Olanzapin

a
Diego Barttlet G.
Residente Psiquiatra UC
Introduccin
Antipsictico atpico desarrollado por Ely-Lilly;
patentado en 1990.
Con similitudes estructurales a clozapina
Inicio de uso en EQZ: 1995 (Baldwin y
Montgomery) buena respuesta con 5-30
mg/da, con bajo grado de extrapiramidalismo.
Luego, se realizan 4 RCTs entre 1996-7, con
resultados positivos.
FDA aprueba en 1997.
Estructura: tiobenzodiazepina
Olanzapina Clozapina
Farmacocintica
Buena absorcin oral, biodisponibilidad no se
afecta significativamente por alimentos.
40% inactivacin por primer paso heptico
Concentraciones plasmticas mximas a las 5
hrs. Vida media 30 h.
Steady-state a los 7 das
Metabolismo heptico CYP1A2, CYP2D6
57% se excreta en rin; clearence menor en
mujeres y ancianos. 40% ms alto en
fumadores.
Farmacocintica
Clearance30% menor en ancianos y
vida media 50% ms larga.
 Altaafinidad por D,
5-HT, H,
Dbil por M, BZD,
GABAa,
Perfil farmacolgico
Bajo riesgo extrapiramidal
Se debera a no selectividad D2-D1; relacin es 3:1
Haloperidol 25:1
Clozapina 0.7:1
Selectividad por bloqueo de tractos
dopaminrgicos mesolmbicos por sobre
nigroestriatales.
Teora del fast off: ocupacin de receptores D
sera transitoria.
Afinidad D dosis dependiente; >30 mg/daEPS
Perfil farmacolgico
Poder antipsictico
En ratas, contrarresta accin de anfetaminas.
Razn alta dosis cataleptognica/inhibitoria de
conducta
Disminuye la activacin de NMDA tras exposicin
crnica a PCP (aunque sin afinidad sobre receptores
glutamatrgicos).
Mayor afinidad 5HT2 (estudios con PET) que
dopaminrgica.
Accin en 5HT2 implicara efectos en
neurotransmisin glutamatrgica y neuroprotenas.
Perfil farmacolgico
Alta afinidad por muscarnicos in-vitro,
pero en la prctica escasos efectos
anticolinrgicos clnicamente
significativos.
Alfa-1 hipotensin ortosttica
H1sedacin, ganancia de peso.
Olanzapina oral o
sublingual?
Preparado sublingual tiene
absorcin ms rpida que
bioequivalente oral.
Esto es vlido para
administracin oral o
sublingual de ste.
Existe formulacin
intramuscular, 5 veces ms
potente que v.o., accin
antipsictica a las 2 hr.
Cmx: 15-45 min.
Olanzapina oral o
subingual?
Otra
presentacin es
la de depsito
(long acting
injectable, LAI),
que se puede
usar 1 vez al
mes.
Observar!!! Por 3
hrs.sedacin,
delirium
Indicaciones y eficacia
FDA
Inicialmente el uso de olanzapina fue
aprobado para tratamiento de psicosis, y con
el tiempo se demostr eficacia en EQZ,
tratamiento agudo de mana y mixtura en
TAB, mantencin en TAB, depresin en TAB
(OFC).
Manejo de agitacin aguda en EQZ y mana
(IM)
Puede usarse en adolescentes desde los 13
aos.
Esquizofrenia
Primeros estudios contra placebo y luego contra
haloperidol.
1997 Tollefson et aleficacia en sntomas
negativos vs haloperidol
1999 Leucht et alLeve efecto superior a
haloperidol en sintomatologa global EQZ
2001 Tollefson et al; PANSS manejo de sntomas
comparable a clozapina.
2005 CATIE: olanzapina la mayor tasa de
descontinuacin por causa metablica, pero la con
mayor continuidad de tratamiento (7 meses).
Esquizofrenia
2006 Kinon et al SANS con mejora
similar olanzapina o quetiapina.
2007 Gurpegui et albeneficios
discretos en funcionamiento cognitivo
olanzapina o risperidona.
2010 Kane et aleficacia de LAI a 24
semanas (mayora sin exacerbaciones).
Esquizofrenia
En general, los estudios muestran eficacia mayor a
placebo y mayor (o por lo menos igual) a
haloperidol en sntomas negativos y positivos.
En episodios agudos, la eficacia sera semejante
entre AP2 (con alguna ventaja de olanzapina).
Olanzapina y risperidona mejor adherencia.
Mantenimiento: olanzapina superior a placebo,
mayor adherencia y menores efectos secundarios
que haloperidol.
Considerar en pacientes resistentes, usar altas
dosis 20-60 mg/d (relacin lineal dosis-respuesta).
Esquizofrenia
Posologa va oral: inicial con 10 mg/24 h;
dosis efectiva 10-15 mg. Subir de a 5 mg en
7 das.
Algunos usan esquema de carga en
hospitalizados: inician 40 mg/da por 48 hrs,
luego, bajar a 20 mg/da.
Posologa va IM: inicial con 10 mg, puede
repetirse a las 2 h (5-10 mg); no ms de 3
dosis en 24 h. No superar 20 mg/da; no
usar va parenteral por ms de 3 das.
Trastornos afectivos
Se proyecta uso desde 1999 (Tran et al),
tras demostrar superioridad de olanzapina
vs haloperidol en esquizoafectivo.
1999 Tohen et alutilidad en baja de YMRS
en 21 das de olanzapina vs placebo.
2000 Tohen et alseguimiento a 49
semanas, olanzapina vs placebo, se
mantiene YMRS y mejoran sntomas
depresivos; sin casos de diskinesia tarda.
Utilidad en mana aguda
Arch Gen Psychiatry.2000;57(9):841-849.
Trastornos afectivos
2005 Tohen et al RCT doble ciego litio
vs olanzapina; seguimiento 52 semanas
como tratamiento de mantencin.
Prevencin de episodios depresivos
igual que litio
Ms eficaz prevencin de mana o
mixtura.
Pero mayor aumento de peso
Olanzapina vs litio en mana aguda

G. Niufan et al. / Journal of Affective Disorders 105 (2008) 101108

Trastornos afectivos
2007 Thase et al Utilizan como
estrategia de potenciacin en TDM
refractario olanzapina + fluoxetina, con
mayor efectividad de combinacin vs
cada uno por separado.
Trastornos afectivos
Olanzapina ha demostrado eficacia en
fase aguda y de mantencin en TAB;
utilidad en episodios depresivos en
combinacin con fluoxetina.
Considerar primera lnea en mana
psictica.
Uso en depresiones refractarias como
aumentador.
Agitacin y psicosis asociada a
demencia
FDA no aprueba uso en demencia.
En 2005 se emite advertencia por aumento de
mortalidad (RR 1.6-1.7) en pacientes con demencia y
uso de atpicos por ms de 10 semanas.
Estudios con dosis bajas muestran beneficio en
alucinaciones y delirio.
En estudio doble ciego patrocinado por Eli Lilly se
encuentra empeoramiento cognitivo con olanzapina.
El uso de olanzapina en este setting debe ser slo
balanceando adecuadamente riesgo-beneficio.
Trastorno lmite de la pd.
1999-2001: Beneficio en estudios
olanzapina vs placebo en escalas de
sntomas, a 8-26 semanas; con dosis
bajas (5-7.5 mg/d)
2008: no superior a placebo en dosis
flexibles. 2011, sen esquemas fijos.
2005: til como coadyuvante en DBT.
No olvidar peso!!!!
Anorexia nerviosa
Patologa con niveles semi-psicticos de
autopercepcin corporal; ideas
inusuales sobre comida y metabolismo.
2004 open label muestra mejora en
sntomas depresivos, ansiedad y subida
de peso.
Reduccin de sntomas obsesivos +
incremento de peso.
Otros
PTSD: eventual utilidad como
monoterapia en dosis 20 mg/d
combinada con ISRS, en pacientes con
respuesta insuficiente a stos.
Tr. Psictico inducido por THC:
olanzapina 10 mg/d muestra utilidad.
Utilidad reportada en trastornos
cognitivos por THC, TAG, Tr de pnico.
Contraindicaciones y
precauciones de uso
Contraindicaciones
Hipersensibilidad
Riesgo de glaucoma agudo
Paciente inestable mdicamente: IAM,
angina inestable, hipotensin o
bradicardia severas, enfermedad del
nodo, postqx cardaca
Precauciones
Adultos mayores con demencia:
aumento de mortalidad por AVE.
En Enfermedad de Parkinson podra
empeorar funcionamiento motor.
Pacientes hepticos: iniciar dosis con
precaucin (5 mg); vigilar TA.
Pacientes renales: no es necesario
ajustar vo, pero s bajar dosis IM.
Precauciones
Olanzapina con bajo riesgo de aumentar
QT, pero considerar sinergia con otros
medicamentos.
Por efectos anticolinrgicos, precaucin
en HPB y antecedentes de leo.
Recordar hipotensin ortosttica y
pacientes susceptibles.
Precauciones
Considerarinicio dosis bajas en
pacientes debilitados, predispuestos a
hipotensin, mayores de 65 aos, no
fumadores, mujeres, dao heptico.
Reacciones adversas
 Generalmente bien tolerada.
Lo ms frecuente: somnolencia,
trastornos de la marcha, aumento de
peso, hiperprolactinemia; aumento del
apetito, edemas, hipotensin
ortosttica, anticolinergia moderada.
Baja incidencia de extrapiramidalismo;
dosis-dependiente.
 Discinesiatarda (0.52%) inferior a
haloperidol (7.45%) y risperidona
incluso, reportes de mejora de DT con
olanzapina 2,5-20 mg/d.
Sndrome metablico
Alta incidencia!
Se producira por aumento de apetito y
efectos directos a nivel de metabolismo
glucdico y lipdico.
Despus de clozapina, olanzapina es el
AP2 que produce ms ganancia de peso.
En estudio de EQZ con olanzapina de
mantencin 56% sube ms del 7% de su
peso basal. Media: 5,4 kg.
 Se estabilizara a las 30-40 semanas y
no se produce despus de 1 ao.
Pacientes con IMC bajo y dosis incial
>15 mg/d, tienen ms riesgo de ganar
peso con olanzapina.
Riesgo elevado de DM2 y CAD!
Incidencia relacionada a uso de
olanzapina 0,1-1%
 HiperlipemiaCATIE muestra tras
exposicin de 9 meses aumento de TGL
40,5 mg/dL y ColT 9,4 mg/dL.
Comparativamente, olanzapina causa
ms sd metablico que risperidona,
quetiapina, ziprasidona y perfenazina.
 Elevacin de transaminasas: en un 2%
suben 3 veces o ms; la mayora
normaliza.
Menor tasa de disfuncin sexual
respecto a otros AP2
Muy raro: SNM.
Sobredosis
 Mortalidad en dosis 450 mg
Con dosis <300 mg hay exacerbacin de
efectos secundarios anticolinrgicos,
antihistamnicos, antagonistas
adrenrgicos alfa (agitacin, hipotensin
ortosttica, taquicardia refleja).
Normalmente resuelve antes de 24 h.
Combinacin con OH puede exacerbar
sedacin, compromiso de conciencia.
 Manejo: lavado gstrico, carbn
activado. ABC.
No usar simpticomimticos beta.
 Alteraciones de laboratorio:
hipereosinofilia, elevacin de TA;
hiperprolactinemia dosis-dependiente.
Perfil metablico.
Interacciones
farmacolgicas
Uso en embarazo y
lactancia
 Olanzapina est en grupo C de riesgo en
embarazo.
Sntomas psicticos pueden exacerbarse
en embarazo
Perfil de seguridad como estabilizador,
es mejor que el de anticonvulsivantes.
Debe evitarse lactancia materna
Precios en Chile
Conclusiones
 Olanzapina es un antipsictico atpico
con perfil teraputico similar a clozapina,
pero con menores efectos adversos.
Con amplias aplicaciones teraputicas,
en un gran nmero de patologas.
Gran limitacin por efectos adversos a
largo y corto plazo, que obligan a
racionalizar su prescripcin.
Ojo con la industria!
Bibliografa
-Salazar M, Peralta C, Pastor FJ. Tratado de
Psicofarmacologa. 2da edicin, Ed Mdica
Panamericana, Madrid, 2010
-Schatzberg A, Nemeroff C. Essentials of Clinical
Psychophramacology. 3 edicin, Am Psych Pub.
Washington DC, 2013
-Stahl. Prescriber`s guide. Cambridge, 2005
-Lieberman et al. Effectiveness of Antipsychotic Drugs
in Patients with Chronic Schizophrenia. NEJM 2005;
353:1209-23
-Tohen et al. Arch Gen Psychiatry.2000;57(9):841-9