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BASES MOLECULARES DE DOENAS GENTICAS

Mutaes - alteraes permanentes no DNA


Cls germinativas
Cls somticas
Mutaes germinativas Mutaes somticas

Cls
Germinativas

Zigoto

Mutao

Cls
Somticas
Mutao herdada Intermedirio Doena

Distrofina Distrofia muscular

LDLR acmulo de lipdeo Aterosclerose

Mutao predispe Mutaes somticas Cncer


BASES MOLECULARES DE DOENAS
COM ALTERAES GENMICAS

Mutaes - silentes, com ganho ou perda de funo


genmicas - monossomias, trissomias
cromossmicas - rearranjos
gnicas - inseres, delees, mudanas de bases
BASES MOLECULARES DE DOENAS

Mutaes -
genmicas - monossomias, trissomias
cromossmicas - rearranjos
gnicas - inseres, delees, mudanas de bases
Alteraes Cromossmicas

Translocao

Deleo

Inverso

Amplificao
Alteraes Cromossmicas

Fentipo Normal Perda de heterozigose

Fentipo alterado
Mutaes germinativas

Cls
Germinativas

Mutaes somticas
Zigoto

Mutao

Cls
Somticas
BASES MOLECULARES
Fatores Epigenticos
Definio mudana no genoma, herdada, que no
envolve mudana no DNA.

Mecanismos de imprinting gentico:


Metilao de citosinas (CpG) origem parental especfica e
tecido especfica. Define silenciamento gnico.

PERDA DE IMPRINTING (LOI) X PERDA DE HETEROZIGOSE (LOH)


Alteraes Cromossmicas

Imprinting normal

Fentipo Normal Perda de IMPRINTING

Fentipo alterado

Gene de supresso tumoral inativao de cpia normal

Oncogene ativao de cpia normalmente silenciosa


BASES MOLECULARES
Outros mecanismos acetilao/desacetilao de histonas

HISTONA DESACETILASE

HISTONA ACETIL TRANSFERASE

Co-repressores

Transcrio

DNA
BASES MOLECULARES DE DOENAS

Mutaes -
genmicas - monossomias, trissomias
cromossmicas - rearranjos
gnicas - inseres, delees, mudanas de bases
Alteraes Gnicas
Thr Ile Arg
[A C C ] [A T T] [A G G]

[A C C ] [G T T] [A G G]
Thr Val Arg

Mutao missense
Alteraes Gnicas

Thr Gln Arg


[A C C ] [C A G] [A G G]

[A C C ] [U A G] [A G G]
Thr STOP

Mutao nonsense
Alteraes Gnicas
Deleo de bases

... Leu - Val - Val - Thr - Pro ...


CTC GTG GTG ACC CCT T

CTC GTG GT _ ACC CCT T

... Leu - Val - Val - Pro - Leu ...

Frameshift
Alteraes Gnicas
Insero de bases

... Arg - Ile - Ser - Tyr - Gly ...


CGT ATA TCC TAT GCC

CGT ATA TCT ATC CTA TGC

... Arg - Ile - Ser - Ile - Leu ...

Frameshift
BASES MOLECULARES DE DOENAS GENTICAS

Mutaes - alteraes permanentes no DNA


Cls germinativas
Cls somticas
BASES MOLECULARES DE DOENAS GENTICAS

ABORDAGENS TCNICAS

Clonagem funcional ou clssica


Clonagem de posio ou do gene candidato
anlise citogentica
anlise de linkage
FENTIPO
CLNICO

Anormalidade Mapeamento
Bioqumica

Protena anormal Identificao de genes


candidatos

Clonagem do gene
Diagnstico Molecular - direto
Stios de restrio

Normal
5 3
PCR primer PCR primer
Stios de restrio

Mutante
X

Mutante Normal Heterozigoto


Diagnstico Molecular - indireto
PCR primers
CA CA CA CA

Alelo A
CA CA CA CA CA CA CA CA
Alelo B
CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA
Alelo C X

C C
B B B
A A
Afetado Normal Afetado Normal
Diagnstico Molecular - indireto
Stios de restrio

Normal
Gene Marcador
7.6 kb

0.8 kb 6.8 kb

Mutante

Normal 7.6 kb
Mutante 6.8 kb

Heterozigoto Afetado Normal


BASES MOLECULARES
Herana Mendeliana
Mutaes em
protenas estruturais
enzimas
protenas que regulam o crescimento celular
Herana Multifatorial
mais de um gene mutado envolvido
fatores ambientais
BASES MOLECULARES

-Modificaes nos produtos gnicos

Ganho ou perda de funo

Superexpresso ou silenciamento
BASES MOLECULARES
Herana Mendeliana
Mutaes em
protenas estruturais
enzimas
protenas que regulam o crescimento celular
Herana Multifatorial
mais de um gene mutado envolvido
fatores ambientais
Ciclando continuamente Sntese de DNA
(cls lbeis)
S
G1
G2
M

Mitose
Go

Cls quiescentes No dividindo


(estveis) (cls permanentes)
RECEPTORES ACOPLADOS PROTENA G
Protena Cinase C (PKC)
fosfatidilinositol
Fosfolipase C
ativada diacilglicerol

Protena
cinase C

Inositol 1,4,5 trifosfato

Canal de
clcio

Retculo endoplasmtico
Mecanismo de Ao daos Hormnos Esterides
Atuao dos receptores nucleares (NR)

L mRNA Protena
RN RN

LRE Pol II
gene alvo
CONTROLE DO CICLO CELULAR

- TUMORIGNESE -
Ciclina D
cdk

Ciclina D
Rb Rb- P
cdk
S
Ciclina D
G1
G2
M

cdk
Go Inativa
Ciclina D
Ciclinas* / CDKs * Inativam
Ativam
Rb * Rb- P
S
G1 Inibidores de CDK
FATORES DE CRESCIMENTO G2
(EGF, PDGF, ...) e.g. p16, p 27 *
M

Estimulam
Go
INIBIDORES DE CRESCIMENTO
(p53, TGF , ...)
Mutao somtica

MONOCLONALIDADE - neoplasia
Leso no DNA
Falncia no reparo das leses

Mutaes no Genoma

Ativao de crescimento Alteraes de genes que Inativao de genes de


(oncogenes) regulam a apoptose supresso tumoral

Expresso de produtos gnicos alterados e perda de


produtos de genes reguladores

Expanso Clonal

Neoplasia
FATORES DE CRESCIMENTO

A promoo do crescimento no suficiente

para que ocorra a transformao neoplsica


ALTERAES NO DNA EM CARCINOMAS

1- Sutis: delees, inseres, substituio de bases

2- Alterao do nmero de cromossomas aneuploidia

3- Translocaes balanceadas e no balanceadas

4- Amplificaes

5- Seqncias exgenas - virais


PROGRESSO TUMORAL

CRESCIMENTO EXCESSIVO
INVASO LOCAL
METSTASES DISTNCIA

Acmulo de leses genticas ??


Leso no DNA
Falncia no reparo das leses

Mutaes no Genoma

Ativao de crescimento Alteraes de genes que Inativao de genes de


(oncogenes) regulam a apoptose supresso tumoral

Expresso de produtos gnicos alterados e perda de


produtos de genes reguladores
Expanso Clonal

Mutaes adicionais (progresso)

Heterogeneidade

Neoplasia Maligna
LESES GNICAS NO-LETAIS
Protooncogenes - Dominante
Genes de supresso tumoral - Recessivo
Genes reguladores da morte celular programada -
Dominante ou Recessivo
Genes de reparo de DNA - Recessivo
POLICLONALIDADE - hiperplasia
Mutaes no Genoma

Alteraes de genes que


controlam o desenvolvimento do rgo e/ou sua funo

Expresso de produtos gnicos alterados


com ganho de funo

Neoplasia ou hiperplasia
Hiperfuno
Mutaes no Genoma

Alteraes de genes que


controlam o desenvolvimento do rgo e/ou sua funo

Expresso de produtos gnicos alterados


com perda de funo

Hipoplasia
Hipofuno
Mutaes no Genoma

Alteraes de genes que


controlam o crescimento do rgo e/ou sua funo

Expresso de produtos gnicos alterados


com perda de funo

Neoplasia ou Hiperplasia
Hipofuno