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Universidade Federal de Pernambuco

Centro de Cincias Farmacuticas


Departamento de Farmcia
Disciplina de Tecnologia dos Medicamentos

Conceitos e Aplicaes para Interpretao de Interao


Frmaco-Frmaco/Frmaco-Excipiente

Anlise Trmica

Amanda Quintas
Introduo
Anlise Trmica so mtodos analticos que medem as variaes
das propriedades fsicas ou qumicas de uma substncia em funo
da temperatura.
So amplamente utilizadas na Indstria Farmacutica, por serem
tcnicas alternativas, rpidas e seguras para o controle de qualidade
de frmacos e produtos acabados, encontrando tambm
aplicabilidade na orientao do desenvolvimento de novas
formulaes, como no estudo de pr-formulao.
A anlise trmica vivel no estudo de estabilidade de frmacos e
formulaes, determinao de pureza de compostos eutticos,
avaliao de polimorfismo e na obteno de informaes quanto s
interaes frmaco-frmaco/ frmaco/excipiente, principal foco
deste trabalho.
Aplicao Geral
Tem por finalidade descobrir que efeitos apresentam os
adjuvantes quando associados com o frmaco em uma
forma farmacutica.
Pesquisa bibliogrfica; Ensaios fsico- Farmacologia clnica
Qumica ee
Farmacolgica

Pr-
formulao

Tecnolgica
de Pr-
Farmacolgica

formulao

Etapa Tecnolgica
qumicos; fase 1;
Sntese Qumica

Planejamento
Qumico; Testes preliminares de Definio quantitativa

Estudos de
Mtodos de sntese; matrias-primas; de adjuvantes;

Estudos
Estudos Determinao Desenvolvimento da
farmacodinmicos e qualitativa de forma farmacutica;
Sntese

cinticos; excipientes; Desenvolvimento da

Etapa
Desenvolvimento e Verificao de produo;
produo do frmaco . compatibilidades. Desenvolvimento de
controle e processo;
Validao de processo.

(De PAULA, 2004)


(DSC)
DIFERENCIAL
Variao de energia cedida entre DE VARREDURA
substncias em funo da temperatura CALORIMETRIA
(DTA)
DIFERENCIAL
Variao da temperatura das TRMICA
substncias em funo da temperatura ANLISE
(TG)
Variao de peso em funo da TERMOGRAVIMETRIA
temperatura
Tcnicas
TERMOGRAVIMETRIA (TG)

Termogravimetria a tcnica na qual a


mudana da massa de uma substncia medida
em funo da temperatura enquanto esta
submetida a uma programao controlada.
O instrumental bsico do TG uma balana de
preciso e um forno programado, para que a
temperatura aumente linearmente com o tempo,
registrando-se assim a variao de peso em
funo da temperatura ou tempo.
TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Instrumentao

Termobalana
Registro contnuo da peso da amostra em funo da temperatura e
do tempo;
Aquecimento em diversas velocidades, atmosferas e no vcuo, alm
de em condies isotrmicas;
Deve estar protegida do forno e dos efeitos dos gases corrosivos;
Sensibilidade.
Forno
Taxa de aquecimento linear e reprodutvel .
TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Instrumentao

Sensores
As variaes de temperatura da amostra devem ser medidas o mais
cuidadosamente possvel.

Termopar
Dispositivo constitudo de dois condutores eltricos tendo duas
junes, uma em ponto cuja temperatura deve ser medida, e outra
a uma temperatura conhecida. A temperatura entre as duas
junes determinada pelas caractersticas do material e o
potencial eltrico estabelecido.
TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Instrumentao

Figura 1: Principais componentes de uma termobalana


TERMOGRAVIMETRIA (TG)
SISTEMTICA: A temperatura aumenta linearmente
com o tempo, resultando em uma curva
termogravimtrica em que se registra a variao de peso
(eixo y) pela variao de temperatura (eixo x).

Figura 2: Termograma de uma amostra de gesso.


TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Leitura

CCuu eerriivv GG))


D
D ((DDTT
rrvv aadd
aa aa
TTGG
Figura 3: Anlise termogravimtrica de amostra de
guaran obtida com razo de aquecimento de 10 C min-1
em atmosfera de ar (50 mL min-1)
(ARAJO et al., 2006).

Figura 4: Grfico de TGA (vermelho) e sua derivada, DTG (azul)


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)
CURVA TERMOGRAVIMTRICA
DERIVADA (DTG)
Ferramenta matemtica utilizada para auxiliar a visualizao de pontos de
degradao no visveis no grfico original.

Utilizaes
do DTG
Indicam com exatido as
temperaturas correspondentes ao
incio, velocidade mxima e ao
fim da reao;

Permite visualizar reaes


sucessivas atravs de seus picos

As reas dos picos correspondem


exatamente perda ou ganho de
massa e podem ser utilizadas em
determinaes quantitativas.
CRITRIOS PARA REALIZAO EFICAZ
DE ANLISE TERMOGRAVIMTRICA
EFEITOS INSTRUMENTAIS
EFEITOS CARACTERSTICOS
DA AMOSTRA
TG - EQUIPAMENTO
TCNICAS DIFERENCIAIS
Anlise Trmica Diferencial (DTA)
a tcnica na qual a diferena de temperatura entre uma
substncia e um material de referncia medida enquanto
so submetidos a uma programao controlada de
temperatura.

Figura 5: Diagrama esquemtico do compartimento da amostra na anlise


DTA. Adaptado de RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise
trmica, UFSC.
ANLISE TRMICA DIFERENCIAL (DTA)
Leitura

Figura 6: Curva tpica de uma anlise trmica diferencial.


Adaptado de RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC.
ANLISE TRMICA DIFERENCIAL (DTA)
Sistemtica
Amostra
&
Referncia

No sofre Sofre Reao Sofre Reao


Reao Endotrmica Exotrmica

Ausncia de Pico
Pico Endotrmico Pico Exotrmico

AGUDOS:
mudana de LARGOS: Reaes
cristalinidade ou reaes de Qumicas, como
processos de desidratao OXIDAO
fuso
CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)

Equipamento capaz de quantificar a


energia envolvida nas reaes. Existem
dois tipos de equipamentos que realizam
a DSC: o DSC com compensao de
energia e o DSC de fluxo de calor.
CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Com compensao de energia
Consiste no fornecimento de energia pelo equipamento, a fim de
manter nula a T entre as amostras. O grfico fornecido a
partir das medies de energia fornecida, que proporcional
energia consumida, podendo assim quantificar a energia utilizada
nas reaes.

Figura 7: Diagrama esquemtico dos compartimentos do DSC por compensao de energia.


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)
CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Com fluxo de calor

Consiste na aferio do fluxo de energia entre os dois cadinhos


(amostra e referncia), atravs de sensores altamente condutveis
(p. ex. platino), diante de uma temperatura constante.

Figura 8: DSC por fluxo de calor.


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)
CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Leitura

Figura 9: Curvas DSC.


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)
CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Leitura

Quadro 1: Transies relacionadas aos processos qumicos e fsicos durante o aquecimento (RODRIGUES &
MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)
ANLISE TRMICA DIFERENCIAL (DTA)
EQUIPAMENTO
APLICAES NA DETERMINAO DE
INTERAO FRMACO-FRMACO /
FRMACO-EXCIPIENTE
OBJETIVO: Estudar as possveis interaes entre frmaco e excipiente, analisando os medicamentos
Aspirina e AAS em comparao com o seu princpio ativo, o cido acetil-saliclico.
Nota-se que os medicamentos comerciais apresentam
Resultados

mximos de temperatura diferentes do principio ativo,


sendo esta diferena provavelmente causada pela
interao do excipiente com o princpio ativo; Na
segunda etapa, os mximos so menores que o
observado para o princpio ativo, indicando influncia
dos excipientes na decomposio do frmaco; Todas
as amostras apresentam as bandas caractersticas do
cido acetil saliclico, porm podemos notar um
deslocamento dessas bandas nos medicamentos
indicando interao entre os componentes destes.
LTM
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

OBJETIVO: Avaliar as interferncias na estabilidade de comprimidos contendo Ritonavir a


partir de diferentes cristais do frmaco.

Figura 11: Microscopia das amostras Fornecedor A e B

Figura 12: Curvas da anlise trmica por TG para as amostras dos


fornecedores A (1) e B (2) em velocidades de aquecimento de 10 C.min-1,
numa faixa de temperatura de 25-900 C.
LTM
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

Tabela 2: Dados de DSC das amostras dos fornecedores A e B


em diferentes velocidades de aquecimento.

Uma diferena no

Resultados
comportamento trmico das
duas formas cristalinas foi
evidenciada na Tabela
acima. Observou-se que a
amostra A necessitou de
mais calor, comparado com
o fornecedor B, para atingir
o estgio de transio de
fases; e conseqentemente
apresentou em todas as
velocidades de aquecimento
um ponto de fuso de 1-3 C
Figura 13: Curvas da anlise trmica por TG e DSC para mais elevado.
as amostras dos fornecedores A e B em velocidades
de aquecimento de 10 C.min-1.
OBJETIVO: Avaliar as possveis interaes frmaco-polmero, utilizando, dentre outras tcnicas, o DSC e o TG.

Figura 14: Curvas DSC das micropartculas de PLGA contendo lapachol, PLGA, lapachol e
mistura fsica lapachol/PLGA.
Os resultados de DSC e ATG

Resultados
evidenciaram a ocorrncia de
interaes entre o lapachol e o
PLGA, as quais foram
confirmadas com a
espectroscopia de absoro no
infravermelho, no entanto as
referidas tcnicas confirmaram
a presena do frmaco no
polmero, e que o processo
utilizado mantm a integridade
estrutural do lapachol,
mostrando que o mtodo de
desenvolvimento pela tcnica
da emulsificao foi adequado
para produzir as referidas
microparticulas, alm do
estabelecimento da relao
Figura 15: Curvas ATG das micropartculas de PLGA contendo entre o comportamento
lapachol, PLGA, lapachol e mistura fsica lapachol/PLGA. trmico das micropartculas e
do lapachol.
OBJETIVO: Avaliar o perfil termoanaltico da amostra comercial de guaran em p, assim como determinar o
teor de umidade e cinzas atravs de mtodos convencionalmente termogravimtricos.
Atravs dos mtodos termogravimtricos foi
Resultados

possvel comparar a composio de diferentes


amostras comerciais de guaran em p. No
estudo da amostra como referncia, pde-se
perceber as reaes de desidratao, temperatura
de decomposio trmica dos carbohidratos e
demais compostos orgnicos e a temperatura
para se detectar o teor de cinzas totais, que
correspondem aos sais minerais e s impurezas
contidas na amostra.
OBJETIVO: Observar, atravs de anlises trmicas, interaes do Metronidazol com a formulao proposta.

As curvas DSC

Resultados
evidenciaram que a
fuso do frmaco nas
formulaes ocorreu
entre 151,0 e 157,7 C,
indicando que as
amostras no
mantiveram as
caractersticas iniciais
do metronidazol,
podendo comprometer
sua performance e
Figura 19 - Curvas DSC, TG e DTG da SQR em atmosfera
de nitrognio sob aquecimento de 10 C min1.
estabilidade.
Objetivo: Obter microesferas de PLDLA carregadas com sinvastatina
O mtodo de simples emulso possibilitou a obteno
Resultados
Resultados

de microesferas de PLDLA com morfologia e tamanho


adequados para a aplicao como dispositivo para
liberao controlada de frmacos. Assim como foi
eficiente para o encapsulamento da sinvastatina,
mantendo a integridade das estruturas do polmero e do
frmaco.
LTM
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

Objetivo: Avaliar as propriedades fsico-qumicas e compatibilidades de diversos excipientes farmacuticos em associao


com o efavirenz (EFZ) utilizando mtodos termoanalticos.

Curvas de DSC, TG e DTG do EFZ, em atmosfera


dinmica de nitrognio (50 mL. Min-1), com taxa de
aquecimento de 10C/min-1.
LTM
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

EQUAO DE FLYNN, WALL E OZAWA


(F-W-O)
log g() = log (A Ea/R) - log q - 2.315 -
0.4567 Ea/RT [Eq. 1]

Log q = -0.4567 Ea/RT [Eq. 2]

Onde: g() = Converso relao


funcional
Ea = Energia de ativao
aparente
R = gs constante geral
Curvas de DSC do EFZ com misturas binrias de excipientes obtidas em atmosferas
dinmicas de nitrognio (50mL/min) com taxa de aquecimento de 10C/min) q = Taxa de aquecimento
T = Temperatura absoluta
CONCLUSO
A utilizao das tcnicas de anlise trmica tem se mostrado de
grande utilidade, sobretudo nos estudos de pr-formulao para
indicao de interao frmaco-frmaco/frmaco-excipiente.
Essas tcnicas mostram-se extremamente teis em estudo de
estabilidade, possibilitando a escolha das formulaes mais estveis
com extrema rapidez e preciso.
Alm da deteco de interaes, estas tcnicas proporcionam vrios
outros resultados, como: temperatura tima para retirada de
umidade de medicamentos/insumos, quantificao de materiais
estranhos (cinzas totais) e pureza, comparao entre produtos
acabados, eficincia do excipiente (polmero) na proteo do
frmaco, qualificao de fornecedor, dentre outros.
REFERNCIAS
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Obrigada!