FARMACOLOGIA

CLOTRIMOXAZOL

DR. FRANCISCO XAVIER HERNANDEZ MANRIQUE MSc.

 INTRODUCCIN
Trimetoprima y sulfametoxazol son dos tipos de
antibiticos que por su actividad complementaria
suelen utilizarse asociados, recibiendo la
asociacin el nombre de cotrimoxazol.

La asociacin suele ser (relacin de 1:5), 1 mg de

trimetoprima se asocia a 5 mg de sulfametoxazol.
 ESTRUCTURA QUMICA
Las sulfonamidas representan el genrico de la sulfanilamida.

Contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2

que le confieren a la molcula la actividad antibacteriana.

Trimetoprima es una 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil) pirimidina.

Tiene actividad antimicrobiana y fue sintetizada como un inhibidor de la

enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la
actividad de las sulfonamidas.
 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

Las sulfonamidas interfieren con la formacin de cido flico

en las bacterias mediante la inhibicin competitiva de la

enzima bacteriana dihidropteroato sintasa.

Desde un punto de vista microbiolgico las sulfonamidas

sintticas son un nico agente que opera por homologa

estructural con el cido paraaminobenzoico (PABA) en la
va metabolica que lleva al cido flico.
 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La Trimetoprima es tambin un agente antibacteriano sinttico

que pertenece al grupo de compuestos diaminopirimidinas.
Puede verse como un antifolato, un anlogo del cido flico,
que inhibe competitivamente la reduccin del dihidroflolato al
tetrahidrofolato mediante la enzima dihidrofolato reductasa
(DHFR).

Esta reaccin enzimtica es crucial en todas las clulas, ya que

es necesaria para la sntesis del nucletido Timina (ADN).

Ambos ejercen un efecto bacteriosttico.

 TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL
Combinacin fija de dos ATB
bacteriostticos bactericida.
Inhiben distintas etapas de la biosntesis
del cido flico inhibe sntesis DNA.

trimetoprima dehidrofolato reductasa

c. dehidroflico tetrahidroflico
sulfametoxazol inhibe la
incorporacin del c. paraaminobenzoico
al c. flico.
Sulfametoxazol

Trimetoprima
 CLASIFICACIN

Sulfametoxazol corresponde a las sulfonamidas de

eliminacin media

Mientras que la trimetoprima es una

diaminopirimidina.
 FARMACOCINTICA
Cuando se administra cotrimoxazol por va oral, es

trimetoprim la que se absorbe con mayor rapidez y parece

disminuir la absorcin de sulfametoxazol, las
concentraciones plasmticas mximas del primero se
alcanzan al cabo de 2 horas (vida media de 11 horas) y de
la sulfonamida luego de 4 horas (vida media 10 horas).
 FARMACOCINTICA
La distribucin en los tejidos es variable, para trimetoprim

resulta rpida con un volumen de distribucin 1,4 a 1,8

L/kg y se unen a las protenas en un 32% a 42%;
sulfametoxazol posee un volumen de distribucin menor,
la unin a las protenas plasmticas es de alrededor del
65%.(1)
 FARMACOCINTICA
Las mayores concentraciones se encuentran en rin, hgado
y pulmn.

El volumen de distribucin y la vida media se incrementan en

la uremia.

La metabolizacin de cotrimoxazol es heptica, su eliminacin

es fundamentalmente renal el 78% sin cambio y el resto
afectados por el proceso metablico para trimetoprim en tanto
sulfametoxazol se encuentra en la orina en 66% sin conjugar.
 FARMACODINAMIA

Sulfametoxazol acta como antagonista competitivo del

cido para-aminobenzoico de esta manera inhibe una de
las primeras etapas para la formacin de cido flico
bacteriano mientras trimetoprim al bloquear la
dihidrofolato reductasa impide la formacin de
tetrahidrofolato.

Son necesarias grandes cantidades de trimetoprim (100

000 veces mayores) para tener efecto sobre la
dihidrofolato reductasa humana.
 Difusin
Pulmn, secrecin bronquial, hgado, rin,
prstata, vesculas seminales, semen, humor
vtreo, pleura, peritoneo, sinovial, saliva, sudor,
cerebro, atraviesa la barrera placentaria y
hematoenceflica
El espectro de accin bacteriana
incluye:
 USO CLNICO
1. Infecciones urinarias no complicadas (por ptogenos no resistentes).

2. IVU crnica o recurrente (por patgeno sensible) Ap. genitourinario

3. Prostatitis, orquitis y epididimitis.

1. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crnica.

2. Neumona por Legionella y Pneumocystis carinii.
3. Nocardiosis, ya sea pulmonar o en otros rganos. Ap.
4. Granulomatosis de Wegener, (limitada a pulmn o sin vasculitis diseminada) respiratorio
5. Neumona Adquirida en la Comunidad (Aunque hay muchos neumococos resistentes)

1. Sinusitis aguda. Oido-Nariz-Laringe

2. Otitis media aguda.

1. Diarrea del viajero causada por E. Coli productora de enterotoxinas.

2. Shigellosis, isosporiasis , ciclosporiasis, fiebre tifoidea (Salmonella) y diarrea por Vibrio cholera. T.G.I.
3. Profilaxis de los pacientes con alto riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana primaria.
 INDICACIONES
Neumona por Pneumocystis carinii en nios y adultos

(infeccin frecuente en pacientes con sndrome de

inmunodeficiencia adquirida).

Infecciones del tracto urinario por Escherichia coli,

especies de Klebsiella, Enterobacter y Proteus;
Morganella morganii.
 INDICACIONES
Entre las infecciones intestinales, la enteritis causada por

Shigella o la diarrea del viajero por E. coli

(cotrimoxazol, 160/800 mg cada 12 horas durante 5 das)

Se puede usar como profilaxis en enterocolitis en casos

bien seleccionados.
 INDICACIONES
Como monoterapia se utilizan en infecciones
urinarias producidas por grmenes sensibles.
Son de eleccin en el tratamiento de
nocardiosis a dosis altas (6-8 g/da durante 4-
6 meses o ms)

En el tratamiento de infecciones agudas y crnicas

del tracto urinario, bronquitis, sinusitis y
gastroenteritis
 INDICACIONES
Se utiliza tambin en el tratamiento de infecciones urinarias agudas o
crnicas producidas por grmenes sensibles y en la profilaxis de
infecciones recurrentes (40/200 mg, 3 veces por semana).

En cistitis agudas de mujeres no embarazadas puede ser til una dosis

nica de 80/400 mg.

Con frecuencia se usa en el tratamiento de prostatitis debido a su buena

difusin.

En las crnicas se pautan 160/800 mg cada 12 horas durante 12

semanas.
 INDICACIONES
En infecciones gonoccicas orofarngeas
producidas por N. gonorrhoeae productora
de penicilinasas, a dosis de 560/2.800 mg,
en dosis nica diaria durante 5 das.
 SITUACIONES ESPECIALES

Cotrimoxazol atraviesa la placenta, y se excreta en la leche materna

pudiendo causar kernicterus o hiperbilirrubinemia significativa en el

neonato debido a que la bilirrubina se conjuga en el hgado de la madre.

En Lactancia est contraindicado en lactantes menores de 3 meses de

edad, ya que las sulfamidas pueden producir kernicterus en neonatos

Contraindicado antes de las 12 semana y despus de las 28 semama de

embarazo (3 trimestre)
 SITUACIONES ESPECIALES

Su uso en el embarazo se restringe a casos graves porque interfiere con el

metabolismo del cido flico.

Su uso en el 3 trimestre puede favorecer kernicterus en el RN porque las sulfas

compiten con la bilirrubina por la albmina plasmtica.

Existen publicaciones que relacionan las sulfas con diferentes malformaciones

congnitas (labio leporino, ductos persistente, hipoplasia adrenal y otras), si

bien su uso en colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn no se ha relacionado
con efectos adversos neonatales.
CONTRAINDICACIONES
Para la valoracin de las reacciones adversas
(RAM) se tendrn en cuenta los criterios de la
CIOSM
 EFECTOS SECUNDARIOS

Efectos locales: dermatitis exfoliativa, sndrome

de Stevens Johnson, sndrome de Lyel, eritema
multiforme, angioedema, sndrome parecido a la
enfermedad del suero, reacciones alrgicas
generalizadas, erupciones cutneas, rash,
urticaria, lupus eritematoso sistmico.
 EFECTOS SECUNDARIOS

Efectos neurolgicos: meningitis asptica, cefalea,

depresin, alucinaciones, nerviosismo, ataxia, vrtigo, tinitus.

Efectos gastrointestinales: glositis, estomatitis, nusea,

vmito, diarrea, pancreatitis, hiporexia.

Efectos renales: alteracin permanente de la funcin renal

en pacientes con nefropata previa, disminucin de la
depuracin de creatinina en pacientes sin alteracin renal,
nefrosis txica con anuria u oliguria y cristaluria.
 Efectos hepticos: ictericia leve y transitoria, elevacin de las
transaminasas.

Efectos hematolgicos: cuando existe un dficit de folatos se

puede producir leucopenia, trombocitopenia, anemia aplsica,
hemoltica, macroctica, megaloblstica, trastornos de la
coagulacin, agranulocitosis, granulocitopenia, prpura, prpura
de Henoch-Schnlein, sulfahemoglobinemia.

Otros efectos: fatiga, insomnio, mialgias, artralgias.

 TOXICIDAD E
INTERACCIONES
Otros: Hipercalemia, meninigitis asptica y meninigoencefalitis,

eritema multiforme, sndrome de Steven Johnson, anemia

aplsica, agranulocitosis, trombocitopenia, hemlisis, necrosis
heptica fulminante, hepatitis y nefritis Intersticial

Interacciones: Potencia efecto de Warfarina, hipoglicemiantes

orales, Fenitona y Metrotexate, por desplazarlos de las protenas.

INTERACCIONES
 INTERACCIONES
La administracin conjunta con diurticos tiazdicos en
pacientes ancianos se relaciona con una mayor frecuencia
de trombocitopenia y prpura.

Prolongacin del tiempo de protrombina en pacientes con

terapia anticoagulante.

El metabolismo heptico de la fenitona es disminuido por

ste frmaco, por tanto su vida media se prolonga.
 INTERACCIONES
Desplaza al metotrexato de su ligadura plasmtica,

aumentando la porcin libre del antineoplsico.

Por su alta ligadura proteica interacta con todos los

medicamentos que tambin tienen alta capacidad de

unin a las protenas sricas como los antidiabticos
orales, AINE,
 MECANISMOS DE
RESISTENCIA
Cromosmica: La Resistencia a Trimetoprim est dada por mutaciones en el
GEN DFR que determinan una mayor expresin de la enzima dihidrofolato
reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibitico.

La resistencia a sulfonamidas consistira en mutaciones en el GEN FOLP

(dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibitico por la
enzima mutada.

Otros mecanismos incluyen la sobreproduccin de PABA y alteraciones en la

permeabilidad de la membrana celular.

Plasmdica: La resistencia a ambos antibiticos se da por la portacin de

variantes no allicas y resistentes a ambas drogas de las enzimas blanco
cromosmicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa)
 POSOLOGA
Los comprimidos de cotrimoxazol contienen 80 mg de trimetoprima y

400 mg de sulfametoxazol.
Los preparados forte poseen el doble.
 Vas de Administracin
Oral: Alcanza picos en suero de 1 g/ml luego de 1-4 horas
despus de la ingestin

IV: Se logran concentraciones en suero de 3.4 g/mL luego de 1

hora de administrado. por va IV producen con frecuencia flebitis
y por va IM irritacin local importante

Con dosis repetidas el pico de trimetoprim puede aproximarse a

los 9 g/mL.

Es posible alcanzar niveles similares con la terapia oral pero

solamente despus de 2-4 horas de ingerido el antibitico.
 Adultos y nios
Infecciones del tracto urinario y shigellosis: dosis diaria
total de 8 a 10 mg/kg (referidos a sulfametozaxol) dividida
en dos dosis iguales cada 12 horas por 14 das en la
infeccin urinaria y cinco en la shigellosis.

En trminos prcticos: la terapia se inicia con dos tabletas

al inicio, seguidas de una tableta cada 12 horas por el lapso
de 10 a 14 das, dependiendo del agente etiolgico.
 Adultos y nios

Neumona por Pneumocystis carinii: dosis diaria total de 15

a 20 mg/kg (referidos a sulfametoxazol) dividida en tres a
cuatro dosis iguales cada seis a ocho horas por 14 das.

En pacientes con funcin renal alterada se corrige la dosis

segn el aclaramiento de creatinina.

Por arriba de 30 mL/min, proporcionar la dosis normal;

entre 15 y 30 mL/min la mitad de la dosis y por debajo de
15 mL/min evitar el uso del antibitico.(3)
 Adultos y nios
Infecciones del tracto urinario y shigellosis: dosis diaria total de

8 a 10 mg/kg (referidos a sulfametozaxol) dividida en dos dosis

iguales cada 12 horas por 14 das en la infeccin urinaria y
cinco en la shigellosis.

En trminos prcticos: la terapia se inicia con dos tabletas al

inicio, seguidas de una tableta cada 12 horas por el lapso de 10
a 14 das, dependiendo del agente etiolgico.
 BIBLIOGRAFA
Mandell G, Petri W. Frmacos antimicrobianos: sulfonamidas, trimetoprim-
sulfametoxazol, quinolonas y frmacos contra infecciones de vas urinarias. En:
Hardman J, Limbird L, Molinoff R, Ruddon R, Goodman A, editores. Goodman &
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Samaniego E. Sulfonamidas. En: Samaniego E, editor. Fundamentos de

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http://home.mdconsult.com/das/drug/view/13013465/1/2289/top?sid=59688680
 BIBLIOGRAFA
Brumfitt W, Hamilton-Miller JM (December 1993). Reassessment of the
rationale for the combinations of sulphonamides with diaminopyrimidines. J
Chemother 5 (6): pp. 4659