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FARMACOS

ANTIDEPRESSIVOS
ANTIDEPRESSIVOS
TRICCLICOS (ADT)
Os antidepressivos tricclicos podem ser classificados de acordo com a
substituio na cadeia lateral. Os tricclicos tercirios e os secundrios
recebem essas denominaes pelo fato de serem aminas tercirias ou
secundrias.
SELETIVIDADE
Mecanismos de ao.
Os antidepressivos tricclicos inibem a recaptao de neurotransmissores,
Principalmente noradrenalina (Nad) e serotonina (5-HT) e, em menor
proporo, dopamina (DA).
As aminas tercirias so inibidores mais potentes da recaptao de
serotonina (p. ex. clomipramina), enquanto que as secundrias atuam
principalmente sobre a recaptao de noradrenalina (p. ex. desipramina,
nortriptilina).
latncia de duas a trs semanas aps o incio do tratamento;
tratamento crnico com os tricclicos produz subsensibilidade nos
receptores beta-adrenrgicos e serotoninrgicos 5-HT2 e 5-HT1A, nos
alfa2-adrenrgicos e dopaminrgicos (D2).
Outras alteraes de neuroplasticidade em resposta o uso crnico dos
antidepressivos tricclicos incluem alteraes na sensibilidade de
receptores muscarnicos, diminuio de receptores GABAB e
possivelmente N-metil-D-aspartato (NMDA).
Outras alteraes ocorrem ao nvel intracelular (ps-receptores) e
incluem aumento na produo de AMPc, alteraes nas atividades de
protenas-quinases em algumas clulas etc.
Os fatores de transcrio que regulam a expresso gnica neuronal (p.
ex. CREB cAMP response element binding protein) so tambm
afetados, assim como os fatores neurotrficos.
INESPECIFICIDADE DOS ADTS
Os antidepressivos tricclicos bloqueiam receptores beta-adrenrgicos,
histaminrgicos, colinrgicos muscarnicos, serotoninrgicos e
dopaminrgicos, o que, na maioria dos casos est associado aos efeitos
adversos desses frmacos.
Apenas o bloqueio do receptor 5-HT1 parece contribuir para o efeito
teraputico.
Alteraes adicionais incluem a normalizao da liberao de
glicocorticoides e a sensibilidade de receptores de GLICOCORTICOIDES,
como tambm mudanas na produo de prostaglandinas e citocinas.
EFEITOS ADVERSOS E
TOXICIDADE.
Portadores de glaucoma e reteno urinria devem-se evitar compostos
que possuam elevada incidncia de efeitos anticolinrgicos;
De suas propriedades anticolinrgicas podem resultar efeitos como boca
seca, viso turva, exacerbao de glaucoma, alteraes cardiovasculares,
constipao, reteno urinria e disfuno sexual (reduo da libido,
inibio ejaculatria e inibio do orgasmo). O bloqueio dos receptores
adrenrgicos est relacionado com hipotenso postural, taquicardia
reflexa, tontura, vertigens, disfuno ertil e ejaculatria.
Por seus efeitos adversos, os ADT esto contraindicados em pacientes
com glaucoma de ngulo fechado e cardiopatas com bloqueios de ramo
esquerdo, bloqueio AV total, alteraes na conduo intracardaca e
infarto agudo do miocrdio.
Entre as contraindicaes absolutas encontram-se o glaucoma de ngulo
fechado, a hipertrofia prosttica e certas patologias cardacas, como
insuficincia cardaca descompensada.
INTERAES MEDICAMENTOSAS
Antidepressivos ISRS (fluoxetina), antipsicticos, psicoestimulantes,
certos esteroides, incluindo os contraceptivos orais e anti-histamnicos
reduzem o metabolismo dos tricclicos e consequentemente
potencializam seu efeito, quando administrados em conjunto.
Os antidepressivos tricclicos potencializam os efeitos de frmacos
anticolinrgicos, depressores centrais (hipnticos, lcool, anestsicos
gerais), frmacos simpatomimticos vasopressores e anticoagulantes
orais.
Alm disso, eles revertem os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina,
alfa-metildopa e clonidina, podendo at mesmo elevar a presso a nvel
perigoso.
Na combinao de tricclicos com inibidores da recaptao de 5-HT, as
concentraes plasmticas de tricclicos podem aumentar at niveis
txicos, pela competio pelo metabolismo dos frmacos.
CICLO DA DEPENDNCIA
administrao contnua dos tricclicos produz tolerncia aos efeitos
anticolinrgicos. Entretanto, para os efeitos antidepressivos, ela parece
no ocorrer, mesmo aps a utilizao desses frmacos por um longo
perodo de tempo.
Aps tratamento prolongado, alguns pacientes podem apresentar
sintomas nas primeiras 48 horas, aps interrupo abrupta de ADT, que
podem estar relacionados a um efeito rebote de hiperatividade
colinrgica. Ocorrem sintomas de mal-estar geral, nuseas, vmitos,
diarreia, ansiedade, irritabilidade, insnia etc. Recomenda-se a
diminuio gradativa da medicao ao longo de algumas semanas para
evitar a ocorrncia de tais sintomas
INIBIDORES DA MONOAMINA
OXIDASE (IMAO)
Os antidepressivos inibidores da monoamina oxidase (IMAO) foram
descobertos quase simultaneamente descoberta da imipramina, O
primeiro IM AO, a iproniazida, sintetizada com vistas ao tratamento da
tuberculose, provocava euforia e hiperatividade em alguns pacientes.
Os lMAO de primeira gerao, irreversveis e inespecticos quanto
inibio dos diferentes subtipos de monoamino oxidase, MAO-A e MA0-8,
tiveram seu uso limitado durante muitos anos em decorrncia de efeitos
adversos que incluam crises hipertensivas (efeito queijo), casos de
necrose heptica aguda e interaes adversas com outras drogas.
RESTRIO ALIMENTAR: (QUEIJO, VINHO, CHOCOLATE,
CERVEJA,ETC.) AMINOCIDOS PRECURSORES DAS MONOAMINAS
PODEM DESENCADEAR CRISE HIPERTENSIVA GRAVE (INIBIDORES
IRREVERSVEIS DA MAO A)
FARMACODINMICA
Da mesma forma que para os tricdicos, ainda no se sabe, com certeza,
como os IMAO exercem sua ao antidepressiva.
O aumento das concentraes das aminas cerebrais, em consequncia da
inibio da inativao metablica dessas, pode ser apenas um dos fatores
envolvidos.
A metabolizao de grande parte das aminas biognicas que funcionam
como neurotransmissores feita em parte pela MAO que degrada os NTs,
a NA, a DA, a 5-HT e outros neurotransmissores.
Regulando assim as concentraes citoplasmticas livres dentro do
neurnio. Assim, a inibio da MAO reduz a desaminao oxidativa como
via metablica e causa diminuio das funes regulatrias celulares
feitas pela MAO, alterando a sntese, a acumulao e a estocagem das
monoaminas. A reduo do processo de desaminao oxidativa conduz
diretamente acumulao de aminas na clula
INTERAES
IMAOS PROLONGAM AO DE :
barbitricos, da aminopirina, da acetanilida, da cocana e da meperidina.
IMAOS POTENCIALIZAM:
ao de compostos tipo anfetamina (amphetamine-like), das aminas
simpatomimticas utilizadas no tratamento de alergias e dos agentes
anticolinrgicos empregados no tratamento do parkinsonismo.
TOXICIDADE E EFEITOS
ADVERSOS
IMAO irreversveis:
Inibio irreversvel da MAO. Os efeitos txicos podem manifestar-se em
poucas horas;
Os efeitos adversos centrais constituem, na verdade, extenso da ao
estimulante central dessas drogas
CATECOL-O-METIL
TRANSFERASE
enzima relacionada ao metabolismo das catecolaminas;
Tambem degrada NTs.
INIBIDORES DA COMT
No so eficazes quando aplicados em monoterapia;
Requerem a administrao de L-Dopa;
Devido hepatotoxicidade grave, a Tolcapona encontra-se actualmente
suspensa na Europa;
INIBIDORES SELETIVOS DA
RECAPTAO DE SEROTONINA (ISRS)
Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina, que
inibem seletivamente a recaptao de 5-HT SEROTONINA.
citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina.
Esse grupo surgiu da pesquisa racional para encontrar frmacos to
eficazes quanto os ADT, porm com menos efeitos adversos e melhor
perfil de segurana
Esses frmacos apresentam vantagens em relao aos antidepressivos
convencionais: suas meias-vidas prolongadas permitem administrao
em dose nica diria, contribuindo assim para maior adeso ao
tratamento;

Podem ser usados tambm no tratamento do transtorno obsessivo-


compulsivo (TOC), transtorno do pnico, transtorno de ansiedade
generalizada, transtorno de ansiedade social (fobia social) e bulimia;
possuem baixo risco de toxicidade se ingeridos em doses altas e tm
menos efeitos anticolinrgicos que os ADT.
MECANISMO DE AO
Os ISRS possuem ao seletiva bloqueando a recaptao de serotonina
nos receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3, aumentando a concentrao de
serotonina na fenda sinptica. Os ISRS inibem seletivamente a
recaptao de serotonina, potencializando a neurotransmisso
serotonrgica.
A potncia da inibio de recaptao da serotonina varia entre os
compostos, bem como a seletividade por noradrenalina e dopamina.
Por exemplo, a potncia relativa da sertralina em inibir a recaptao de
dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRS.
No tratamento agudo com ISRS, os autorreceptores inibitrios 5-HT1A, localizados nos
corpos celulares dos neurnios serotonrgicos nos ncleos da rafe, esto expostos a
uma concentrao mais alta de 5-HT em funo do bloqueio de receptao.
Em consequncia, h diminuio no disparo neuronal e na liberao de 5-HT. J no
tratamento prolongado, ocorre dessensibilizao desses receptores, levando a um
aumento na liberao de 5-HT, que se correlaciona temporalmente com a melhora
clnica.
pesquisas, inconclusivas, envolvendo a combinao de ISRS com antagonistas do
receptor 5-HT1A, como o pindolol, na tentativa de reduzir a latncia de ao
Alm disso, a diminuio da sensibilidade de receptores ps-sinpticos 5-HT2A
tambm pode contribuir para o efeito antidepressivo
Tambem causa aumento do ampC como os ADT.
EFEITOS ADVERSOS
Os ISRS apresentam perfil mais tolervel de efeitos adversos devido a
seletividade.
Os efeitos adversos mais comuns dos ISRS so ganho de peso corpreo,
nuseas, vmitos, cefaleia, agitao, ansiedade, alteraes do sono, tremores,
reaes dermatolgicas, efeitos extrapiramidais e disfunes sexuais (retardo
de ejaculao em homens e anorgasmia em mulheres).
os efeitos anticolinrgicos da paroxetina podem levar a maior incidncia de
obstipao intestinal e de disfunes sexuais;
a fluoxetina parece estar mais associada a agitao, insnia, ansiedade e
ciclagem para a mania;
a paroxetina e o citalopram foram associados a ganho de peso corpreo,
enquanto a fluoxetina e a sertralina com inibio do apetite e perda de peso
Efeitos adversos como diarreia, vmitos, dispepsia e nusea, sendo essa
o mais frequente (20% a 30% ). Esses efeitos so provocados pela ao
estimulante desses frmacos nos receptores 5-HT3.
Agitao, pnico, insnia e disfunes sexuais so promovidos pela ao
desses antidepressivos nos receptores 5-HT2.
os ISRS apresentam, ao contrrio dos ADT, baixo risco de toxicidade. So
relativamente seguros em pacientes com forte potencial para uso
excessivo de substncias (ideao suicida).
AUMENTO DE PESO PELO USO CRNICO DE
ANTIDEPRESSIVOS ENTRE PACIENTES INSTITUCIONALIZADOS
EM UMA CLNICA PSIQUITRICA DE PORTO ALEGRE, RS

Alguns autores atribuem o aumento de peso como uma consequncia da


remisso dos sintomas depressivos pelo tratamento com antidepressivos.
Porm esse aumento do apetite no observado entre os antidepressivos
inibidores seletivos da recaptao da serotonina, indicando que a
remisso dos sintomas parece no ser responsvel pelo aumento de
peso.
De fato, sabe-se, que a serotonina tem um papel regulador do apetite,
influenciando inclusive na escolha dos principais componentes da dieta.
Concentraes elevadas de serotonina nos ncleos hipotalmicos causam
reduo do apetite, aumentando a preferncia por alimentos proticos.
Baixas concentraes, ao contrrio, aumentam o apetite e estimulam o
Ganho de peso devido a ao anticolinrgica, Os intestinos ficam
paralisados - tanto que so usados medicamentosamente como
antidiarricos - e a bexiga fica "preguiosa" ou h reteno de urina.

Aumenta a absoro dos alimentos.


CICLO DA DEPENDNCIA
Os sintomas que aparecem na retirada abrupta do ISRS ocorrem com
menor frequncia do que com os tricclicos.
O aparecimento dos sintomas relacionado ao perfil farmacocintico,
sendo mais precoce com os de meia-vida mais curta, como a paroxetina
e fluvoxamina e mais tardio com a fluoxetina.
INTERAES
MEDICAMENTOSAS.
Essas interaes incluem potenciao de frmacos metabolizados pelas
isoenzimas CYP1A2 (p. ex. cafena, beta-bloqueadores, tricclicos);
CYP2C19 (barbitricos, fenitona e imipramina) e CYP3A3/4
(benzodiazepnicos, carbamazepina e muitos antidepressivos) entre
outros.
A seletividade de ao dos ISRS aumenta o risco de interao com outras
substncias que afetem a transmisso serotonrgica, levando ao
aparecimento de sintomas descritos como sndrome serotonrgica,
alteraes cognitivas e comportamentais (confuso, hipomania,
agitao), do sistema nervoso autnomo (diarreia, febre, diaforese,
efeitos na presso arterial, nuseas e vmitos) e neuromusculares
(mioclonias, hiper-reflexia, incoordenao e tremores)
O uso concomitante de ISRS e IMAO pode desencadear a sndrome
serotoninrgica, que uma hiperestimulao do sistema serotoninrgico
caracterizada por: confuso mental, excitao, sudorese, mioclonias,
tremores, incoordenao motora e hipertermia.
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO
DE NORADRENALINA (ISRN)

A reboxetina apresenta atividade seletiva sobre a recaptao de


noradrenalina e possui tambm atividade antagonista alfa 2-adrenrgica.
No possui efeitos significativos sobre receptores muscarnicos,
histamnicos e alfa 1-adrenrgicos.
a reboxetina no afetou o metabolismo dos hormnios sexuais. Vale
ressaltar que o uso concomitante da reboxetina e outros antidepressivos
e o ltio no foi avaliado durante os estudos clnicos.
INIBIDOR DE RECAPTAO DE
NORADRENALINA E DOPAMINA
(IRND)
A bupropiona o primeiro antidepressivo da classe das aminocetonas
quimicamente no relacionado aos tricclicos, tetracclicos, ISRS, IMAO e
outros.
A bupropiona um inibidor da recaptao de noradrenalina e dopamina.
Produz infrarregulao dos receptores beta-adrenrgicos e
essensibilizao da NE adenilciclase. No altera as taxas de transmisso
serotoninrgica no feixe dorsal, nem atua nos receptores muscarnicos,
histaminrgicos, alfa-adrenrgicos ou dopaminrgicos do tipo 02.
Os anticonvulsivantes induzem o metabolismo da bupropiona, reduzindo
os nveis da mesma. H relatos de que o uso concomitante de levodopa e
bupropiona aumenta a ocorrncia de tremores.
EFEITOS ADVERSOS E
TOXICIDADE
A bupropiona uma substncia bem tolerada e apresenta como efeitos
adversos: SNC (2,2%): agitao, insnia, cefaleia, vertigens, tremores,
alucinose e convulses (0,1-0,4% ); trato gastrointestinal (I%):
constipao, nusea e perda de apetite; pele (2,6% ): exantema, urticria
e prurido.