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FARMACOLOGIA DOS AGENTES RODRIGO DE ANDRADE (R1)

RESIDNCIA EM ANESTESIOLOGIA
VENOSOS OPIIDES HOSPITAL AGAMENON MAGALHES
OBJETIVOS
HISTRICO

MECANISMOS DE AO

FARMACODINMICA

FARMACOCINTICA

CARACTERIZAO DAS DROGAS


HISTRICO
Papaver somniferum Papoula

1806 Friedrich Sertuner isola a morfina do pio

1853 Alexander Wood injeta morfina em um paciente

1937 Primeiro opioide sinttico: Meperidina

1973 Descoberta dos Receptores opioides


MECANISMO DE AO
Receptores opiides

Peptdeos opiides endgenos

Ao de opiides em receptores
no opiides
RECEPTORES OPIIDES
Receptor (MOR) ou OP3

Receptor (KOR) ou OP2

Receptor (DOR) ou OP1

Receptor

Receptor ORL-1 ou OP-4 ou NOP


RECEPTORES OPIIDES
Receptores ou morfinomimticos: principal responsvel pela analgesia
supramedular
1 analgesia
2 depresso respiratria, sedao, dependncia fsica e euforia

Receptor modula a atividade dos receptores opiides

Receptor promove analgesia e sedao sem depresso respiratria significativa


DISTRIBUIO CEREBRAL DE RECEPTORES
Receptor : agonista Morfina
Distribudos em reas do SNC envolvidas no processo nociceptivo
no neuro-eixo

Receptor delta: agonista Delta-ala-delta-leu-encefalina


Ampla distribuio cerebral

Receptor kappa: agonista Cetociclazocina


reas do sistema lmbico, diencfalo, tronco cerebral e medula espinhal.
MECANISMO DE TRANSDUO DE SINAL
Acoplamento do agonista libera um fragmento da proteina G.

Inibio da adenilato ciclase (AMPc)

Inibio da abertura dos canais de CA++

Abertura de canais de K (hiperpolarizao).


PEPTDEOS OPIOIDES ENDGENOS
Substncias endgenas encontradas no sistema nervoso, adrenais, em clulas imunes
e outros tecidos que ativam receptores opioides

Armazenados em vesculas no crebro e hipfise

Modulam a transmisso neuronal, liberao hormonal, funo cardiovascular e


temperatura corporal
PEPTDEOS OPIOIDES ENDGENOS
MECANISMOS DE ANALGESIA DOS OPIOIDES
ENDGENOS
1. Analgesia estresse-induzida: Mesmos centros cerebrais superiores do receptores

2. Analgesia placebo-induzida: Ativao de receptores e

3. Modulao da dor condicionada: ativao de vias descendentes inibitrias


RECEPTORES OPIOIDES TPICOS
Receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)

Met-Encefalina

Receptor para OGF


MECANISMOS DE ANALGESIA
Os neurnios do corno dorsal da medula expressam todos os receptores opioides:
tpicos e atpicos

Ativao de receptores (lmina II) impede a passagem de informao nociceptiva


para as vias ascendentes

Na rea tegumentar ventral, os opiides inibem a liberao de GABA nos terminais


neuronais predomnio de Nn. Dopaminrgicos ao no ncleo acumbens = sensao
de prazer
ANALGESIA PERIFRICA E SISTEMA IMUNE
Os opiides tambm esto envolvidos na analgesia perifrica, agindo diretamente
sobre os neurnios sensoriais (fibras C e delta) para inibir a transmisso do sinal da
dor. Isto especialmente importante na dor inflamatria.

Aps processos inflamatrios prolongados, aumenta a expresso de receptores


nos terminais neuronais perifricos
CLASSIFICAO DOS OPIOIDES
CLASSIFICAO QUANTO AO POTENCIAL DE
DEPENDNCIA
VIAS DE ADMINISTRAO
A via endovenosa a mais importante e previsvel via de administrao de
opioides no perioperatrio

Opioides dados via oral tem biodisponibilidades de 20-40% devido ao mecanismo


de primeira passagem no fgado

Na via epidural, quanto mais lipoflicos (fentanil, sufentanil) vo penetrar mais


rpido e alcanar maiores concentraes na medula espinhal que as hidroflicas

A via intramuscular no ps-operatria deve ser evitada, preferindo-se


administrao endovenosa em PCA
PROPRIEDADES FARMACODINMICAS DOS
AGONISTAS OPIOIDES
Sistema nervoso central:
- Analgesia
- Ao psicoafetiva
- Efeitos Neuroendcrinos
- Prurido
PROPRIEDADES FARMACODINMICAS DOS
AGONISTAS OPIOIDES
Efeitos respiratrios:
- Depresso respiratria( receptores 2)-

- Reduo da resposta ao CO2 e hipxia.

- Broncoconstrico (histamina)

- reflexo da tosse

- Rigidez torcica
PROPRIEDADES FARMACODINMICAS DOS
AGONISTAS OPIOIDES
Ao Cardiovascular:
- FC (estimulo vagal)

- Vasodilatao perifrica (liberao de histamina)


Ativao de receptores 3 no endotlio.

- Diminuio da contratilidade miocrdica.


PROPRIEDADES FARMACODINMICAS DOS
AGONISTAS OPIOIDES
Sistema digestivo:
- Nuseas e vmitos

- secreo do HCl e motilidade gstrica

- secreo biliar, pancretica e intestinal

- contraes propulsoras do intestino grosso


NUSEAS E VMITOS
Efeito adverso mais frequente (20-60%) com uso de opioide

Estimulao da rea postrema do bulbo

Aferncias vestibulares durante deambulao e transporte


OUTROS EFEITOS
Opioides provocam miose (a atropina pode antagonizar a miose)

Pode causar reteno urinria


FARMACOCINTICA
Principais efeitos agonista receptores u;

Incio e durao de ao depende:


- Meia - vida de equilibrio no sitio da ao;

- Meia vida relacionada ao contexto clnico.


CONCEITOS FARMACOCINTICOS
CONCEITOS FARMACOCINTICOS
MEIA-VIDA DE EQUILIBRIO NO SITIO DE AO
Difuso do opioide pela barreira hemato-enceflica

* T1/2 keo Fentanil e sufentanil: 5 min

* T1/2 keo Alfentanil e remifentanil: 1 min

Menor o pKa da substncia, maior o percentual de frao no-ionizada em pH


fisiolgico
MEIA-VIDA DE EQUILIBRIO NO SITIO DE AO
ndice de difuso = frao difusvel X lipossolubilidade
V1

Fentanil possuem ID maior que a morfina e meperidina, atingindo rapidamente


elevada concentrao liqurica

O trmino de ao ocorre por redistribuio para plasma e msculos


MEIA-VIDA DE ELIMINAO E VOLUME DE
DISTRIBUIO
volume de distribuio meia-vida de eliminao;

clareamento total meia-vida de eliminao

O volume de distribuio dos opioides territrio muscular (alta


vascularizao);

Vol. Distribuio (fase de equilbrio) alfentanil < fentanil e remifentanil.

Fentanil possui alto vol. Distribuiao alta meia-vida de eliminao


CLAREAMENTO PLASMTICO
a medida da habilidade do organismo de eliminar substncias.

A maioria dos opioides metabolizada por glucuronidao ou pelo sistema de


citocromos (P450)

Alguns opioides podem sofrer metabolizao extra-heptica, como a morfina e o


remifentanil.
METABOLISMO HEPTICO
MEIA-VIDA CONTEXTO-DEPENDENTE

Refere-se ao tempo necessrio para a


reduo de 50 % da concentrao de
determinada substncia em equilbrio no
compartimento central, aps interrupo
contnua de durao varivel.
CARACTERSTICA FARMACOCINTICAS DOS
OPIOIDES
FARMACOLOGIA PERIDURAL
Biodisponibilidade e meia-vida de eliminao dependentes do carter
hidrofbico, sendo os frmacos mais hidroflicos menos disponveis

A morfina possui ao especfica na medula espnhal pela biodisponibilidade no


lquor maior que os opioides lipossolveis

Fentanil acumula na gordura peridural, sufentanil na substncia branca e


alfentanil reabsorvido rapidamente para a corrente sangunea
FATORES QUE ALTERAM A FARMACOCINTICA
Idade

Gnero

Equilbrio cido-bsico

Hepatopatias

Nefropatias

Circulao extracorprea
DOSES OPIOIDES EM DIFERENTES CONTEXTOS
MORFINA

Difuso lenta pela barreira hematoenceflica (baixa biodisponibilidade)

Concentrao plasmtica mxima em 6 min (EV). 30 min (SC), 60 min (VO)

Metabolismo heptico (conjugao com cido glucornico) e eliminao renal


FENTANIL
Agonista
100 x mais potente que a morfina
lipossolvel Rpido incio e curta durao
Recuperao do efeitos: Incio 5min; trmino 1h
volume de distribuio tempo de eliminao
Na recuperao anestsica, ocorre vasoconstrico perifrica e recirculao
Metabolizao heptica norfentanil (inativo), excreo renal.
Dose elevadas podem causar: sedao profunda, rigidez muscular e
inconscincia.
FENTANIL
VANTAGENS:
Potente ao analgsica;

Estabilidade hemodinmica;

Discreto efeito inotrpico negativo;

Discreta liberao de histamina;

Reduo da CAM dos anestsicos inalatrios;

Ao antitussgena
FENTANIL
Sedao e analgesia: 0,5- 1 ug/kg

Induo: 5-10ug/kg
3-5min antes da laringoscopia

Manuteno
0,5-2ug/kg doses intermitentes, cada 30-45 min.
1-4ug/kg em infuso contnua.
SUFENTANIL
10-15x potncia do fentanil

Agonista altamente seletivo receptores u

Volume de distribuio menor e meia vida de eliminao


mais curta que fentanil
Maior ligao a protenas plasmticas
Maior % no ionizada em pH fisiolgico
Rpida depurao heptica

Aps 30 min 98% deixam o plasma


SUFENTANIL
Estabilidade hemodinmica
Uso em cirurgias cardacas

Reduz a CAM dos inalatrios

Induo: 0,5-1ug/kg

Peridural: 0,2-0,7ug/kg

Espinal: 0,02-0,08ug/kg
ALFENTANIL
Derivado tetrazlico do fentanil

10 a 20% da potncia

Incio de ao mais rpido

Alta % no ionizada em pH 7,4 (89% versus 8%)

Baixa lipossolubilidade e maior ligao protica: Menor VD

Meia vida de eliminao mais curta que fentanil e sulfentanil


ALFENTANIL
SNC
Pode aumentar atividade epileptiforme
Rigidez muscular: 150ug/kg 90-100%

SCV
40-120ug/kg: estabilidade
Pode produzir hipotenso
Etomidato: 120ug/kg
Benzodiazepnicos

Bradicardia
Propofol (1mg/kg): 50ug/kg
Prevenido com atropina/glicopirrolato
ALFENTANIL
Analgesia 5-10ug/kg

Induo 10-50ug/kg

Suplementares: 3-5ug/kg

Contnua: 0,5-2ug/kg/min
REMIFENTANIL
Ao ultra curta
Cadeia lateral ster metabolismo por esterases plasmticas e tecidual;

Mais potente que alfentanil;

Latncia semelhante ao
alfentanil;

No apresenta alteraes
em relao a meia vida
sensvel ao Contexto
REMIFENTANIL
SNC
Em doses habituais: poucos efeitos sobre FSC e PIC
Altas doses(5ug/kg): FSC

SCV
Efeitos dose dependente
Bradicardia e hipotenso
No libera histamina

Respiratria
Depresso dose dependente
Maior rigidez muscular
REMIFENTANIL
Dor importante aps emerso da anestesia

Infuso contnua:
0,25-0,4ug/kg.min

Balanceada
Iso (0,8-1,3%): 0,02-0,05ug/kg.min
REMIFENTANIL PARA ANALGESIA DE PARTO
Indicao primria: Contraindicao a analgesia peridural ou
indisponibilidade de pessoal para fazer a epidural

Esquema de infuso de 40 g de bolus com intervalos de 3 min


resultam numa concentrao entre 2 e 4 ng/mL

Alvio da dor permanece superior com a epidural comparado


ao remifentanil PCA e meperidina intramuscular
HIPERALGESIA INDUZIDA POR OPIOIDE
Situaes associadas: Tratamento opioide de longa data/alta dose; rpido
aumento da dose de opiides; administrao de opioides com rpida entrada/sada
(ex: Remifentanil)

Mecanismos de surgimento: ativao do sistema glutaminrgico central, produo


central de xido ntrico; facilitao de vias descendentes pronociceptivas

Preveno no uso do remifentanil: Aplicar morfina (0,1-0,2 mg/kg) 45-60 min antes
do fim da cirurgia ou baixa dose de ketamina (10-30 mg/h)
NALOXONA
Antagonista e
Dose: 1-4ug/kg EV
Metabolizao heptica
Dor grave/sbita aps reverso
Hipertenso grave
Taquicardia
Edema pulmonar agudo
Durao dose dependente: recidiva da depresso respiratria
OBRIGADO!!!