcalina por que obstruyen vas biliares en forma localizada
Fuente

Carcinoma hepatocelular

Comnmente se dan en hgados cirrticos, frecuentemente por virus pero

tambin en otras causas de cirrosis. Se ve gran tumor algo verdoso por su
contenido de bilis, y a la derecha se observas ndulos satlites
Fuente

Histologa normal del hgado

http://www.udel.edu/biology/Wags/histopage/colorpage/clg/clg.htm

Histologa normal del hgado

http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/AnatomiaPatologica/I
magenes_AP/fotos547-556/548.jpg

Carcinoma hepatocelular

Las clulas malignas estn sobre todo al lado derecho, son bien
diferenciadas e interdigitan con hepatocitos grandes que se ven mas al lado
izquierdo

Carcinoma hepatocelular

Cordones hepticos mucho mas anchos que lo normal , se ha perdido la

arquitectura lobular normal, pero aun se ven las estructuras vasculares

En quienes hacer despistaje de HCC?

Varones asiaticos portadores de HBV mayores de 40 aos
Mujeres asiaticas portadoras de HBV mayores de 50 aos
Portadores de HBV con historia familiar de HCC
Africanos/norte americanos negros con HBV
Cirroticos por HBV
Hepatitis C con cirrosis
Cirrosis biliar primaria en estadio 4
Hemocromatosis genetica y cirrosis
Deficit de alfa-1 antitripsina y cirrosis
Otras cirrosis
80% de pacientes con HCC tienen cirrosis defondo
Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.
Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:962-972.

Guias de despistaje del AASLD

Se recomienda despistaje en grupos en riesgo
Pacientes con virus de hepatitis B
Cirrosis hepatitis B negativos

El despistaje de HCC debe hacerse con ECO

El despistaje deben hacerse con intervalos de 6 meses
No es necesario hacer despistajes mas frecuentes

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Sistemas de estadiaje en HCC y variables que usan

Sistema

Estadio del tumor

Funcion hepatica

Estado de salud

Bilirubina, Fosfatasa
alcalina

Karnofsky

Europa-EEUU
GETCH/ French

Trombosis de vena porta ; AFP < 35 or >

35 ug/L

CLIP

Numero de nodulos, tumor > o < 50% de

area hepatica, y trombosis de vena porta ;
AFP< 400 o 400 ng/mL

CTP

No

BCLC

Tamao del tumor, numero de nodulos y

trombosis de vena porta

CTP

PST

TNM

Numero de nodulos, tamao del tumor,

presencia de trombosis de vena porta, y
presencia de metastasis

No

No

CTP

No

Ascitis, albumina, y
bilirubina

No

Bilirubina, ascitis,
fosfatasa alcalina

Sintomas

Asia
JIS

TNM

Okuda/ Tokyo

Tumor > o < 50% de area de seccion

transversal del higado

CUPI

TNM; AFP< 500 or 500 ng/mL

Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.

Sistemas de estadiaje por HCC

Clasificacion

Tipo

Estadios

Okuda

3 Estadios

Estadios I, II, III

A: 0 puntos

French

3 grupos

B: 15 puntos
C: 6 puntos

CLIP

7 puntos

BCLC

5 estadios

0, 1, 2, 3,4, 5, 6
0: Muy temprano
A: Temprano
B: Intermedio
C: Avanzado
D: Terminal
Bajo riesgo: score 1

CUPI

3 grupos

Riesgo intermedio: score 27

Riesgo alto: score 8

TNM

3 estadios

Estadios I, II, III

JIS

4 estadios

ER

2 grupos

Estadios I, II, III, IV

ER tipo salvaje
ER variante

Comparacion de sistemas de estadiaje

Autores

Revista

Ao

Pais

Comparacion

El mejor

Conclusion

Cillo et al.

J Hepatol

2004

Italy

5 sistemas

BCLC

Validar

Villa et al.

J Clin Oncol

2003

Italy

5 sistemas

ER

Propone ER

Rabe et al.

Eur J Gastroenterol
Hepatol

2003

Germany

5 sistemas

None

Leung et al.

Cancer

2002

China

4 sistemas

CUPI

Propone
CUPI

Giannini et al. J Intern Med

2004

Italy

4 sistemas

None

Ueno et al.

2002

Japan

3 sistemas

CLIP

Validar

Farinati et al. Cancer

2000

Italy

3 sistemas

CLIP

Validar

Levy and
Sherman

Gut

2002

Canada

3 sistemas

CLIP

Validar

Kudo et al.

J Gastroenterol

2003

Japan

2 sistemas

JIS

Propone JIS

Hepatology

Clasificacion Japan Integrated Staging (JIS)

Parametro/ score

Child Child-Pugh

Estadio por el LCSGJ

II

III

IVA o IVB

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Criterios de las categorias T de la LCSGJ

1- Tumor solitario
2- Diametro <= 2 cm
3- No invasion vascular o de conducto biliar

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

categorias T de la LCSGJ

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Clasificacion SLiDe
Parametro/ score

Child Child-Pugh

Estadio por el LCSGJ

II

III

Des--carboxy
prothrombin
(mAU/ml)

<400

400

IVA o IVB

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Slide: S (stage), Li (liver damage), De (des--carboxy prothrombin)
Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Grado de dao heptico por la LCSGJ

Grado de dao hepatico

Item
A

Ascitis

No

Controlable

Incontrolable

Bilirrubina ( mg/dL)

< 2.0

2.0 3.0

> 3.0

Albumina (g/dL)

> 3.5

3.0 3.5

< 3.0

ICG R15 (%)

< 15

15 - 40

> 40

Actividad de protrombina (%)

> 80

50 - 80

< 50

ICG R15: retencin de verde de indocianina a los 15 minutos

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

CLIP Staging Classification

Variables

0 Puntos

1 Punto

2 Puntos

Child-Pugh

Morfologia del tumor

Nodulo unico y
< 50% area

Nodulos
Multiples

Masiva o
> 50% area

Alfa-fetoproteina,
ng/mL

< 400

400

Trombosis de vena
porta

No

Si

CLIP: Cancer of the Liver Italian Program

Sistema Child-Pugh
Variable

1 Punto

2 Puntos

3 puntos

Bilirubina (total),
mol/L (mg/dL)

< 34 (< 2)

34-50 (2-3)

> 50 (> 3)

Serum albumin, g/L

> 35

28-35

< 28

INR

< 1.7

1.71-2.20

> 2.20

Ascitis

No

Cede con
medicacion

Refractaria

No

Grado 1-2
(o mejora con
medicacion)

Grade 3-4
(o refractaria)

Encefalopatia hepatica
encephalopathy

INR, international normalized ratio.

Sistema de estadiaje de Okuda

Variables

Puntos
0

Tamao del tumor*

<= 50% del higado

> 50%

Ascitis

No

Si

Albumina (g/dl)

>=3

<3

Bilirrubina (mg/dl)

<= 3

>3

* La mayor area de seccion cruzada del tumor al area de seccion cruzada del higado

Estadio I 0 puntos,
Estadio II 1 a 2 puntos,
Estadio III 3 o 4 puntos

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Eta escala se usa para ver progresion de enfermedad, ver como la enfermedad afecta el
quehacer cotidiano del paciente, y para el tratamiento y pronostico
Grado

Performance Status (PS)

Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades previas a la

enfermedad sin restriccion alguna

Restriccion de actividades forzadas, ambulatorio y puede realizar actividades

ligeras o de naturaleza sedentaria, e.g., trabajo de casa simple, trabajo de
oficina

Ambulatorio y capaz de prodigarse autocuidados pero incapaz de trabajar. En

pie y asi mas del 50% de las horas que esta despierto.

Capacidad de autocuidado solo limitadamente, confinado en cama o en una

silla mas del 50% de las horas que esta depierto

Completamente incapaz. No puede prodigarse autocuidado, totalmente

confinado a la cama o en una silla

Muerto*.
Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, Toxicity And Response Criteria Of
The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655,
1982.

Sistema de estadiaje de BCLC

(Barcelona-Clnic Liver Cancer)
HCC
Estadio 0
PS 0, Child-Pugh A

Muy temprano (0)

1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ

Estadio A-C

Estadio D

Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B

Intermedio (B)
Temprano (A)
0 a 3 nodulos Multinodular, PST 0
< 3 cm, PST 0

Avanzado (C)
Invasion portal,
N1, M1, PST 1-2

Okuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C

Terminal (D)

HCC No resecable
PS: performance status , PST: performance status test
Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National
Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.

Sistema de estadiaje de BCLC

(Barcelona-Clnic Liver Cancer)

Trasplante hepatico para HCC:

Criterios de Milan (Estadios 1 y 2)
Tumor unico , no > 5 cm

Hasta 3 tumores, ninguno > 3 cm

+
Ausenciaa de invasion vascular macroscopica,
Ausencia de diseminacion extrahepatica
Supervivencia a 5-aos con transplante: ~ 70%
Tasa de recurrencia a los 5-aos: < 15%
Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.
Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.

Candidatos para radiofrecuencia

(RFA)/inyeccion percutanea de etanol (PEI)

Incluye pacientes no tributarios de cirugia

Se prefiere ablacion con radiofrecuencia sobre la
inyeccion percutanea de etanol
El efecto de necrosis es mas predecible
Los metanalisis favorecen la supervivencia de
balacion por radiofrecuencia sobre la inyeccion
percutanea de etanol

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Embolizacion arterial en HCC

Meta-analisis de 6 RCTs (Supervivencia a 2-aos)
Modelo de efectos aleatorios,
OR (95% CI)
Autor, Revista ao

Pacientes, 0.01

0.1

0.5 1

10

100

n
Lin, Gastroenterology 1988

63

GETCH, NEJM 1995

96

Bruix, Hepatology 1998

80

Pelletier, J Hepatol 1998

73

Lo, Hepatology 2002

79

Llovet, Lancet 2002

112

Global

503

Supervivencia mediana: ~ 20 meses

Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.

Z = -2.3
P = .017
FavoreceTratamiento

Favorece Control

Historia natural de HCC no resecable

102 cirroticos con HCC no resecable
Solo con tratamiento sintomatico

Mediana de supervivencia 17 meses (rango: 1-60 meses)

Supervivencia a 1-ao 54%
Supervivencia a 2-aos 40%
Supervivencia a 3-aos 28%

Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.

Contraindicaciones de embolizacion arterial (TACE)

Diseminacion extrahepatica del tumor
Ausencia de flujo de sangre portal
Trombosis de vena porta, anastomosis portosistemica, o
flujo hepatofugal

Enfermedad hepatica avanzada (Child-Pugh Clase B o C)

Sintomas clinicos de cancer terminal

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Terapias moleculares para HCC en

evaluacion en fase III (2011)
Comparacion fase III

Indicacion
Adyuvante

Previene recurrencias

HCC intermedio

Mejora la quimio
embolizacion
transarterial (TACE)
Primera linea:

HCC avanzado

Segunda linea:

1. Sorafenib vs placebo
2. Retinoides vs placebo
1. TACE sorafenib
2. TACE brivanib
1.
2.
3.
4.
5.
6.

NEGATIVO:
ASCO 2010

Sorafenib erlotinib
Sorafenib vs brivanib
Suspendido:
Sorafenib vs sunitinib 2010
Sorafenib vs lifitinib
Sorafenib Y90
Sorafenib doxorubicin

1. Brivanib vs placebo
2. Everolimus vs placebo
3. Ramucirumab vs placebo

Estadiaje BCLC y tratamiento

HCC
Estadio A-C
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B

Estadio 0
PS 0, Child-Pugh A

Temprano (A)
0 a 3 nodulos
< 3 cm, PS 0

Muy temprano (0)

1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ

Presion
portal
bilirubina
Normal

Reseccion

Aumentada

Intermedio (B)
Multinodular, PS 0

Avanzado (C)
Invasion portal,
N1, M1, PS 1-2

TACE

Sorafenib

Estadio D
Okuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C
Terminal (D)

Enfermedad
asociada

No

SI

Trasplante

RFA/PEI

hepatico
Tratamiento curativo (30%); sobrevida a 5-aos : 40%-70% RCTs (50%); sobrevida a 3 aos 10%-40%
PS: performance status , PST: performance status test, RFA: radiofrecuencia,
PEI: percutaneos ethanol injection TACE: Transarterial embolization

Sintomaticos (20%);
sobrevida < 3 meses

Sobrevida en pacientes con HCC

HCC

Stadio 0
PS 0, Child-Pugh A
Muy temprano (0)
1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ

Stadio A-C
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Temprano (A)
1 a 3 nodulos
< 3 cm, PS 0

Intermedio (B)
Multinodular, PS 0

Stadio D
Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C

Avanzado (C)
Invasion portal ,
N1, M1, PS 1-2

2010

Supervivencia global
Historia
Natural
Con Tto

Terminal (D)

Mediana > 36 meses

Mediana 16 meses

Mediana 6 meses (4-8

meses)

Con terapias curativas

> 60 meses

Quimioembolizacion
transarterial 20 meses

Con Sorafenib 10.7

meses

20%

40%

2011

40%

2020

60%

Courtesy of Josep M. Llovet, MD.

20%

20%

Estadio al
diagnostico

Manejo multidisciplinario de HCC

El HCC es la interseccion de 2 enfermedades
Enfermedad hepatica y cancer
Se requieren patologos entrenados para el diagnostico
Se requieren los siguientes especialistas para brindar las opciones
terapeuticas
Cirujanos para reseccion o transplante
Radiologos para ablacion y quimioembolizacion
Hepatologos y oncologos siguen las estrategiass de tratamiento y
control de laboratorio
Proveedores de mando medio ofrecen soporte, particularmente para el
tratamiento oral

Fuentes:
clinicaloptions.com/oncology
Album de Feldman (estuvo disponible en Gastrosource hasta hace 2 aos)
Otros que figuran en los slides

Hospital sergio Bernales - Lima Per