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http://www.prn.

org/images/uploads/human_hepatitis_c_virus_hcv_model
Vrus da Hepatite C
Biologia molecular, epidemiologia
e doena
Liliana Brito n31842

Mariana Oliveira n32205

Rita Belo n31464

Rute Morais n31483


Vrus da Hepatite C (HCV)

Grupo: Grupo IV (ssRNA +)


http://www.pei.de/SharedDocs/Bilder/EN/forschung-en/figures/molecular-virology-hbv-
fig4,property=default.jpg
Famlia: Flaviviridae

Gnero: Hepacivirus

Espcie: Vrus da Hepatite C

Tropismo: Hepatcitos (Fgado)


Ciclo Replicativo do Vrus
HCV
Origem do vrus HCV

A origem do vrus HCV permanece


desconhecida

Algumas consideraes
possveis
:
Estudos baseados em evidncias moleculares evolutivas de vrus
HCV da sia e frica sugerem que o primeiro vrus surgiu h mais
de 1000 anos

O vrus poder ter sido introduzido na populao humana devido


ao contacto prximo com os animais domsticos (Canine
Hepacivirus - CHV) ou outras espcies de mamferos no primatas
Zoonose Perpectiva futura: Investigar a presena de vrus
homlogos de HCV noutras espcies de mamferos
Origem do vrus HCV
A- Organizao
estrutural e
funcional do
genoma do CHV
B- Anlise
comparativa das
sequncias de aa
(Maior
semelhana do
CHV com o HCV)
C Alinhamento
mltiplo de
sequncias de aa
e predio dos
locais de corte da
poliprotena do
CHV
D Funo das
diferentes
protenas de CHV
Fonte:
Origem do vrus HCV

Anlise filogentica comparativa com base


em regies conservadas da helicase (NS3) e
da RdRp (NS5B)

Maior similaridade do CHV com 7 gentipos de


HCV avaliados, sendo integrado no gnero
Anlise comparativa das ESTIMATIVA:Hepacivirus
Ancestral comum entre
5UTRs o CHV e o HCV existiu h 500-1000
(Maior similaridade da 5UTR do anos
Fonte:
s.wordpress.com/
cv1.jpg
Epidemiologia do Vrus
HCV
Epidemiologia
Cincia que estuda de forma quantitativa (dados estatsticos, principalmente)
a distribuio dos fenmenos de sade e doena tendo em considerao os
seus factores condicionantes e relevantes, na populao humana

Como factores-alvo de estudo temos:

Modo de transmisso e factores de risco

Prevalncia

Incidncia e diagnstico

Distribuio genotpica
Modo de Transmisso
e Factores de risco

A principal forma de transmisso a via parentrica,


mas so possveis outras formas

Uso de drogas intravenosas (modo de transmisso mais


frequente)

Transmisso sexual

Transmisso familiar

Transmisso vertical perinatal

Transmisso percutnea
Prevalncia da Hepatite C em adultos e a distribuio genotpica
na sia, Austrlia e Egipto
Prevalncia da Hepatite C em adultos e a distribuio genotpica
na Europa, Canad e Israel
Prevalncia da Hepatite C em adultos e a distribuio genotpica
na Amrica Latina
Consideraes gerais
Prevalncia global aproximadamente de 2%
A prevalncia difere, geralmente, entre:
Os gneros (masculino e feminino)
As reas geogrficas em causa
Faixas etrias distintas

Distribuio genotpica global


G1 distribudo em todo o mundo
G2 presente na sia e na zona Mediterrnica
G3 Particularmente, presente na Europa (indicativo de uma
transmisso pelo uso de drogas injectveis)
G4 - Presente no Mdio Oriente
G5 - No Sul de frica
G6 No Sudeste Asitico
Consideraes gerais

Existem diferentes estudos e sistemas de controlo e vigilncia da


infeco pelo HCV

Reproduo de resultados epidemiolgicos distintos

Limitaes dos estudos:


Qualidade afecta a prevalncia
O tamanho das amostras varia muito (alguns consideram um
grande nmero de indivduos da populao, outros consideram
subgrupos grupos de risco ).
Algumas amostras possuem mais homens que mulheres
preciso contornar as limitaes associadas, evitar a
transmisso pelo HCV, aumentar a taxa de diagnstico
Educao adicional
Desenvolver programas de vigilncia mais fidedignos e
Caractersticas Clnicas
Hepatite C Aguda
Perodo de incubao: entre 2 a 26 semanas (uma mdia de 7
semanas)
Maioria assintomtica
Resolve-se espontaneamente em cerca de 15-30% dos pacientes
Sintomas associados (quando existentes):
Mal-estar
Nuseas
Dores no abdmen
Urina de cor escura
Ictercia
Evidncias bioqumicas: nveis de alanina transaminase (ALT)
elevados
Problemas associados:
Corpos acidfilos
Esteatose
Caractersticas Clnicas
Hepatite C Crnica
o resultado da persistncia da infeco
Sintomas associados: aumento do cansao
Evidncias bioqumicas:
Viremia continuada e constante
Anticorpos dirigidos contra mltiplas protenas virais
Nveis de ALT moderadamente elevados
Evidncias histolgicas:
Agregados linfides
Graus variveis de necrose
Problemas associados:
Esteatose
Cirrose - Fibrose progressiva
Carcinoma Hepatocelular
Caractersticas Clnicas

http://upload.wikimedia.org/wikipe
dia/commons/2/22/Ground_glass_h
epatocytes_high_mag_2.jpg

Hepatcitos
normais

Esteatos Cirro Carcinoma


e
http://1.bp.blogspot.com/_EWCsr7adwPU/SU se
http://pt.wikipedia.org/wiki/Cirrose_hep hepatocelular
http://www.microscopyu.com/staticgalle
EBPRcQeSI/AAAAAAAABI4/SNDuKpTg1W8/s %C3%A1tica ry/pathology/images/hepatocellularcarci
Caractersticas Clnicas
Manifestaes extra-hepticas da infeco
crnica por HCV
Crioglobulinemia mista essencial ou de tipo II (MC)
1. Lichen
Perturbaes linfoproliferativas: planus
Linfoma non-Hodgkin (NHL)
Manifestaes Dermatolgicas:
Porfiria cutnea tarda 2. Porfiria
cutnea
Lichen planus
tarda
Manifestaes endocrinolgicas:
Tiride: Tireoidite de Hashimoto, Hipotiroidismo
Diabetes Mellitus (DM)
Manifestaes reumticas:
3.
Artralgias e/ou artrites Artrite
Fibrose pulmonar idioptica
1. http://bookbing.org/wp-content/uploads/lichen-planus.jpg
2. http://www.theaidsreader.com/image/image_gallery?
img_id=1362109&t=1230673347542
Diagnstico

Marcadores sorolgicos e virolgicos


clinicamente utilizados
Imunoanlis
e para anti-
HCV +
Tcnica de
Anticorpos IgG (anti-HCV) marcadores de infeco
imuno-blot
por HCV passada ou presente
(RIBA)

Testes de
HCV RNA indicador da replicao corrente docidos
HCV
nucleicos
HCV gentipo (NATs)
Diagnstico
Interpretao dos resultados das anlises de
diagnstico para
1 Imunoanlise HCV
para
anti-HCV

Resultado Resultado
Negativo Positivo

2 Teste de cidos
Nunca infectado nucleicos para HCV RNA
com HCV

Resultado Resultado
Positivo Negativo

Confirmao da Necessidade do teste


infeco activa por suplementar para anti-HCV
Patognese
Interaces Hospedeiro
Vrus
Patognese
Interaces Hospedeiro
Eliminam as Vrus
clulas infectadas
por citotoxicidade
directa:
libertao de
grnulos com
perforina e
proteases
(granzimas);
produo de IFN
Patognese
Interaces Hospedeiro
Activao directa Vrus
de macrfagos,
clulas B e
clulas T CD8 +;
secreo de
citocinas que
inibem a
replicao viral
sem morte da
clula infectada
Patognese
Interaces Hospedeiro
Produo de Vrus
anticorpos que
reconhecem as
protenas virais
do invlucro
Patognese
Interaces Hospedeiro
Induo da Vrus
morte nas
clulas alvo
infectadas ;
secreo de
citocinas que
inibem a
replicao viral
sem morte da
clula infectada
Patognese
Interaces Hospedeiro
Vrus
Estratgia de
evaso face
resposta
imunitria inata
Patognese
Interaces Hospedeiro
Alterao na Vrus
sequncia das
protenas do
invlucro
especialmente a
glicoprotena E2
Patognese
Interaces Hospedeiro
Escape Vrus
mutacional
resposta
imunitria
adaptativa do
tipo humoral
Patognese
Interaces Hospedeiro
Escape Vrus
mutacional
resposta
imunitria
adaptativa do
tipo celular
Patognese
Interaces Hospedeiro
Evaso viral: Vrus
incapacidade
funcional das
clulas T; clulas
imunes de
regulao
Patognese
Respostas imunitrias na infeco por HCV
Inata Adaptativa
1. Do tipo Humoral
Actividade das clulas NK que . Produo de anticorpos que
reconhecem os hepatcitos reconhecem as protenas virais do
infectados invlucro pelas clulas B

Aco dos macrfagos hepticos . Clulas B activadas pelas clulas T


(Kupffer cells) CD4+

Activao do gene do interfero 2. Do tipo Celular


tipo I: . Clulas T CD4+ que reconhecem os
Interfero (IFN-) epitopos virais apresentados pelas
Interfero (IFN-) molculas MHC classe II

. Clulas T CD8+ que reconhecem os


epitopos virais apresentados pelas
Patognese
Estratgias de evaso viral para o HCV
Face resposta imunitria
inata
Prejudica a via de sinalizao do interfero tipo I:
Protenas do HCV NS3/4A bloqueiam a:
Activao do gene RIG-1
Traduo de IRF-3

Protena core do HCV interfere com a via JAK/STAT:


Produo do inibidor da sinalizao (SOCS-3)
Aumento da degradao de STAT-1
Inibio da activao e translocao de STAT-1

Protena NS5A resistente ao IFN:


Induz IL-8, citocina que inibe as aces antivirais do IFN

Glicoprotena E2:
Inibe a actividade das clulas NK citotoxicidade e produo de IFN
Patognese
Estratgias de evaso viral para o HCV
Face resposta imunitria
adaptativa
Escape mutacional: Incapacidade funcional das clulas
Alteraes mutacionais na T:
partcula viral: Exausto das clulas T:
- Falta de actividade de proofreading da - Estimulao crnica de antignios
RdRp - Consequncias:
- Elevada taxa de replicao viral 1. Afecta a:
- Alteraes na sequncia da protena Capacidade proliferativa
E2 escape aos anticorpos produzidos Citotoxicidade
pelas clulas B Habilidade para secreo de
citocinas
Diminuio da afinidade de ligao
entre epitopo e molcula MHC 2. Reduo da frequncia
(substituies de aa variao viral nos
epitopos das clulas T )

Decrscimo do reconhecimento
pelos TCRs
Objectivo da Teraputica:
SVR
(Sustained virologic response = Resposta virolgica
sustentada)

Ausncia de RNA de HCV detectvel no sangue aps 24


semanas (6 meses) de se ter verificado o fim do tratamento
anti-viral para a infeco crnica provocada pelo HCV

SVR j foi observada em:


Receptores de transplante de fgado infectado pelo HCV
Hemoflicos
Cirrticos
Co-infectados com HIV
Crianas
Percentagem de reincidncia da infeco aps definida <
a SVR =
1%
Durabilidade da SVR com mnimas taxas de reincidncia
Equivalente definio de cura da infeco provocada pelo HCV se
existir longevidade da SVR aps o tratamento anti-viral eficiente
45 a 52% de SVR
Tratamento teraputico corrente em pacientes Gentipos 1 e 4
com infeco crnica provocada pelo HCV:75 a 90% de SVR -
Gentipos 2 e 3
Benefcios da SVR
(Sustained virologic response = Resposta virolgica
sustentada)

Resposta duradoura

Melhoramento histolgico do fgado

Diminuio da mortalidade por complicaes hepticas

Menor frequncia de aparecimento de carcinoma

hepatocelular

Menor risco de descompensao do fgado

Diminuio da resistncia insulina

Menor alterao dos nveis de glucose em jejum

Menor incidncia de Diabetes Mellitus tipo 2


Teraputica anti-viral
Todos os pacientes com infeco crnica
provocada por HCV so alvos de
tratamento
Interfero (IFN ) recombinante
Citocina que leva resposta imunitria inata
Induo e Activao do
estado antiviral
No Ribavirina (RBV)
passado Anlogo sinttico de guanosina com um amplo espectro
antiviral
Refora Interfero peguilado
a resposta virolgica (PEG-INF)
sustentada obtida
Interfero covalentemente
com o tratamento de IFN ligado a
polietilenoglicol
PEG-IFN -
2a
Actualmen Ribavirina (RBV)
PEG-IFN -
te 2b
Teraputica anti-viral

Desvantag

ens:
o tratamento no economicamente
acessvel
a administrao de interfero apresenta efeitos
adversos: Tratam
ento
Leucopenia descon
tnuo
em 20
Trombocitopenia % dos
infecta
dos
Neutropenia
Depresso
Fadiga
Sintomas semelhantes aos da gripe
Teraputica anti-viral
especfica
Specifically targeted antiviral therapy for
HCV (STAT-C)
Teraputica dirigida s
protenas do HCV:
1. Inibidores da aco protease de
NS3/4: inibe a enzima e bloqueia a Boceprevi
replicao do HCV r
Exemplos: Boceprevir, Telaprevir
(VX-950)
Telaprevir
2. Inibidores da aco da RNA
polimerase dependente de RNA
(NS5B)
3. Inibidores da aco helicase da
NS3
Exemplos: Derivados de acridona,
Debio 025
(BIP)2B

4. Inibidores da entrada do HCV


Teraputica anti-viral
especfica
Specifically targeted antiviral therapy for
HCV (STAT-C)
Inibidores da aco da RNA polimerase dependente
de RNA (NS5B)

1. Anlogos de nuclesidos e nuclesidos tri-fosfatados

Ligam-se ao centro activo da enzima e competem com o substrato


natural (NTPs)

IDX184
2'-metilguanosina
Teraputica anti-viral
especfica
Specifically targeted antiviral therapy for
HCV (STAT-C)
Ligam-se a 1 dos 4 locais
2. No-nuclesidos - inibidores alostricos (distantes do motivo
alostricos
Domnio Thumb da RdRp: conservado GDD presente no
centro activo da enzima )
1.Benzimidazis e Indoles
2.Tiofenos, Fenilalaninas,
Hidroxipiranonas e
Piranoindoles
Domnio Palm da RdRp:
3.Benzotiadiazinas e
Acilpirrolidinas
4.Benzofuranos

http://img.medscape.com/slide/migrated/editorial/cmecircle/2007/7401/images/s
Teraputica anti-viral
especfica
Specifically targeted antiviral therapy for
HCV (STAT-C)

3. Anlogos de Pirofosfatos
(PPi)
Domnio ncora interaces
com os dois ies metlicos
presentes no centro activo
Domnio especfico
interaces adicionais com outras
regies da enzima
A vacina to desejada

No existe nenhuma vacina disponvel contra o vrus HCV


MAS
Esta tida como um objectivo real!

Necessidade de uma:

Vacina profilctica prevenir e/ou atenuar a infeco por


HCV
Exige uma mudana nas prticas sociais e culturais

Vacina teraputica aumentar as taxas de SVR e cura em


pacientes infectados com o vrus HCV
Visa prometer uma reduo na durao da terapia corrente
e dos seus efeitos
A vacina to desejada

Condies ideais para o sucesso da vacina contra o


HCV:

Devem estar direccionadas para regies relativamente


conservadas entre os diferentes tipos e subtipos de HCV

Induzir uma resposta imunitria robusta e funcional por parte


das clulas T e, tambm, uma resposta humoral

Devem levar erradio do vrus do fgado sem induzir a


imunopatologia do fgado
Vacinas: abordagens
experimentais

Tipos de vacinas:
Vacinas de protenas recombinantes:

Protenas recombinantes do invlucro viral

Protenas recombinantes da nucleocpside

Vacinas peptdicas

Vacinas de DNA

Vacinas de vectores virais


Vacina profilctica:
Preveno
Alvo: Glicoprotenas do invlucro viral (E1 e E2)

Induo da produo de anticorpos especficos para os determinantes


antignicos do vrus HCV

Objectivo: Impedir a entrada do vrus HCV nas clulas e o


desenvolvimento da infeco primria
PROBLEMA!!! regies hipervariveis das
glicoprotenas do invlucro entre indivduos e no mesmo
indivduo

nica vacina profilctica Heterodmero Adjuvante MF59C


testada E1/E2
(Novartis, Fase I, 2010) recombinante
Vacinas teraputicas
Vantagens das vacinas com protenas recombinantes:
Apresentam baixa toxicidade vacinas bem toleradas
Induzem a sntese de anticorpos neutralizantes
A vacina contra o HBV baseada neste mecanismo

VACINAS DE PROTENAS RECOMBINANTES


Fase de
Componentes Observaes aps o tratamento
estudo
Gli Bem tolerada
co No houve alteraes nos nveis de RNA de HCV
pr Fase I Resposta especfica das clulas T (50 em 54)
ot (2003)
e Resposta humoral correlacionada com o
E1 HCV melhoramento da histologia do fgado (24) e
na reduo dos nveis de alanina transaminase (ATL)
+
do
adjuvante alum
in
v Bem tolerada
(Innogenetics /
lu
cr
GenImmune) Fase II Resposta imunitria humoral e celular especfica
(2008) No houve melhoramento da histologia do
o fgado aps o tratamento
vir Adaptado de .
Vacinas teraputicas

VACINAS DE PROTENAS RECOMBINANTES


Fase
Componentes de Observaes aps o tratamento
estudo
Pr GI-5005 17% de SVR obtido com a combinao da
ot Protena de fuso da vacina com o tratamento com PEG-IFN e
e nucleocpside+NS3 Fase II ribavirina face aos 5% de SVR obtida com o
na em leveduras (2009) tratamento com PEG-INF e ribavirina
transfectadas Ainda no foram reportadas respostas
da imunolgicas
N (Globeimmune)
uc ISCOMATRIX
le Protena da Bem tolerada
oc Nucleocpside + Produo de anticorpos especfcos para a
Fase I protena da nucleocpside
p adjuvante composto (2009)
si por saponina, Resposta especfica das clulas T
citotxicas apenas detectada em 2
colesterol e
de
Desvantagem das vacinas
infectados
com protenas recombinantes:
fosfolpidos (CSL Ltd)
geralmente so induzidas fracas respostas por parte das clulas T
Adaptado de .
Vacinas teraputicas
Vantagens das vacinas peptdicas:
Apresentam baixa toxicidade vacinas bem
toleradas
Induzem resposta imunitria celular e
VACINAS PEPTDICAS
humoral
Fase de
Componentes Observaes aps o tratamento
estudo
P Bem tolerada
pti IC41 67% dos infectados apresentaram uma resposta fraca
do Pptidos da das clulas T
s nucleocpside Diminuio transiente do nvel de RNA de HCV que
Si , NS3 e NS4 demonstraram uma elevada secreo de IFN pelas
nt (restrito para clulas T (3 em 60)
ti indviduos Bem tolerada
co Fase II
HLA-A2)
(2008) Combinada com o tratamento com PEG-IFN e
s + ribavirina proporcionou resposta das clulas T em 73%
adjuvante dos infectados e diminuio dos nveis do RNA de HCV
poli-L-arginina Bem tolerada
Uma mais forte resposta das clulas Tcomparada
(Intercell) com a resposta da vacina que era administrada
mensalmente
Adaptado de .
Diminuio dos nveis de RNA de HCV aps 4 meses
Vacinas teraputicas

VACINAS PEPTDICAS
Fase
Componentes de Observaes aps o tratamento
estudo
Pptidos
derivados de
E1, E2, NS3 e Bem tolerada
NS5A (HLA- Maioritariamente foi desenvolvida uma resposta
P A24+) Fase I especfica das clulas T
pti + adjuvante (2007)
Reduo dos nveis de ATL (5 em 12)
do de Freund
s Reduo dos nveis de RNA de HCV (3 em 12)
(Karume
Si
University)
nt
ti Pptido
co
Bem tolerada
derivado da
s protena da Fase I Induo da resposta especfica pelas clulas T
citotxicas (15 em 25)
nucleocpside (2009)
Melhoramento nos nveisAdaptado
de ATL em >30% (7 em
de .
Vacinas teraputicas

VACINAS PEPTDICAS
Fase
Componentes de Observaes aps o tratamento
estudo
Clulas Bem tolerada
dendrticas
Resposta especfica pelas clulas T transiente e
P autlogas com fraca
Fase I
pti epitopos HLA-A2
(2010) Inexistncia da diminuio da carga viral
do
Inexistncia de anticorpos anti-protena da
s (Instituto Burnet nucleocpside
Si e outros)
nt Virossoma
ti contendo
co pptidos de
s ------- No foram reportados resultados
NS3
Desvantagens das vacinas peptdicas:
(Pevion Biotech)limitada devido presena de poucos eptopos
Imunogenicidade
Necessidade de adequao da vacina ao tipo de HLA do paciente
Necessidade da escolha apropriada do tipo de pptidos
Adaptado de .
Vacinas teraputicas

VACINAS GENTICAS (DE DNA)


Fase
Componentes de Observaes aps o tratamento
estudo
CICGB-230 Bem tolerada
Plasmdeo a expressar Fraca resposta especfica pelas clulas T (11
antignios estruturais: em 15) (Controvrsia)
Protena da Fase I Fraca resposta humoral (6 em 15)
nucleocpside, E1 e E2 + (Controvrsia)
(2009)
Protena recombinante Apenas 1 infectado diminuiu os nveis de
da nucleocpside RNA de HCV (1 em 15)
Autores reportaram um melhoramento
(Universidade de Montreal) histolgico do fgado com reduo da fibrose

ChronVac-C Bem tolerada


Plasmdeo a expressar
antignios no estruturais: Fase Reduo dos nveis de RNA de HCV em
pacientes com uma maior dose da vacina (4
NS3 e NS4a + I/IIa em 6) com correspondente resposta especfica
Vantagens (2009)
das vacinas de DNA:
electroporao pelas clulas T (3 em 4)
Vacina bem tolerada No foram observados efeitos adversos
(Tripep)
Apresenta uma larga gama de epitopos
Vacinas teraputicas
VACINAS BASEADAS EM VECTORES VIRAIS
Fase
Componentes de Observaes aps o tratamento
estudo
Ad6 e AdCh3
Vector de Adenovirus
expressando as
protenas NS do vrus Fase I Bem tolerada
HCV (2009) Elevada imunogenicidade
(Universidade de Oxford e
Okairos)
TG4040 Reduo dos nveis de RNA de HCV
Vector MVA (estirpe de associado com resposta especfica das clulas
poxvrus atenuada) T CD8+ (6 em 15)
Vantagens das vacinas
expressando Fase I
as baseadas em vectores virais:
Apresentao de uma
protenas NS3, NS4larga
e (2009)
gama de epitopos virais em comparao com as
Perspectivas futuras desta vacina: Fase
vacinas peptdicas;
NS5B II - combinao da vacina com a terapia do
Induo de respostas especficas das clulas
PEG-IFN T com
e reduo do pico de HCV durante a
ribavirina
(Transgene)
infeco primria
Desvantagens das vacinas baseadas em vectores Adaptado
virais: de .
Perspectivas futuras

Novos ensaios das vacinas em estudo acoplados com outras


terapias adjuvantes (por exemplo: PEG-INF/RBV e compostos
anti-virais especficos)

Desenvolvimento e a aplicao em ensaios de novas vacinas


Vacinas baseadas em virus-like particles (VPL) que foram bem
sucedidas para a Hepatite B

Estudo de novos frmacos anti-virais especficos que consigam


ultrapassar ou ser menos susceptveis s mutaes de
resistncia

Estudo de molculas que induzam a resposta imunitria inata


e permitam a ligao com a resposta adaptativa
Bibliografia