A ANALGETIKA

N
A
L
G
E
T
IBUPROFEN
I
CH 3
K H H2
O

H 3C C C OH
A C C
H

CH 3
 ANALGETIKA
Senyawa yang dapat menekan fungsi syaraf pusat secara selektif,
yang digunakan mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi
kesadaran

Perkembangan Analgetik 4 Tahap

1. Era ditemukan dan digunakan analgetik yang berasal dari tanaman
2. Dilakukan isolasi zat aktif dari sumber alam (ditemukan morfin oleh
Sartrner)
3. Perkembangan kimia organik dan sintesa pertama analgetika (salisilat,
asetanilid, fenasetin, aspirin)
4. Perkembangan farmakologi, penelitian lebih sistematik untuk
mendapatkan analgetik baru (turunan meperidin oleh Eisleb)

Penggolongan :
1. Analgetik Narkotik.
2. Analgetik Non-Narkotik
1. ANALGETIK NARKOTIK
Aktivitas analgetik jauh lebih kuat dibanding non-narkotik ( =
Analgetik Kuat)
Mekanisme Kerja :
Interaksi pada sisi reseptor khas (3 sisi)
a. Bidang datar, ikat cincin aromatik (ikatan V.D.Waals)
b. Tempat anionik, berikatan dengan muatan positif
c. Lubang penampung cincin piperidin (lihat KM-2 / 284)
 Penggolongan :
a. Turunan Morfin
b. Turunan Meperidin
c. Turunan Metadon
d. Lain-lain

(a) Turunan Morfin

Morfin : Alkaloid utama opium (getah yang dikeringkan hasil torehan
pada buah P. Somniferum)

Struktur dasar alkaloid opium : tipe fenantren (morfin dan turunan)

tipe benzil iso kuonolin (papaverin)
Modifikasi Struktur
Morfin merupakan analgetik yang sangat kuat, tetapi memiliki
beberapa sifat negatif, seperti depresan pada sistem pernafasan dan
sifat adiksi.
Dilakukan usaha memodifikasi struktur morfin untuk mendapatkan
analgetika kuat, tanpa sifat negatif tersebut.

(1) Modifikasi Awal (sebelum 1929)

Dilakukan perubahan sederhana terhadap morfin :
Esterifikasi gugus fenolat / alkoholat
Eterifikasi gugus fenol
Oksidasi dan reduksi
- Modifikasi belum secara sistematik
- Kesimpulan :
1. Senyawa dengan sifat analgetik yang lebih baik, sifat toksik
dan adiksi meningkat
2. Senyawa dengan toksisitas rendah, sifat analgetiknya juga
rendah
- Contoh : Kodein (metil morfin), Dionin (etil morfin)
(Lihat Tabel-1)

(2) Modifikasi oleh Small-Eddy

- Tujuan memisahkan secara kimiawi sifat adiksi morfin dari sifat yang
lain (analog dengan prokain dari kokain)
- Dilakukan lebih sistematis atas dasar hubungan struktur dan
aktivitas
- Sebagai senyawa penuntun (awal) molekul morfin menguntungkan
karena potensinya sudah jelas, dan mudah dilakukan modifikasi
struktur

Hubungan Struktur-Aktivitas :
a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus fenol turunan sifat analgetik (ada
sifat antibatuk)
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi gugus hidroksil alkohol, naikkan sifat
analgetik (juga toksik)
c. Pemindahan gugus hidroksi dari posisi-6 ke posisi-8, turunkan sifat
analgetik
d. Perubahan konfigurasi hidroksil C-6 tingkatkan sifat analgetik
e. Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8, efek analgetik sama, atau
berkurang
f. Subsitusi pada cincin aromatik, menurunkan sifat analgetik
g. Pemutusan jembatan eter, turunkan aktivitas
h. Pembukaan cincin piperidin, turunkan aktivitas
i. Demetilasi C17 dan perpanjangan rantai alifatis pada atom N
turunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan
senyawa antagonis kompetitif
(Lihat tabel halaman berikut)

Sayangnya semua modifikasi terhadap morfin tidak berhasil

menghilangkan sifat adiksinya. Dengan meningkatkan sifat analgetik,
sifat adiksinya juga meningkat
(3) Modifikasi oleh Eisleb & Schaumann
Sebagai molekul awal tidak digunakan morfin, tetapi meperidin, yang
juga memiliki aktivitas analgetik. (Lihat turunan meperidin).
Pada periode sama Hoechst mengembangkan senyawa metadon.
(Lihat turunan metadon)

(4) Modifikasi oleh Grewe

Dimulai dengan senyawa dasar N-metil Morfinan (tanpa jembatan eter)

Contoh turunan morfin :

Morfin dan garamnya
Kodein (metil morfin)
Dionin (etil morfin)
Heroin (Diasetil morfin)
Hidromorfon (dihidromorfinon)
Oksimorfon
b. Turunan Meperidin
(Gambar)

Meskipun struktur dasarnya berbeda dengan morfin, tetapi aktivitasnya

mirip, karena ada pusat atom C-kwartener, rantai etilen, gugus N-
tersier dan cincin aromatik, hingga dapat berinteraksi dengan
reseptor analgetik

Hubungan Struktur-Aktivitas
(Lihat tabel halaman berikut)

Contoh :
Meperidin (Petidin)
Difenoksilat (Lomotil)
Loperamid
Fentanil
c. Turunan Metadon
Meskipun tak memiliki cincin Piperidin (seperti Morfin dan Petidin),
tapi dalam cairan fisiologis dapat bentuk cincin antara N dengan
Karobsil dengan ikatan dipol-dipol

Hubungan Struktur-Aktivitas
(Lihat tabel halaman berikut)

Contoh :
Metadon dan Propoksifen
d. Turunan Lain
1. Tramadol
2. Butorfanol (turunan Morfinan)
2. ANALGETIK NON-NARKOTIK
Sifat analgetik tak sekuat kel. Narkotik (= analgetik ringan)
Biasanya juga bersifat antipiretik dan beberapa bersifat antiinflamasi
(disebut antiinflamasi non-steroid) yang dapat menghambat
pembentukan prostaglandin
Berdasarkan efeknya dibagi :
a. Analgetik Antipiretik
b. Analgetik Antiinflamasi

a. Analgetik Antipiretik
Umumnya untuk pengobatan simptomatik
Atas dasar strukturnya dibagi :

(1) Turunan Anilin dan Para-Aminofenol

Tidak memiliki efek antiinflamasi/antirematik
Efek samping : methemoglobin, hepatotoksik
Hubungan Struktur Aktivitas
a. Anilin bersifat antipiretik, tapi toksik
b. Subsitusi pada N kurangi aktivitas dan toksisitas (misal asetanilid)
c. Turunan Asetanilid, misal Benzanilid tidak larut dalam air (tidak
timbulkan efek analgetik). Salisilamid antijamur
d. Pada aminofenol produk metabolik anilin, toksisitas berkurang
e. Asetilasi gugus amino dari p-aminofenol (asetaminofen), toksisitas
rendah aman pada dosis terapi
f. Eterifikasi gugus hidroksi pada p-aminofenol (Anisidin, Fenitidin)
naikkan aktifitas, tapi toksisitas naiik
g. Subsitusi gugus polar (karboksilat, sulfonat) hilangkan aktivitas
h. Etil Eter Asetaminofen (Fenasetin) naikkan aktivitas, tapi penggunaan
jangka panjang toksis
i. Ester Salisil dari Asetaminofen (Fenetsal), kurangi toksisitas, naikkan
aktivitas
(Lihat tabel halaman berikut)
(2) Turunan 5-Pirazolon
Punya efek analgetik-antipiretik dan antirematik
R Nama
H Antipirin
-CH(CH3)2 Profifenazon
-N(CH3)2 Amidopirin
-N-CH2SO3Na
| Metampiron
CH3

1. Antipirin (Fenazon)
Efek samping besar (agranulositosis)
tidak digunakan lagi
2. Amidopirin (Piramidon, Aminofenazon)
Dilarang beredar
3. Metampiron (Antalgin, Dipiron, Metamisol)
Popular di Indonesia
Beberapa negara dilarang (Amerika, Inggris, Jepang)
b. Analgetik-Anti Inflamasi (Anti Inflamasi Non Steroid)
Atas dasar struktur dibagi menjadi :
(1) Turunan Asam Salisilat

- Analgetik sintetik pertama

- Untuk tingkatkan aktivitas analgetik-
antipiretik, dan turunkan efek samping,
dilakukan modifikasi

a. Gugus karboksil diubah jadi garam, ester atau amida : efek antipiretik
rendah, digunakan topikal (metil salisilat)
b. Subsitusi gugus hidroksil (Aspirin, Salsalat)
c. Modifikasi hidroksil dan karboksil. Dalam tubuh dihidrolisis menjadi
aspirin (misal Al-Aspirin)
d. Memasukkan gugus hidroksil atau gugus lain pada cincin aromatik
atau merubah gugus fungsional (Diflunisal)
Hubungan Struktur-Aktivitas :
Anion salisilat aktif sebagai antiradang. Gugus karboksil penting, gugus
hidroksil ortho
a. Turunan Halogen (5-klorsalisilat), aktivitas meningkat, tapi toksisitas
juga meningkat
b. Gugus amino posisi-4, hilangkan aktivitas
c. Gugus metil posisi-3 memperpanjang kerja
d. Gugus aril (hidrofob) posisi-5 tingkatkan aktivitas
e. Gugus difluorofenil posisi meta terhadap karboksil (Diflunisal)
naikkan sifat analgetik, perpanjang masa kerja, hilangkan efek
samping
f. Esterifikasi gugus karboksil (karbetil salisilat) tidak iritasi lambung

Contoh : Aspirin, Salisilamid, Diflunisal

(2) Turunan 5-Pirazolidindion
Fenil Butazon dan Oksifenbutazon merupakan antiinflamasi non
steroid yang banyak digunakan
Dapat timbulkan agranulositosis

Hubungan Struktur-Aktivitas
1. Gugus keton (C3) membentuk gugus enol yang aktif, mudah terion
2. Subsitusi H posisi C4 dengan metil, hilangkan aktivitas (tidak
membentuk enol)
3. Penggantian satu N dengan O, adanya metil/klor pada cincin
Benzen tidak berpengaruh
4. Penggantian cincin benzen dengan siklopenten atau siklopentan
menyebabkan tidak aktif
5. Keasaman meningkat turunkan antiradang
Contoh

(3) Turunan Asam-N-Aril Antranilat

Asam Antranilat = analog Nitrogen Asam Salisilat
Terutama digunakan sebagai antiradang (rematik)
Iritasi saluran cerna (seperti salisilat)
Hubungan Struktur-Aktivitas
a. Aktivitas lebih tinggi bila cincin Benzen yang terikat atom N punya
subsituen pada posisi 2, 3 dan 6
b. Yang aktif turunan 2,3 disubsitusi, misal asam mefenamid (2,3
dimetil) dan Meklofenamat (2 kloro, 3 metil)
c. Penggantian atom N dengan gugus yang isosterik (misal O, S dan
CH2) turunkan aktivitas
Contoh :
Asam mefenamat (Ponstan), Asam Flufenamat (aktivitas lebih besar
dan kerja lebih lama dibanding asam mefenamat), Na Meklofenamat,
Glatinin, Floktafenin
(4) Turunan Asam Aril Asetat
Aktivitas antiinflamasi dan analgetik kuat
Efek samping : iritasi saluran cerna
Struktur umum :

R1 : Gugus alkil (turunan fenil asetat)

R2 : Gugus bersifat hidrofob
X : Gugus elektronegatif (Cl, F) yang terletak pada posisi meta
dari rantai samping
 Hubungan Struktur Aktivitas

a. Punya gugus karboksil atau ekuivalen (asam enolat, asam

hidroksamat, sulfonamida) terpisah satu atom C dari intu
aromatik. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C (Propionat,
Butirat), turunkan aktivitas
b. Adanya -metil pada rantai asetat, tingkatkan aktivitas antiradang.
Misal Ibufenak (tanpa -metil) tidak bersifat antiradang, seperti
halnya Ibuprofen. Makin panjang rantainya, aktivitas menurun.
c. Adanya -subsitusi, senyawa menjadi optis aktif dan kadang-
kadang isomer yang satu lebih aktif dibanding yang lain. Misal (+)
Ibuprofen lebih aktif dibanding (-) Ibuprofen.
d. Ada gugus hidrofob pada posisi meta/para terhadap asetat
e. Turunan ester/amida aktif karena dalam tubuh dihidrolisa menjadi
karboksil. Demikian juga senyawa alkohol/karbonil dioksidasi
menjadi karboksil.
Contoh Turunan Fenil Asetat :

Ketoprofen Fenoprofen

Diklofenak Flurbiprofen

Loksoprofen
Contoh turunan Naftil Asetat :
(5) Turunan Asam Hetero Aril Asetat
Hubungan Struktur-Aktivitas

Umum Indometazin
a. Gugus karboksil (pada R1), penting untuk antiradang. Bila diganti
gugus lain aktivitas turun
b. Penggantian C=O (X) dengan CH2 turunkan aktivitas
c. Adanya gugus para Halogen (R3), CF3, SCH3, tingkatkan aktivitas.
d. Penggantian gugus metil (R2) dengan aril turunkan aktivitas
e. Adanya -metil pada R1, tidak merubah aktivitas.
f. Turunan isosterik Indeninidenil, aktivitas serupa, tapi mengurangi
efek iritasi, tapi mudah mengkristal dalam urin.
g. Penggantian gugus metoksi dengan F (R2) dan Cl dengan gugus
metil sulfinil (R3) seperti Sulindak, tingkatkan kelarutan dalam urin,
dan turunkan iritasi lambung.
 Sulindak merupakan pra-obat, dalam tubuh dimetabolisme jadi
Sulindak Sulfida yang aktif (R3 = -S-CH3)

Contoh Hetero Asetat lain:

Fentiazal (Donorest), Asam Tiaprofenat (Surgam), Asam Metiazinat
(Soripal), Ketorolak)

(6) Turunan Oksikam

Bersifat asam
Sebagai antiradang, analgetik, antipiretik
 Contoh :
a. Piroksikam (Felden)
- iritasi lambung
b. Tenoksikam
- iritasi lambung

(7) Turunan Lain-lain

- Umumnya iritasi lambung
- Contoh :
a. Benzidamin HCl (Tantum)

b. Tinoridin (Nonflamin)

c. Asam Niflumat