AUTOINMUNIDAD

Dr. Edgar Romero Espinoza

 Origen del sistema
Inmuno-hematopoyetico

Y la autoinmunidad cuando nace?
El sistema
Inmunolgico
nace al originarse el
sistema
hematopoytico, hacia
la semana 7 a 8 de
gestacin.
Todos los antgenos a
los que est expuesta
cada clula del sistema
inmune naciente, son
del propio embrin en
desarrollo.
 Funcin del Sistema Inmune
2. Reconocimiento de lo no propio y destruirlo

Molculas no
propias:
Virus
Bacterias
Toxinas
Tejidos extraos
(injertos,
transfusiones,
parasitosis)
Protenas extraas
 Funcin del Sistema Inmune
3. Reconocimiento de lo propio modificado y destruirlo

Molculas propias modificadas:

Clulas tumorales( expresin de Antgenos tumorales)
Clulas infectadas por virus o bacterias (co-expresin de antgenos virales HLA
Clulas con mutaciones o expresin de antgenos aberrantes
 Enfermedades
Autoinmunes

Afecta entre el 3-5% de la poblacin en pases occidentales

El 75% de los pacientes son mujeres.

Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las 10

causas de muerte entre mujeres de todos los grupos etarios
hasta los 65 aos
Las terapias desarrolladas recientemente con xito se dirigen al
dao en el rgano y no a la causa subyacente
 Autoinmunidad

Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta

inmune contra lo propio.
Esta reaccin se ve acompaada de la presencia de
anticuerpos y LT autorreactivos

Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condicin en la que

existe injuria de rganos o tejidos provocada por los
autoanticuerpos o los LT autorreactivos
Es un Sndrome Clnico
 Prevalencia de las 10 enfermedades autoinmunes
frecuentes en EEUU en 1996

acobson DL et al. Clin Immunol Immunopathol, 84: 223-243, 1997).

Enfermedades autoinmunes son
mas frecuentes en mujeres
Hipersensibilidad y autoinmunidad
La respuesta inmune es capaz de producir
dao tisular y enfermedad.
Puede resultar por respuesta excesiva o
descontrolada contra antgeno externo:
Enfermedades por hipersensibilidad.
Puede resultar por falla de autotolerancia y
respuesta inmune contra antgenos propios o
autlogos: Enfermedades autoinmunes.
 Autoinmunidad

Insuficiencia o prdida de los

mecanismos responsables de la
tolerancia a lo propio:
seleccin anormal de linfocitos autoreactivos
o anormalidades en la forma como los
autoantgenos son presentados al sistema
Inmune.

Contribuyen mltiples factores que

interactan.
 Origen de la
Autoinmunidad
Mecanismos de autoinmunidad
Anormalidades de linfocitos: falla de la
tolerancia a lo propio.

Factores genticos

Papel de las infecciones

Hormonales
 Mecanismos de autoinmunidad

Anormalidades de linfocitos: falla de la

tolerancia a lo propio.
Anormalidades primarias de linfocitos T, B o
ambos

Falla de la tolerancia central:

Falla la seleccin y delecin de linfocitos
inmaduros autoreactivos con receptores de
alta afinidad para antgenos propios.

13
Mecanismos de tolerancia
Regulacin de la respuesta inmune
 Mecanismos de autoinmunidad

Falla de tolerancia perifrica de clulas T:

Tolerancia es mantenida por anergia

funcional, delecin por apoptosis y supresin
por clulas regulatorias.
Expresin aberrante de coestimuladores en
tejidos puede romper la anergia de clulas T y
producir autoinmunidad tejido especfica
Activacin de clulas presentadoras de
antgenos por infeccin o inflamacin local.
 Mecanismos de autoinmunidad

Falla de tolerancia perifrica de clulas T

Defecto en molculas que normalmente inactivan

clulas T: CTLA-4 funciona como inhibidor de
respuesta inmune contra antgenos propios.
Mutaciones que interfieren con la apoptosis de
linfocitos maduros.
Ratones lpr/lpr (linfoproliferacin y
manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en
receptor Fas que induce apoptosis.
Genes Fox P3
Mecanismos de autoinmunidad

Falla de tolerancia de clulas B

Activadores policlonales (LPS) pueden activar

gran nmero de linfocitos B incluyendo
algunos especficos contra antgenos propios.

Son anticuerpos de baja afinidad, no

patognicos. Se requiere cooperacin de
linfocitos T Helper.
AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL
FRACASO DE LA TOLERANCIA DE CLULAS T
AUTOINMUNIDAD

GENTICA MOLECULAR
Mecanismos de autoinmunidad
Factores genticos

La mayora de enfermedades autoinmunes tiene

fuerte componente gentico.
Las asociaciones ms fuerte son con genes del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
principalmente HLA clase II.
Molculas HLA II involucradas en seleccin y
activacin de clulas T CD4+ (presentacin de
antgenos).
Mecanismos de autoinmunidad

Factores genticos
Genes distintos a los HLA asociados con
autoinmunidad:
Deficiencias congnitas de protenas del
complemento (C2, C4): LES
Gen de CTLA-4: DMID.
Gen de IL-2.
Gen de Fas y su ligando.

21
 Otros genes involucrados

Identificacin de ms de 25 genes que predisponen a

autoinmunidad cuando estn sobreexpresados o
delecionados

Codifican para:
Citoquinas y receptores
Correceptores
Molculas coestimulatorias
Cascadas de sealizacin
Molculas apoptticas
Molculas que clarifican los ICs
 Factores genticos del hospedero que
influyen
en la respuesta inmune
MHC
No-MHC
Co-estimulacin
CTLA-4 (graves)
PD-1 (DM-1, AR)
Receptores de reconocimiento patrn (PRRs)
TLR (LES)
NODLRR
INFLAMASSOMA
CARD-Helicase
MMP
AIRE
Otros genes

Enfermedades autoinmunes son polignicas

Asociacin HLA Enfermedades
Autoinmunes
Asociaciones HLA-Enfermedad
Enfermedad Gen HLA
Sndrome de Reiter B27
Espondilitis anquilosante B27
Tiroiditis de Hashimoto B47
Esclerosis Mltiple DR2
Artritis Reumatoidea DR4
Diabetes Juvenil DR3/DR4
Nacolepsia DR2
 Teoras que explican la Asociacin HLA-
Enfermedad

TEORIAS QUE IMPLICAN FUNCION INMUNE

MIMETISMO MOLECULAR
SELECCIN TIMICA DEL REPERTORIO T
AFECTACION DEL ENSAMBLAJE DEL HLA
MODIFICACIONES QUIMICAS QUE RESULTAN EN
ESTIMULACION
TEORIAS QUE NO IMPLICAN FUNCION
INMUNE
LIGAMIENTO A UN GEN PATOGENICO
Asociacin Infeccin Enfermedades
Autoinmunes
Mimetismo molecular
Mimetismo molecular entre patgenos
y enfermedades autoimmune
Protenas Humanas con semejanza
estructural con patgenos
(mimetismo)
Autoinmunidad
Mimetismo Molecular
 Mimetismo Molecular
AUTOINMUNE AUTOANTIGENO PATOGENO CROSS REACTIVITY

DIABETES TIPO 1 GAD65 COSAKIE CEL T

AR HLA-DRB1 40KD HEAT-SHOCK CEL T Y B

PROTEIN

AR HEAT-SHOCK PROTEIN HEAT-SHOCK PROTEIN 65 CEL T Y B

60 MICOBACTEIRUM TBC

SM PROTEINA BASICA DE MULTIPLES VIRUS CEL T

LA MIELINA

ESPONDILOARTROPATIAS HLA-B27 PROTEINAS DE GRAM CEL B

NEG

GRAVES RECEPTOR YERSINIA CEL B

TIROTROFINA
 Mimetismo Molecular

Keratoconjuntivitis herptica Prot. viral con antgeno

corneano

Fiebre Reumtica Prot. del Estafilococo y miosina

cardaca

Guillain-Barr LPS C. Jejuni y ganglisidos humanos

DBT autoinumne Prot. Viorus Coxackiey port GAD

Esclerosis mltiple VEB, influenza A, Papilomavirus y

Prot bsica de mielina
 Fiebre Reumtica:
Mimetismo molecular
Infecciones y autoinmunidad
Esclerosis mltiple
Esclerosis mltiple
Tiroiditis auto inmune
(Hashimoto)
Tiroidopatias autoinmunes
Mecanismo de dao
Dao de Anticuerpos
HS tipo II
Enfermedades Mediadas por LT
Mutaciones en autoinmunidad
Autoanticuerpos
 Mecanismos de autoinmunidad

Factores Hormonales, mayor incidencia en

mujeres: LES es 10 veces ms frecuente en
mujeres.

Otros: alteraciones anatmicas en tejidos, debido

a inflamacin, isquemia o trauma puede exponer
autoantgenos que normalmente no son visibles
para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).

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Mecanismos propuestos para la
predominancia de enfermedades
autoinmunes en mujeres
Estrgenos y Autoimmunidad
 Autoinmunidad

Las enfermedades autoinmunes

pueden ser:
sistmicas
rgano especficas.

Varios mecanismos efectores son

responsables del dao tisular en
diferentes enfermedades.

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 Especificas de rgano
Anemia perniciosa
Atrofia gstrica
Celiaqua
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosarte primaria
Colitis ulcerosa
Diabetes mellitus tipo 1
Enfermedad celiaca
Enfermedad de Crohn
Enfermedad de Graves
Hepatitis autoinmune
Miastenia de Lambert-Eaton
Miastenia gravis
Mixedema Primario
Neuropatas
Oftalmia simptica
Pnfigo vulgar
Sndrome de Goodpasture
Sndrome de Miller Fisher
Tiroiditis de Hashimoto
 Multiorgnicas o sistmicas

Artritis reumatoide
Alginas Dermatitis
Enfermedad de Behet
Esclerodermia
Esclerosis lateral amiotrofia
Esclerosis mltiple y su variedad Enfermedad de Devic
Espondiloartropata
Fibromialgia
Fiebre reumtica
Granulomatosas de Wegener
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome antifosfolpido o Sndrome de Hughes
Polimiositis y Dermatomiositis
Polirradiculoneurpata desmielinizante inflamatoria crnica
Psoriasis
Prpura trombocitopenia inmune
Sarcoidosis
Sndrome de fatiga crnica
Sndrome de Guillain-Barr
Sndrome de Sjgren
Vasculitis sistmica
Vitligo
 Enfermedades autoinmunes
Clasificacin

Todos los componentes del sistema inmune participan en la patognesis

De enfermedades autoinmunes
 Conclusiones

Enfermedades autoinmunes son polignicas

Enfermedades autoinmunes son precipitadas por
factores ambientales
Homeostasia inmunolgica es garantizada a
travs de la tolerancia
Es difcil atribuir o encontrar la etiologa de
enfermedades autoinmunes
Equilibrio co-evolucionario: mecanismos de
evasin de microorganismos pueden generar
costos al hospedero
 Conclusiones

Aunque hay aspectos de la fisiopatogenia de la

autoinmunidad aun no esclarecidos, la inmuno-genetica
molecular nos permite inferir modelos moleculares
donde se combina la informacin del genotipo y del
ambiente.

La identificacin de los genes de susceptibilidad y de

protenas relacionadas con la etiologa nos permitirn
diagnsticos mas precisos y tempranos, as como el
diseo de nuevas teraputicas.

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 Objetivos teraputicos
Objetivos
Aliviar el dolor
Disminuir la inflamacin
Detener el dao tisular
Preservar la funcin
Preguntas y mas preguntas