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RADICALES LIBRES.
PROTECCIN CELULAR.
Mecanismos principales del dao celular inducido por xenobiticos:
XENOBITICOS
metabolitos reactivos
metabolitos estables BIOTRANSFORMACION
(txico ltimo)
GSH
uniones peroxidacin
Ca ++ lipdica
DETOXIFICACIN covalentes
Un radical libre (RL) es aquella especie qumica, cargada o no, que tiene en
su estructura al menos un electrn desapareado.
Los RL son muy peligrosos porque son muy inestables y, por tanto, tienen una
vida media muy corta (tienden a aparearse robando electrones).
FUENTES DE RADICALES LIBRES DE OXGENO
INTRACELULARES
EXTRACELULARES
Transporte de electrones mitocondrial
Humo de cigarrillos
Reacciones del complejo citocromo P450 en RE
Luz solar
(metabolismo de xenobiticos)
Oxidacin de drogas (CCl4)
Metabolismo de cidos grasos en los peroxisomas
Radiaciones ionizantes
NADPH oxidasa de membrana
Shock trmico
Sustancias cclicas de (especialmente en clulas
Sustancias cclicas de (especialmente en
inflamatorias).
clulas inflamatorias) naturaleza redox
Subproductos de R. enzimticas (xantina oxidasa)
(paraquat)
Clulas fagocticas
Las ROS ms importantes son:
1. Las protenas
2. Los lpidos insaturados
3. Los cidos nucleicos
4. Los carbohidratos.
DESTINOS MOLECULARES DEL DAO OXIDATIVO
Las reacciones de los radicales libres con estos aminocidos dan lugar a
alteraciones estructurales en las protenas provocando entrecruzamientos y
fenmenos de agregacin, que se ven favorecidos por la formacin de
puentes disulfuro intra e intermoleculares.
c) Los procesos de oxidacin, pueden a su vez alterar la homeostasis
del calcio:
Por una disminucin en la actividad de la Calcio-ATPasa en las
membranas plasmticas secundaria a la oxidacin de tioles esenciales en
la protena o por formacin de aductos covalentes.
Altera los procesos en los que est implicado el calcio, la contraccin
muscular, sistemas de transporte, etc., que daan gravemente las
clulas.
Los PUFA de las membranas celulares, son muy vulnerables a los ataques
oxidativos por los RLO o por ROS, puesto que contienen grupos metileno
separados por dobles enlaces que debilitan el enlace C-H metileno.
FASES DE LA PEROXIDACION LIPIDICA
a) Iniciacin: RH + Iniciador (OH.) R. + H2O
b) Propagacin: R. + O2 ROO.
ROO. + RH ROOH + R.
c) Ramificaciones: ROOH RO. + OH.
2ROOH ROO. + RO. + H2O
d) Terminacin: ROO. + ROO. O2 + productos no radicales (ceto)
RH = cido graso insaturado OH. = radical hidroxilo
R. = radical alilo RO. = radical alcoxilo
ROO. = radical peroxilo ROOH = hidroperxido
La citotoxicidad de estas especies qumicas, en gran 3.- CIDOS NUCLEICOS.
parte, es una consecuencia de las aberraciones
cromosmicas producidas por las modificaciones
qumicas que sufren las bases y los azcares del
DNA al reaccionar con los radicales libres,
especialmente con el radical hidroxilo, con
consecuencias similares a las de los agentes
carcingenos.
El GSSG formado se reduce por accin del NADPH mediante una reaccin catalizada
por la glutation-reductasa:
GSSG + NADPH + H+ 2GSH + NADP+
LOCALIZACIN DE LAS ENZIMAS PROTECTORAS.
DEFENSAS NO ENZIMTICAS
Antioxidantes. Diversos compuestos naturales tienen la capacidad de reaccionar con los radicales
libres sin generar nuevos radicales: tocoferol (vitamina E) , cido ascrbico (Vit. C), selenio y -
caroteno (Vit. A).
EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR
Las clulas de mamferos han desarrollado un sistema de proteccin para minimizar el dao
resultante de la biotransformacin de xenobiticos y productos oxidativos normales del
metabolismo celular. Este sistema es dependiente de glutation.
.
El NO Tambin actuara induciendo la produccin mitocondrial de
peroxinitrito.