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FARMACOCINTICA

FARMACOCINTICA

Depto Farmacologia CCB / UFSC

Prof. Anicleto Poli


Modelo farmacocintico linear

Os processos de transferncia/reao do modelo


proposto forem de 1 ordem.
As velocidades de transferncia forem
diretamente proporcionais concentrao ou
diferena de concentraes entre os
compartimentos.
A linearidade - relao linear entre a dose (i.v.) e a
concentrao plasmtica observada num
determinado momento, ou, mais precisamente, a
rea sob a curva de concentrao plasmtica em
funo do tempo (ASC).
Farmacocintica de Modelo Aberto Monocompartimental

- Administrao Intravenosa Rpida (in bolus)

- Dados de Concentrao Sangnea


Half lives and Kinetics Order
rate = k rate = k[A]

t = [Ao] / 2k t = 0.693 / k
Concentration versus Time

Linear Plot Ln Linear Plot


Anlise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental

Via Intravenosa Rpida Dc = Dose no corpo


Vd = Vol. distrib.
Corpo
Dc = Droga no corpo
A partir de dados do sangue k
D Cp = Conc. plasmtica
Vd Cp Dc kel = Cte Vel. eliminao
Cintica de kel = km + ke
Cp 0
1a. Ordem
km = Excreo por metabolismo

-k ke = Excreo renal
Log C

2,303

AUC

t (h)
Anlise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental
Via Intravenosa Rpida

dDc/dt = -kDc (Eq. 1)


A integrao da Eq.1 por transformao de Laplace dar:

Dc = Dc0e-kt (Eq. 2) Expressa por log temos:

Ln Dc = Ln Dc0 kt (Eq. 3)
Log Dc = log Dc0 kt/2,303 (Eq. 3)
Vd = Dose/Cp, onde a dose Q ou Dc
Cp = Dc/Vd ou Dc = Vd . Cp (Eq. 4)
Subst. Eq. 3 com Eq. 4, teremos:
Modelo Aberto Monocompartimental Via I.V. (Continuao)

Log Dc = log Dc0 kt/2,303 (Eq. 3)


Dc = Vd . Cp (Eq. 4)
Log (Vd . Cp) = Log Dc0 kt/2,303
Log Vd + Log Cp = Log Dc0 kt/2,303
Log Cp = Log Dc0 - Log Vd kt/2,303
Log Cp = Log (Dc0 / Vd) kt/2,303
Cp = Cp0 e-kt ( Eq. 5) ou
Ln Cp = Ln Cp0 - kt ( Eq. 5) ou
Log Cp = Log Cp0 kt/2,303 ( Eq. 5)
Clculo do Volume Aparente de Distribuio Via I. V.

Vd = Dc0/Cp0, onde Dc0 a dose e Cp0 a concentrao


plasmtica no tempo zero.
Clculo de Vd a partir de Dose, k e AUC[0]
dDc/dt = kDc; Como Dc = Vd . Cp
dDc/dt = k . Vd . Cp;
dDc= k . Vd . Cp . dt; Como k e Vd so constantes:
0 Dc = k . Vd . 0 Cp . dt; Como 0 Cp . dt = AUC[0]
Dc (dose) = k . Vd . AUC[0]
Vd = Dc (dose) / k . AUC[0]
Clculo da rea sob a curva de concentrao
plasmtica vs tempo (ASC, AUC)
AUC Calculada a partir da Concentrao e kel

Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel


Clculo da rea sob a curva de concentrao
plasmtica vs tempo Mtodo trapezoidal
Clculo da rea sob a curva de concentrao
plasmtica vs tempo Mtodo trapezoidal
Clculo da AUC
Clculo da AUC
Concentrao delta AUC AUC (g.hr/ml)
Tempo (hr) (g/ml)
0 100
1 71 85.5 85.5
2 50 60.5 146.0
3 35 42.5 188.5
4 25 30.0 218.5
6 12 37.0 255.5
8 6.2 18.2 273.7
10 3.1 9.3 283.0
Total 8.9 291.9
Meia-vida

Outro parmetro importante da cintica de


primeira ordem a meia-vida de eliminao t.
A meia-vida o tempo necessrio para a
concentrao plasmtica decair para a metade do
seu valor original. Assim, se Cp = concentrao no
incio e CP/2 a concentrao de uma meia-vida
mais tarde...
Meia-vida de eliminao plasmtica
Meia-vida biolgica de eliminao
Meia-vida

ln 2 = kel * t
Meia-vida
Meia-vida
CP -> Cp/2 em 1 meia-vida ou seja, 50,0%; perdido 50,0%
CP -> Cp/4 em 2 meias-vidas ou seja, 25,0%; perdido 75,0%
CP -> Cp/8 em 3 meias-vidas ou seja, 12,5%; perdido 87,5%
CP -> Cp/16 em 4 meia-vidas ou seja, 6,25%; perdido 93,75%
CP -> Cp/32 em 5 meia-vidas ou seja, 3,125%; perdido
96,875%
CP -> Cp/64 em 6 meias-vidas ou seja, 1,563%; perdido
98,438%
CP -> Cp/128 em 7 meias-vidas ou seja, 0,781%; perdido
99,219%
AUC Calculada a partir da Concentrao e kel

Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel


Farmacocintica de Modelo Aberto Monocompartimental

- Administrao Oral (Extra-Vascular)

- Dados de Concentrao Sangnea


Modelo Aberto Monocompartimental - Via Oral
(Extra-vascular)
Para o Modelo de absoro de primeira ordem (ka)

FD0ka
(e-kt - e-kat) (Eq. 1) F = % absorvida
Cp =
Vd (ka - k) ka = Cte. de absoro
Corpo
A partir de dados do sangue
Absoro Eliminao
DGI k
De
ka Dc Vd Cp
F = % absorvida
ka = Cte. de absoro

FD0ka FD k
Intercepto =
Vd (ka - k) Cp = V (k0 -a k)(e-kt - e-kat) (Eq. 1)
d a
Log C (ug/ml)

-k
2,303


AUC

t (h)
Clculo de tabs e ka pelo mtodo dos residuais

A Cp0'Cp1' Sem tempo de latncia lag time


Cp2'
Cp3' 4'
Cp Ka = 0,693 / tabs
Log Cp (g/ml)

a
Cp4 -k A = a = Cp0
Cp3 2,303

Cp2
AUC

Cp1
Cp0
t0 t 1 t 2 t 3 t4 t (h)
tabs
Clculo de tabs e ka pelo mtodo dos residuais

A Cp0'Cp1' Com tempo de latncia t0 t1


Cp2'
Cp3' 4'
Cp Ka = 0,693 / tabs
Log Cp (g/ml)

a
Cp4 -k A = a = Cp1
Cp3 2,303

Cp2
AUC

Cp1
Cp0
}

lag
t0 t 1 t 2 t 3 t4 t (h)
tabs
Farmacocintica de Modelo Aberto Multicompartimental

- Administrao Intravenosa Rpida (in bolus)

Dados de Concentrao Sangnea


Farmacocintica - Modelo Aberto Multicompartimental
(Bicompartimental)

Os modelos multicompartimentais so necessrios para


explicar porque aps uma injeo IV rpida a curva de
concentrao plasmtica x tempo no declina linearmente
como um processo de 1 ordem. Neste modelo a
concentrao da droga nos compartimentos envolvidos
equilibra de modo mais lento do que no modelo
monocompartimental, pois a droga se distribui com
velocidades diferentes nos vrios tipos de tecidos. Se
considerarmos um modelo bicompartimental teremos: O
compartimento central constitudo do Sangue + tecidos
(rgos) + fluido extra-celular, altamente perfundidos que
se equilibram rapidamente.
Modelo Aberto Bicompartimental (Continuao 1)

Enquanto a distribuio inicial da droga ocorre, a droga


liberada para um ou mais compartimentos perifricos
constitudos de grupos de tecidos que apresentam fluxo
sangneo e afinidade pela droga, mais baixos porm,
similares. Estas diferenas levam ao aparecimento de uma
curva log da concentrao plasmtica x tempo a ter uma
relao no linear. Aps o equilbrio da droga nestes tecidos
perifricos a curva de concentrao plasmtica x tempo
reflete uma eliminao linear (1 ordem) da droga do corpo.
Modelo Aberto Bicompartimental (Continuao 2)
A droga se concentrar no tecido de acordo com a sua
afinidade por aquele tecido. Por ex., drogas lipossolveis
tendem a se acumular na gordura. Drogas que se ligam as
protenas plasmticas podem estar mais concentradas no
plasma, pois no pode se difundir para os tecidos. As drogas
podem ligar-se as protenas teciduais e outras
macromolculas, como o DNA e melanina.
Para aplicar a anlise cintica de um modelo
multicompartimental, deve-se assumir que todos os
processos de velocidade para a passagem da droga para
dentro ou para fora dos compartimentos so processos de 1
ordem. Ao se assumir esta premissa, a curva de
concentrao plasmtica x tempo de uma droga que segue
um modelo multicompartimental melhor descrita pela
soma de vrios processos de 1 ordem.
Modelo Aberto Bicompartimental (Continuao 3)

Como exemplo, num modelo bicompartimental no caso de


injeo intravenosa rpida, a curva de concentrao
plasmtica x tempo no declina num nico processo
exponencial de 1 ordem. bi-exponencial ou seja a soma
de 2 processos de 1 ordem. Neste caso no equilibra
rapidamente como no modelo monocompartimental. O 1
declnio conhecido como a fase de predomnio da
distribuio ou fase (alfa ou a) e o 2 declnio conhecido
como a fase de predomnio da eliminao ou fase (beta ou
b).
Modelo A - Prev a eliminao renal e heptica
1 Central k12 2 Tecidos
D k21
Dp Vp Cp Dt Vt Ct

k10

Modelo B - Eliminao biliar, saliva, suor


1 Central k12 2 Tecidos
D k21
Dp Vp Cp Dt Vt Ct

k20
Modelo C - Eliminao dos modelos A e B juntos
1 Central k12 2 Tecidos
D k21
Dp Vp Cp Dt Vt Ct

k10 k20
Modelo Bicompartimental
Via I. V.
100
A Reta bi-exponencial
Reta b ou
B
Reta a ou
Cp(g/ml)

10
a
b
1

0.1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Tempo (h)
Farmacocintica: Assumindo como processos de 1 ordem
tambm para k12 e k21, teremos:
Dc = Droga no corpo
k12 e k21 - constantes de 1 ordem. Cp = Conc. plasma (Central 1)
Ct = Conc. tecidos (Perifrico 2)
Vd = Vol. distribuio
dCt/dt = k12*Cp - k21*Ct (1)
k12 = Cte Transf. de 1 para 2
k21= Cte Transf. de 2 para 1
Cp = Dp/Vp (2) e Ct = Dt/Vt (3)

dCt/dt = k21* Dt/Vt - k12* Dp/Vp - k*Dp/Vt (4)

dCt/dt = k12* Dp/Vp - k21* Dt/Vt ( 5)

Resolvendo Eq. 4 e 5

Cp = Dp/Vp [k21- a/b - a *e-at + k21 - b/a - b*e-bt] (6)


Ct = Dp0/Vt [k12/b - a *e-at + k21/a - b * e-bt] (7)
a + b = k12 + k21 + k (8)
ab = k21*k (9)
Da Eq. 6 (transformada) em:
Cp = A e-at + B e-bt (10)
Ln Cp = Ln A - at + Ln B - bt (11)
Log Cp = Log A - at/2,3 + Log B - bt/2,3 (12), ainda:
A = D0 (a - k21)/Vp (a - b) B = D0 (k21 - b)/Vp (a - b)
A e B (Intercepto em Y) p/ linhas a e b, obtidos pelo mtodo
dos residuais ou por programa de computador.