Aspectos Biologicos Del Cancer

ASPECTOS BIOLOGICOS
DEL CANCER
Elke Pastor Pastor
Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas
Dr. Eduardo Cceres Grazziani

Lima - Per
Hugo Marsiglia
Jefe de la Unidad de Patologa Mamaria
Instituto Gustave Roussy
Pars - Francia
Curso de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Marsig
2008-09
GENERALIDADES
2008-09
Iniciadores
Clula
Lesin del ADN
Neoplasia
2008-09
INICIADORES Virus y bacterias
icas
radi
u m
sq
a
cion
ia
anc
Herencia, Dieta,
es
Hormonas
t
Sus
Curso de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Marsigli
2008-09
INICIADORES: RADIACIONES
IONIZANTES
Radiaciones ionizantes , , , x
ADN
ADN
Deleciones
Amplificaciones
Translocaciones
2008-09
Iniciadores: Agentes qumicos
Agentes qumicos
Enlace covalente
cidos nucleicos
Inactivacin genes
Activacin protooncogenes
supresores
2008-09
INICIADORES: AGENTES VIRALES O
BACTERIANOS
Curso de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Mars
2008-09
2008-09
CLASIFICACION
Curso de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Mar
2008-09
DE ACUERDO AL TIPO DE TEJIDO DE
ORIGEN
Carcinoma: se inicia en la piel o en los tejidos que recubren
rganos internos ( clulas epiteliales)
Adenocarcinoma: glandular
Carcinoma escamoso; produce queratina
Carcinoma a clulas transicionales; tracto urinario
2008-09
DE ACUERDO AL TIPO DE TEJIDO
DE ORIGEN
Sarcoma: inicia en hueso, cartlago, grasa, musculo, vasos
sanguneos, u otro tejido conectivo
Sarcoma ontognico
Condrosarcoma
Liposarcoma
Rabdo leiomio-sarcoma
Angiosarcoma
Fibrosarcoma
Curso de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Marsi
2008-09
DE ACUERDO AL TIPO DE TEJIDO
DE ORIGEN
Leucemia: se inicia en la mdula sea roja que produce un gran
numero de clulas malignas que entran a circulacin sangunea
Aguda o Crnica
Mieloide, Linfoide
Linfoma, mieloma mltiple : Se inicia en las clulas del sistema

inmune
CLASIFICACIN DE LOS TUMORES
CLASIFICACIN: OMS 2007
2008-09
CLASIFICACIN DE LOS TUMORES
CLASIFICACIN: OMS 2007
2008-09
COMIT CONJUNTO
NORTEAMERICANO DE CNCER
(AJCC)
Los tumores que se parecen mucho a su tejido original,
se dice que son muy diferenciados y cuanto menos se
parecen son poco diferenciados
Los tumores que no se parecen a ningn tejido son
indiferenciados. Suelen ser muy agresivos, pero esto no
es una regla universal.
2008-09
COMIT CONJUNTO
NORTEAMERICANO DE CNCER
(AJCC) GRADO Astrocitoma G I
GX: No es posible asignar grado

G1: Bien Diferenciado
G2: Moderadamente diferenciado
G3: Mal Diferenciado
G4: Indiferenciado
Astrocitoma G IV
Astrocitoma G II
CLASIFICACION
T1 = N0
T2 = N1
T3 = N2
T4 = N3
Se asigna un nmero a T de acuerdo con el tamao o la

invasin del tumor primario (en el sitio original),se asigna
otro nmero a N de acuerdo con los ganglios linfticos
afectados y otro nmero a M segn si hay metstasis a
distancia.
2008-09
COMO SE PRODUCE?
2008-09
VAMOS A PARTIR DE LA DEFINICIN
Entendamos al cncer como una enfermedad gentica

que agrupa a un conjunto heterogneo de patologas las
que han perdido el equilibrio de la relacin
proliferacin/muerte celular, causado por mecanismos
genticos y epigenticos y ganado caractersticas que le
dan su condicin de malignidad; metstasis
so de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Marsiglia 1
2008-09
VAMOS A PARTIR DE LA DEFINICIN
Epitelio Adenoma Adenoma Adenoma
Carcinoma
normal temprano Intermedio Tardo
Supresor
Oncogen?? tumoral
Supresor
de tumor DCC TP53
oncogen
APC
K ras
2008-09
m o s
Re corde
ADN + HISTONAS o NO Nucleoso
HISTONAS mas
2008-09
m o s
Re corde Qu son los genes?

Un gen es una porcin de ADN que controla una

caracterstica hereditaria
2008-09
QU SON CIDOS
e m o s
R e co r d NUCLEICOS?
ARN
ADN
ADN ARN
Pentosa Desoxirribosa Ribosa
Purinas Adenina - Guanina Adenina - Guanina
Bases Pirimidinas Timina - Citosina Uracilo - Citosina
Acido fosfrico
Transcripcin Transduccin
Replicacin ADN ARN PROTEINA
2008-09
ADN ARN PROTENA
Cadena de
aminocidos
G
E
N
Protena
RIBOSOMA
2008-09
ADN ALTERADO PROTENA ALTERADA
Cadena de
aminocidos
Protena
alterada
2008-09
QU SON MUTACIONES?
Las mutaciones son cambios permanentes en el ADN, y se
clasifican en las gnicas son son aquellas que slo afectan a uno
o pocos nucletidos de un solo gen y las aberraciones
cromosmicas que afectan al cariotipo.
Deleciones
Cambios de una base
Inserciones
2008-09
QU SON MUTACIONES?
Aberraciones cromosmicas
Amplificacin
Un gran nmero de tumores cursa con la amplificacin

(es decir la repeticin de secuencias) de oncogenes
presentes en un nmero de copias mucho mayor al
normal, lo que aumenta su tasa de expresin.
2008-09
QU SON MUTACIONES?
Aberraciones cromosmicas
Traslocacin
Traslocaciones cromosmicas: cuando parte de un cromosoma se

liga con otro, puede afectar la estructura de un protooncogn y
determinar su activacin. Este es el caso del cromosoma Filadelfia
(de la leucemia mieloide crnica) en que se produce una
traslocacin 9,22 originando un oncogn (BCR-ABL).
2008-09
Como se produce el
cncer?
Tejido normal Tejido cancergeno
Clula
Ncleo celular Metastasis
2008-09
ORIGEN GENTICO DEL CNCER
Protooncogen, son genes normales que codifican protenas,

que pueden influir en el ciclo celular favoreciendo los
proceso proliferativos o inhibiendo la muerte celular o
apoptosis
(activacin)
alterado
mutaciones ONCOGEN
COMO SE PRODUCE EL CNCER?
Mecanismos genticos y epigenticos
GENES
ONCOGENES
SUPRESORES
Son protooncogenes mutados

Protooncogenes son genes normales que codifican protenas, que
pueden influir en el ciclo celular favoreciendo los proceso proliferativos
o inhibiendo la muerte celular o apoptosis
Ej. LMC:
ABL 9q34
BCR 22q11
2008-09
PROTOONCOGENES
2008-09
COMO SE PRODUCE EL CNCER?
GENES
ONCOGENES SUPRESORES
Controlan la divisin celular

Ej. Gen retinoblastoma (Rb1)
Ubicacin en 13q14
2008-09
GENES SUPRESORES TUMORALES
una enfermedad gentica
Genes que regulan Proliferacin Angiognesis
la proliferacin sin freno
S
NE
GE
Genes que regulan Capacidad de Invasin
GO
la apoptosis inmortalidad
Poblacin de clulas
ON
Capacidad de
TO
Genes que regulan Adhesin

mantener y
O
la reparacin del ADN

PR
transmitir
mutaciones
Motilidad
Genes que regulan Capacidad
el envejecimiento infinita de
celular replicacin Inmunidad
Genes supresores Inhibicin de

tumorales genes Metastizacin
supresores
2008-09
ADEMS SE SABE..
Predisposicin hereditaria del cncer
Sndromes hereditarios de cncer Sin evidente predisposicin familiar

y cnceres familiares (dbil predisposicin)
(fuerte predisposicin)
Mutaciones que afectan: reparacin

del ADN, estabilidad genmica, control
del ciclo celular
2008-09
Cncer espordico Cncer hereditario Cncer familiar
II
III
Cncer de mama Cncer de prstata

Cncer de Ovario Cncer de colon
Predisposicin hereditaria del cncer
Tumor Tumor Tumor Genes
hereditario espordico hereditario
Perfil de expresin gnica

en cncer de mama
Gen sobreexpresado
Gen normal
Gen
hipoexpresado/ausente
2008-09
GENES QUE REGULAN
LA PROLIFERACIN
2008-09
PERDIDA DEL CONTROL DE CRECIMIENTO
Divisin
normal de la
clula
Suicidio o apoptosis
Clula no
reparada
Divisin
celular del
cncer
Cuarta o
Primera Segunda Tercera mas
mutacin mutacin mutaciones Crecimiento
mutacin
descontrolado
2008-09
m os Qu es ciclo celular?
rde
Reco
cdk2 -ciclinas
Las clulas poseen mecanismos

para coordinar los procesos de
sntesis como para marcar el
comienzo y final de cada fase del
ciclo
2008-09
SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA
PROLIFERACIN CELULAR
2008-09
SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA PROLIFERACIN CELULAR
2. Receptores de factores de crecimiento

1. Factores de crecimiento
Estimulantes:
PDGF Receptor de tirosina kinasa RTKs
Inhibidores Receptores de EGFRc cerb-B
1
Factor de Necrosis Tumoral
1
2
Quinasas Raf (raf),
3. Seales de transduccin y las quinasas
dependiente de
4. Factores de transcripcin Ncleo ciclinas o CDKs
que se unen al ADN 4. Genes diana o factores
Myc(myc), Myb(myb), Fos(fos), de transcripcin
Jun(jun)
2008-09
GENES QUE REGULAN LA
PROLIFERACIN
Mutacin Constante seal de
puntual
ras proliferacin
Impide salir a la clula del Linfoma de

Traslocacin c-myc ciclo celular Burkitt
abl-bcr Seal de divisin celular LMC
Ca de cabeza y
Amplificacin rEGF Efecto mitgeno cuello
2008-09
GENES QUE REGULAN
LA APOPTOSIS
2008-09
Apoptosis APOPTOSIS
Los organismos multicelulares tienen un mecanismo

complejo y muy regulado por el que se produce el
suicidio celular o muerte celular programada
Extrnsecos Intrnsecos
Factores de receptores de la
membrana: Citocinas FasL, factores Va mitocondria: Citocromo c,
de necrosis tumoral (TNF) flavoproteinas inductoras de la
apoptosis y activadoras de las
caspasas (autodestruccin celular)
2008-09
GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS: VAS
DE ACTIVACIN DE LAS CASPASAS
TNF
TRAIL
FAS
Mitocondria
DD
DD DD Citocromo C
Adaptador APAF1
FADD
Caspasa 9
POD Caspasa 8
Caspasa 3
POD
Ncleo
POD POD Muerte celular
2008-09
APOPTOSIS
Rol de los genes Bcl-2
Familia de protenas bcl-2
Proapoptticas
BAD, Bax o BID
Antiapoptticas
bcl 2 y bcl XL
Al sobreexpresarse:
1. Provoca resistencia a la
apoptosis
2.Permite la acumulacin de
aberraciones
GENES QUE REGULAN
LA REPARACIN DEL ADN
Genes que regulan la reparacin del ADN
Los genes reparadores ACAC
C A
A C
TCAC ACAG
AGTGTGTGTC
Errores de confrontacin
entre cadenas ADN
MSH6 MLH1
PMS2 MSH2 Reparacin
Son genes que generar enzimas capaces de reparar y mantener la
estabilidad genmica del ADN que ha sido daado por algn agente
carcinognico
ADN reparado
2008-09
REPARACIN DEL ADN
BRCA-1 y 2 Ca de mama
Copias defectuosas MLH1, MLH2 y Ca de Coln

MLH6
Acumulacin de mutaciones en Xeroderma
XPA, XPD Clulas de la piel pigmentosa
2008-09
GENES QUE REGULAN
EL ENVEJECIMIENTO
CELULAR
2008-09
GENES QUE REGULAN EL
ENVEJECIMIENTO CELULAR
El telmero (producido por telomeras) es el reloj biolgico de las clulas
humanas, localizado en la punta de los cromosomas
En cada divisin celular se pierde parte de este

segmento, acortndose progresivamente hasta un
determinado momento se inicia el mecanismo de
apoptosis
telomerasa
90% de las clulas cancerosas expresan

esta enzima
GENES QUE REGULAN EL
ENVEJECIMIENTO CELULAR
Longitud del telmero Longitud del telmero
sin telomerasa con telomerasa
Mantiene la proliferacin
2008-09
GENES SUPRESORES
2008-09
GENES SUPRESORES
Son genes reguladores del crecimiento celular:
suprimirlo
Primer gen supresor identificado fue retinoblastoma
Rb
La mutacin de estos genes significa la prdida de la
funcin supresora
Son numerosos los genes oncosupresores
estudiados, entre los ms conocidos tenemos p53,
retinoblastoma RB, DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT
2008-09
Dao del ADN
p53
Detencin del dao celular
Correccin del Correccin del

ADN (+) ADN (-)
Apoptosis
Progresin del
ciclo celular
Supresin tumoral
GENES SUPRESORES:
MUTACIONES
Genes normales,
previenen cncer
1 Mutacin
Susceptible a errores
2 Mutacin o perdida
Permite desarrollar el
cncer
2008-09
MECANISMOS
EPIGENTICOS
2008-09
EPIGENTICA Y CNCER
Es la encargada de regular la
expresin de los genes.
Fenmenos epigenticos:
metilacin, acetilacin
El 90 por ciento de los tumores
tienen una alteracin
epigentica
Epigenoma
2008-09
MECANISMOS EPIGENTICOS
A todos aquellos cambios en el ADN sin alteracin de su
secuencia, pero si de la remodelacin de la cromatina que
modifican la regulacin transcripcional de los genes, se les
conoce como eventos epigenticos
Genotipo Fenotipo
Cambios en el fenotipo sin alterar el

genotipo
2008-09
MECANISMOS EPIGENTICOS
Mecanismos epigenticos en el cncer:
Silenciamiento gnico/epigentico: metilacin del

promotor gnico y en la represin transcripcional
2008-09
Alteracin del DNA
Metilacin: indispensable para Mutacin : Delecin
activacin gentica hipermetilacin
Hipermetilacin Prdida de Funcin p53

silenciamiento
transcripcional
Prdida de Apoptosis
Prdida de los puntos de chequeo
Sntesis alterada de DNA

Tumorigenesis
Resistencia a drogas
Inestabilidad
Genmica Poliploidismo
Proliferacin
celular
descontrolada
Invasin
cncer
Angiognesis
Tumor Metstasis
benigno
Table 3.1 The Six Hallmarks of Cancer with Involved Oncogenic and
Tumor Suppressive Molecules (Selection)
Involved Oncogenic and Tumor
Hallmark Suppressive Molecules (Selection)
Loss of growth control
1. Self-sufficiency in growth p53, TGF-, RTKs, Ras, pRB, cyclin D,
signals cdk4, p16/ARF, p27, Akt, PTEN,
cytokine receptors, JAK/STAT, APC, -
2. Insensitivity to antigrowth
catenin, myc
signals
Caspase 8, FLIP, Bcl-2, Apaf-1, HSPs,
3. Resistance to apoptosis IAPs, Akt, PTEN
VEGF, PDGF, FGF, TSP-1, angiostatin,
4. Induction and sustaining
endostatin
angiogenesis
MMPs, integrins, E-Cadherin
5. Tissue invasion and p53, pRB, telomerase
metastasis
6. Limitless replicative potential
Adapted from Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell
Seis marcas del cncer con oncogenes y genes
2000;100:57-70.
supresores
CARCINOGNESIS MULTI-ETAPAS
Incremento de la
proliferacin celular
Inicializado
Adicional genticas y
epigentica alteraciones
Preneoplasia
Forman et al. Ann Rev Nutr, 2004

Neoplasia
2008-09
INVASIN
Esta propiedad de las clulas tumorales es

gracias a la produccin de enzimas
proteolticas, como la metaloproteasas:
cologenasas
Prdida de contacto
Motilidad celular
Degradacin de la matriz
extracelular
2008-09
PERDIDA DE CONTACTO
Es la capacidad de desprenderse con facilidad de las
clulas tumorales y formar mbolos tumorales que
propician la diseminacin regional y a distancia. Una
protena implicada es la E- cadherina Prdida de contacto
MOTILIDAD CELULAR
Rasgo inherente al potencial maligno de las neoplasias,
debido a la superproduccin de factores de motilidad,
facilitando la invasin y metastizacin. Estos factores: EGF
(epidermal growth factor), HGF (hepatocyte growth factor) TGF
y el TGF 1 (transforming growth factor)
DEGRADACIN DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR
Matriz extracelular Metaloproteasa
colagenasa
Fibras
conjuntivas
tPA
Sustancia
fundamental
uPA
Lmina
basal
2008-09
ANGIOGNESIS
La angiognesis se define como la formacin de nuevos
vasos a partir de vasos preexistentes
Debido a su alta velocidad de reproduccin celular de los

tumores requieren de proveedores de nutrientes as como la
eliminar los detritus que ocasiona este comportamiento,
originando la angiognesis
2008-09
ANGIOGNESIS
1. Digestin de la membrana
basal que rodea el vaso por
proteasas segregadas por
clulas endoteliales (factores
estimulantes VEGF vascular
endotelial growth factor, FGF
fibroblast growth factor)
2. Migracin de clulas endoteliales

circulantes hacia el punto de
formacin del vaso , en donde
proliferan para formar un brote
2008-09
ANGIOGNESIS
3. Posterior proliferacin y
diferenciacin de clulas
endoteliales para alargar el
brote y formar el lumen del
nuevo vaso
4. Secrecin de factores de
crecimiento por las clulas
endoteliales que atraen a
clulas de soporte como los
pericitos y clulas de msculo
liso, y formacin de la
membrana basal.
METSTASIS
Invasin
Escape inmunolgico
Adhesin a la pared endotelial
Migracin transendotelial
Nueva generacin de neovascularizacin en
las metstasis
Curso de Actualizacin para Tecnlogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biolgicos del cncer E. Cceres, E. Pastor, H. Marsi
Escape inmunolgico
Un sistema inmune alterado
Bloqueo de la funcin y
maduracin de linfocitos
y clulas dendrticas debido a
la accin de factores sricos
elevados (ICAM-1 y VEGF) en
pacientes portadores de
neoplasias
Clula tumoral gigante
rodeada de clulas NK
(Toronto University)
ADHESIN A LA PARED
ENDOTELIAL
MIGRACIN TRANSENDOTELIAL
La clula tumoral circulante, una vez sorteada la
vigilancia inmunitaria del husped, debe
adherirse firmemente a la pared del vaso para
penetrar posteriormente a travs de ste y crecer
en el tejido extravascular
ADHESIN A LA PARED
ENDOTELIAL
MIGRACIN TRANSENDOTELIAL
Endotelio
Migracin
transendotelial
Protenas implicadas en la metstasis: integrinas, adhesin de las

clulas tumorales a los capilares y otros tejidos.
PROCESO DE METASTASIS EN EL
CANCER
BIBLIOGRAFA
Halperin, Edward C.; Prez, Carlos A.; Brady, Luther W.
Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation
Oncology, 5th Edition
Bases genticas y moleculares del cncer / 1a. Parte y

2da parte Cncer: molecular and genetic basis
Luis Ferbeyre Binelfa, Juan Carlos Salinas Garca
Oncogenes y genes supresores de tumores.

randan, Nora Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.
BIBLIOGRAFA
Apoptosis Phil Dash Basic Medical Sciences, St.Georges,

University of London.
www.sgul.ac.uk/dept/immunology/~dash
Molecular Biology of Human Cancers

WOLFGANG ARTHUR SCHULZ
Department of Urology and Center for Biological and Medical
Researc. Heinrich Heine University, Dusseldorf, Germany.
Radiobiology for the Radiologist Eric Hall

Aspectos Biologicos Del Cancer

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ASPECTOS BIOLOGICOS

Dr. Eduardo Cceres Grazziani

Lesin del ADN

Linfoma, mieloma mltiple : Se inicia en las clulas del sistema

GX: No es posible asignar grado

Se asigna un nmero a T de acuerdo con el tamao o la

Entendamos al cncer como una enfermedad gentica

Un gen es una porcin de ADN que controla una

Replicacin ADN ARN PROTEINA

Cambios de una base

Un gran nmero de tumores cursa con la amplificacin

Traslocaciones cromosmicas: cuando parte de un cromosoma se

Protooncogen, son genes normales que codifican protenas,

Son protooncogenes mutados

Controlan la divisin celular

Genes que regulan Adhesin

la reparacin del ADN

Genes supresores Inhibicin de

Predisposicin hereditaria del cncer

Sndromes hereditarios de cncer Sin evidente predisposicin familiar

Mutaciones que afectan: reparacin

Cncer de mama Cncer de prstata

Perfil de expresin gnica

Las clulas poseen mecanismos

2. Receptores de factores de crecimiento

Impide salir a la clula del Linfoma de

abl-bcr Seal de divisin celular LMC

Los organismos multicelulares tienen un mecanismo

Familia de protenas bcl-2

Copias defectuosas MLH1, MLH2 y Ca de Coln

En cada divisin celular se pierde parte de este

90% de las clulas cancerosas expresan

Detencin del dao celular

Correccin del Correccin del

Cambios en el fenotipo sin alterar el

Silenciamiento gnico/epigentico: metilacin del

Hipermetilacin Prdida de Funcin p53

Sntesis alterada de DNA

Forman et al. Ann Rev Nutr, 2004

Esta propiedad de las clulas tumorales es

Debido a su alta velocidad de reproduccin celular de los

2. Migracin de clulas endoteliales

Un sistema inmune alterado

Protenas implicadas en la metstasis: integrinas, adhesin de las

Bases genticas y moleculares del cncer / 1a. Parte y

Oncogenes y genes supresores de tumores.

Apoptosis Phil Dash Basic Medical Sciences, St.Georges,

Molecular Biology of Human Cancers

Radiobiology for the Radiologist Eric Hall

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