CANCER DE COLON

Manuel Clemente Andjar

Sesin interna Servicio de Farmacia.

3 marzo 2005.
 Epidemiologa
Cancer colorrectal (CCR) 2 causa de muerte por cncer en pases
desarrollados (con ca clon y estabilizacin de los de recto)

Es el tercer tumor ms frecuente en varones (1prstata/2pulmn)

y en mujeres (1mama/2pulmn). Se ha encontrado que en los
varones es ms frecuente la localizacin rectal

La edad de presentacin ms frecuente est entorno a los 62 aos

Espaa: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:

10-15/100.000 habitantes/ao con tendencia al )
La dieta es fundamental: ingesta de grasas, protenas e HC refinados
+ pobre en fibra favorecen la transformacin neoplsica. Se est
estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E,
antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios

Tratamientos actuales (ciruga, RT y QMT) consiguen controlar la

enfermedad en poco ms del 60 % de los casos
Localizacin del adenocarcinoma de
colon y recto
 Epidemiologa
o La deteccin en estado precoz conduce a una supervivencia a
los 5 aos entorno al 85%
o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curacin: medidas de
prevencin y diagnstico precoz

Estudio de casos y controles -programa de

diagnstico precoz con sigmoidoscopia- se Deteccin de SOH
encontr una mortalidad del 8% (casos) VS Sigmoidoscopia flex.
el 24,2% (controles)

o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porcin distal

(sigmoidoscopia flexible podra detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la prctica de SOH y una
sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 aos con
riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomticos o con
SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA

o Actualmente se avanza en la identificacin de fact. Genticos implicados

en carcinognesis y los genes responsables de los sndromes familiares de
colon y rectal (15-20%)
 Causas yy Factores
Causas factores de
deriesgo
riesgo

Ambientales, alcohol y tabaco

Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Presencia de plipos adenomatosos
Diagnostico previo de cncer de mama, tero u
ovario.
Historia familiar de cncer de colon.
Factores genticos
 CARCINOGNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD
GENTICA

Genes implicados
proto-oncogenes
genes supresores de tumores
genes reparacin del ADN

Gen supresor APC

Gen codifica -catenina gen
p53 paso a carcinoma K-
ras (oncogen) .Supresores
tumorales DCC, DPC4 Genes de
reparacin
 2 Tipos de CCR

15% fenotipo error replicacin prdida sist. reparacin (MSI)

Menos diferenciados
Aspecto mucinoso
Infiltracin linftica peritumoral
Lado derecho del colon
10-20% predisposicin gentica
Tumores diploides - va mutadora

85% Inestabilidad cromosmica gentica adquirida

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53

Bien diferenciados
Localizacin distal
Origen: degeneracin de plipos
Tumores aneuploides de va supresora
 Factores genticos
POLIPSICOS
Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)
(Tipo I)
- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)
- Caracterizado por inestabilidad cromosmica Bajo riesgo malignizacin pero
como cantidad: el riesgo
(como el 85% de los esprdicos) de CC a los 40 aos
- 2-3 dcada de vida plipos adenomatosos

NO POLIPSICOS Ca Colon hereditario no polipsico (HNPCC)

(Tipo II) (Sndrome de Lynch)(5%)
-Endometrial
-Urinario Se ha relacionado con errores de
-Int. del gado replicacin por mutaciones en genes de
- asociado otros tumores reparacin (hMSH-2 60%; hMLH-1
30%; hPMS-2 5%)
- predileccin por el lado derecho
- frec.tumores mucinosos poco Marcador gentico identificable
diferenciados con probabilidad conocido como inestabilidad de
de invasin microsatlites (MSI)
 Prevencin

Antioxidantes y calcio
Ensayos controlados de vitamina C y E
y calcio han dado diferentes resultados.
AINES
Estudios controlados han mostrado una
reduccin de la incidencia de cncer en
pacientes que tomaban regularmente
aspirina
 Sintomatologa
Dependen del tamao del tumor y la localizacin
Los siguientes pueden indicar Cancer de colon:

- Diarrea, estreimiento. Cambio en los hbitos

intestinales.
- Obstruccin intestinal
- Dolor abdominal o distensin de abdomen
- Presencia de sangre en las heces
- Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos
excluyendo mujeres premenopusicas debera ser
evaluada por colonoscopia).
Prdida de peso sin causa conocida
 Screening y Pruebas diagnosticas

Diagnostico para pacientes sin sintomas

- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos

negativos (no sensible) y falsos positivos (no
especfica). Detecta Hb

- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan

dentro del alcance de esta tcnica 60 cm)

Diagnstico para pacientes con sntomas

- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)

- Colonoscopia

Tests de laboratorio:

- Hemograma (hemoglobina)
- Pruebas de funcin heptica (mts hepticas)
- Antgeno CEA
 Mucosa (Tis)

Muscularis
mucosa (Tis)

Submucosa
(T1)

Serosa (T3)
Muscular (T2)
Clasificacin Estado Penetracin tumoral y afectacin ganglios linfticos

Dukes A Cncer limitado a la pared intestinal

1932 B Extensin a tejidos extrarrectales
C Metstasis en ganglios linfticos locales
D Metstasis distales

Astler A1 Cncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)

1954 B1 Penetracin en muscularis mucosa
B2 Penetracin a travs de muscularis propia
C1 B1 con ganglios linfticos afectados
C2 B2 con ganglios linfticos afectados
D Metstasis distales

No considera el nmero de ganglios ni el compromiso de

estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para
establecer grupos de pronstico diferentes

Presencia de adenopatas loco

regionales: peor pronstico con
supervivencia entorno al 30-60%
 Estadios del cncer colorectal
Clasificacin Internacional TNM (UIAC 1997)
Estado
T0 No hay evidencia de tumor primitivo
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado que invade la mucosa
T2 Tumor que invade hasta la muscular propia
T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/periclicos
T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros rganos y estructuras (intestino
delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metstasis ganglionares
N1 Metstasis en 1-3 gnglios periclicos
N2 Metstasis en 4 o ms ganglios periclicos/perirectales
M0 No hay metstasis a distancia
M1 Mettasis a distancia
Estado: clasificacin TNM

Estado 0 TIS N0 M0 In situ

Estado I T1 N0 M0 T2 N0 M0 T 1-2

Estado IIA T3 N0 M0
T 3-4
Estado IIB T4 N0 M0

Estado IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Ganglios

Estado IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0 regionales
Estado IIIC Cualquier T N2 M0 +

Estado IV Cualquier T Cualquier N M1 Mts a

distancia
Pronstico

Sin recurrencia en 5 aos: se considera curada la

enfermedad

Estados I-III Potencialmente curables

Estados IV No se considera curable

Supervivencia a 5 aos

Estado I 90%
Estado II 75-85%
Estado III 40-60%
Estado IV raramente viven ms de 5 aos
Mediana de supervivencia 1-2 aos
 TRATAMIENTO
La Ciruga sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo
50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia
laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectoma (dcha o izda) + ganglios
regionales (colon). Excisin mesorectal total (recto).

La Radioterapia tiene una funcin importante en pacientes con cncer rectal

pero la funcin adyuvante en pacientes con cncer de colon no esta bien
definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institucin indic cierta
funcin en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon
ascendente/descendente).

A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-

fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in
selected patients with resected high risk colon cancer(1999).

Este ensayo clnico cerr temprano a causa de captacin insuficiente de

pacientes, y el anlisis de los 222 pacientes no mostr ninguna ventaja en
cuanto a la supervivencia total.
Por lo tanto no tiene hoy en da una funcin estndar en el tratamiento del
cncer de colon
 Quimioterapia
Antimetabolitos 5-Fluorouracilo
Capecitabina
Raltitrexed

Camptotecinas Irinotecan

Der. de platino Oxaliplatino

Ac. monoclonal Bevacizumab

Ac. monoclonal Cetuximab

Actualmente se tiende a la terapia de combinacin: asociacin de frmacos con

distinto mecanismo de accin para eficacia e impedir formacin de resistencias
Combinacin Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta
hasta el momento, antes de la aparicin de Cetuximab y Bevacizumab.
Rgimen AIO (cido flico, fluorouracilo (FU-5), irinotecn):
Irinotecn (100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (500 mg/m2) como infusin de 2
horas el primer da; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba
ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

Rgimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (200 mg/m2) como infusin de 2
horas los das 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y despus FU-5 (600
mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los das 1 y 2, cada 2 semanas.

Rgimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como
infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el
primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada
2 semanas.

Rgimen FOLFIRI (cido flico, FU-5, irinotecn):

Irinotecn (180 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como infusin
de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer da, y
despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

Rgimen IFL (o de Saltz) (irinotecn, FU-5, leucovorina):

Irinotecn (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales
durante 4 de 6 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, levamisol):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por da) los das 1 al 5, y despus semanalmente 28 das ms tarde,
adems de levamisol oral (50 mg) tres veces al da por 3 das, cada 2 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) ms leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 das, cada 28 das.

Rgimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) ms leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas
consecutivas, cada 8 semanas.
 5-Fluorouracilo
Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formacin de uracilo a partir de
timidilato y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito)
Su accin es potenciada por Leucovorin (folinato clcico): la presencia de folatos
reducidos en el interior de la clula potencia la unin de 5Fu a la TS: eficacia (y
toxicidad) del 5Fu

Indicaciones: colorrectal, mama, esfago, cabeza y cuello, cervix, renal.

Vas de administracin: Intravenosa, intraarterial

En bolus acta a nivel del RNA

En infusin continua acta sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposicin al
fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.
Administrar leucovorin en Y por una vas distinta (precipitan)

Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)

Ajustar segn toxicidad: Si toxicidad moderada: 20% dosis

Si toxicidad grave: 30% dosis
Si buena tolerancia: mantener = o 10%

-Gastrointestinal:mucositis, nuseas y vmitos, anorexia, esofagitis

-Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
-Dermatolgica: caida de pelo y uas, rash maculopapular (sndrome mano-pie)
 CAPECITABINA

Profrmaco va oral 5-Fluorouracilo

Capecitabina
Timidina fosforilasa

-La timidina fosforilasa esta aumentada en las clulas tumorales

(ms segura que 5-Fluorouracilo)
- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h despus de las comidas

- Tambien se emplea en el tto. del cncer de mama

Posologa: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 das.

Una semana de descanso y repetir ciclo.

Eliminacin renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL

Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.

Toxicidad similar a 5-Fu pero ms leve.

Profilaxis: antiemtica no necesaria.

 RALTITREXET

Anlogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECFICO de la

timidilato sintasa. Impide la formacin de uracilo a partir de timidilato
y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito).

Indicacin: tto de cncer colorrectal refractario a 5-FU

Eliminacin renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal

Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas

Toxicidad

- Gastrointestinal: nuseas y vmitos, diarrea y anorexia. La diarrea

puede ser grave. Alteracin de las transaminasas

- Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia

- Dermatolgica: erupciones cutneas

 IRINOTECAN
Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicacin celular por alteracin del DNA, provoca
apoptosis o muerte celular
Tejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y oxaliplatino. Suelen asociarse.

Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo heptico x glucoronidacin

Toxicidad: Gastrointestinal: nuseas , vmitos y Diarrea

Diarrea temprana (<24h):

Efecto colinrgico. Transitoria. Adems presentan rinitis, salivacin, enrojecimiento,
dolor abdominal. Premedicacin: atropina SC

Diarrea tarda (>24h):

Puede ser prolongada e incluso mortal.
Tratamiento: loperamida 4 mg; despus 2 mgc/2h x 12 h

Hematolgica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia

Neurolgicas: Disestesias sensoriales con el fro,alteraciones del gusto, afasia

Metabolismo heptico: contraindicado en insuficiencia heptica (BilirrubinaT> 2

mg/dL)
 OXALIPLATINO

Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la sntesis de DNA.

Diferente en accin a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y irinotecan. Suelen asociarse.

Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas

Toxicidad:
-Hematolgica: Neutropenia.
Plaquetopenia
-Neurolgicas:- NEUROPATA PERIFRICA
(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)
- Disestesias sensoriales con el fro (evitar la exposicin al fro)

A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

 CETUXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimrico que acta bloqueando el receptor
del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) el cual esta presente
en la totalidad de los cnceres de cabeza y cuello, en el 70 por
ciento de los de colon y pulmn y sobre un 40-50 por ciento de los
de mama.

Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento

semanal 250mg/m2 en 60 min.
Toxicidad: propia de ac. monoclonales

BEVACIZUMAB
Anticuerpo monoclonal murino especfico contra el factor de
crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto
antiangiognico rpido y directo sobre los tumores colorrectales
humanos.
Posologia: 5 mg/Kg como perfusin intravenosa una vez cada 14 dias
Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos
clnicos aleatorizados
 TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS
(COLON)

Estado 0-I: ciruga

Estado II: ciruga (QMT complementaria)
Decisin individualizada; en gral se recomienda QMTsi algn f.riesgo.

Metaanlisis de 1000 pacientes en estadio II demostr que hay una ventaja de 2% en la

supervivencia sin enfermedad a los 5 aos cuando se comparan pacientes tratados a base
de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional
Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

Estado III: ciruga + QMT compl

Estado IV: QMT paliativa ciruga
(tumor primario si sintomatologa o riesgo de obstruccin... Reseccin mts
hepticas o pulmonares)
 Quimioterapia adyuvante
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de
Oncologa clnica (reunin de 1997):
Tres regmenes para el tratamiento postoperatorio en
pacientes con cancer de colon en estadio III.

NCCTG (FU-5, levamisol) 1 ao.

NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.
NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.

Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con

ausencia de quimioterapia.
 Quimioterpicos de primera lnea

Irinotecn Oxaliplatino
IFL, FOLFIRI, AIO FOLFOX 4, FOLFOX 6

Quimioterpicos de segunda lnea

Condicionados por el tto de primera lnea

Oxaliplatino Irinotecn
FOLFOX 4, FOLFOX 6 IFL, FOLFIRI, AIO

Siempre junto a FU-5 infusin

(Aunque lo hayan recibido en 1 lnea)

Monoterapia si previamente FU-5 infusin

+ FU-5 infusin si previamente FU-5 bolo
 TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS
(RECTO)

Estado 0-I: ciruga

Estado II-III:
Ciruga + terapia postoperatoria ( incluye la infusin prolongada de
5-FU durante radiacin plvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de
quimioterapia de mantenimiento con infusin de bolo 5-FU leucovorina).

Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + ciruga ( a las 6-8

semanas de la terapia preoperatoria)

En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontologa

concluy que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes
con carcinoma rectal en estadios II y III.
NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA
264(11): 1444-50, 1990.

Estado IV: QMT RDT con o sin rescate quirurgico.

 Farmacogenmica

Relacin entre base gentica respuesta a los frmacos

OBJETIVO: predecir la terapia ms efectiva para un determinado pac

Test farmacogenmicos MICROARRAY Tecnologa que permite
estudiar simultneamente
la expresin de miles de
genes en un solo experim.
Genmica funcional
Frmaco Marcador predictivo Resp al tratamiento

Obtener un mapa TS niveles -- quimioresistencia

5-FU DPD actividad/expresin: respuesta
comprensible de los TP niveles: respuesta
polimorfismos distribudos P53 expresin de prot: peor resp.
por todo el organismo TS niveles : respuesta
Capecitabina DPD actividad/expresin: respuesta
TP niveles: respuesta
Irinotecan Topoisomerasa I expresin : respuesta
Oxaliplatino Gen ERCC1 expresin:
CNCER COLORRECTAL
Localizacin y Frecuencia de Metstasis

Hgado 38-60%

Ganglios linfticos abdominales 39%

Pulmn 38%

Peritoneo 28%

Ovario 18%

Glndulas suprarrenales 14%

Pleura 11%

Huesos 10%

Cerebro 8%

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.