AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL

CROMOSOMA X
AUSENCIA DE LINFOCITOS B
Un individuo puede producir un milln de anticuerpos
especficos diferentes, proceso llevado a cabo por los linfocitos
B y sus precursores en la medula sea.
Diariamente 26x109 de clulas pro-B, se convierten en clulas
pre-B, de este grupo 30X109 maduran para convertirse en
clulas B que abandonan la mdula sea convirtindose en
linfocitos B, 55x109 sufren apoptosis.
 Las clulas B maduras proliferan al encontrar el Ag y se diferencian de las
clulas plasmticas que secretan Ac, proporcionan proteccin mediante la
unin y neutralizacin de toxinas y virus, evitando la adhesin de microbios
a las superficies microbianas mediante la fijacin de complemento y
aumento de la fagocitosis y lisis de los agentes patgenos.
Este caso trata de un joven con incapacidad hereditaria para producir Ac,
heredando esta anomala recesiva ligada al cromosoma X
EL CASO DE BILL GRIGNARD
Un estudiante de medicina con apenas anticuerpos
 Sano los primeros 10 meses de vida.
Al ao siguiente sufri neumona, otitis media, erisipela en mejilla derecha;
tratadas con xito con antibiticos.
Su madre tuvo 2 hermanos que murieron por neumona a los 2 aos.
Bill era un nio vivaz y activo que ganaba peso, crecia y desarrollaba
normalmente , pero continuaba sufriendo infecciones de odos, senos
nasales y desarrollo 2 veces ms neumona.
A los 2 aos y 3 meses su pediatra analiz sus Ig en suero, encontr
80mg/dl de IgG(normal: 600-1500mg/dl), ausencia de IgA (normal: 50-125
mg/dl) y 10 mg de IgM(normal: 75-150 mg/dl)
Comenz a recibir inyecciones IM mensuales de gammaglobulina,
manteniendo su nivel en 200mg/dl de IgG en suero.
 Comenz la escuela a los 5 aos con xito a pesar de prologadas ausencias
por neumona y otras infecciones.
A los 9 aos fue enviado al Childens Hospital por atelectasia y tos crnica.
Pesaba 33,5 kg y meda 1.46m, no tena amgdalas visibles (nunca se le
hizo amigdalectoma) y el medico escuch estertores en la base de ambos
pulmones
Estudios de laboratorio dieron como resultado: recuento leucocitario de
5.000ul(normal), de los cuales 45% eran neutrfilos (normal), 43% linfocitos
(normal), el 10% monocitos (elevado) y el 10 eosinfilos (normal)
 La citometa de flujo demostr que el 85% de los linfocitos se unan a un Ac
contra CD3, un marcador de clulas T (normal); el 55% eran clulas T
cooperadoras, que reaccionan con un Ac anti-CD4 y el 29% eran clulas T
citotxicas, que reconocen al Ac anti-CD8 (normal).
Ninguno de los linfocitos de sangre perifrica se una a un Ac contra el
marcador CD19 de clulas B, lo normal es 12%.
 El nivel de IgG en suero permaneca bajo (155 mg/dl), los niveles de IgA e IgM eran
indetectables.
Comenz tratamiento con gammaglobulina IV para mantener su nivel de IgG en 600
mg/dl.
Mejor notablemente , desaparecieron estertores de los pulmones, progres en la
escuela y entr a la facultad de medicina
Episodios ocasionales de sinusitis o conjuntivitis que respondieron bien con
antibiticos VO.
El mismo se administra 10 g de gammaglobulina cada fin de semana.
 AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL
CROMOSOMA X

Varones como Bill con incapacidad heredara para producir Ac son objeto de
infecciones recidivantes producidas por Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aeurus.
La cantidad y funcin de las clulas T en varones con agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X son normales.

Las bacterias que constituyen la causa principal de infeccin son piognicas.

Piognico= forma pus Formado principalmente por neutrfilos.
 Respuesta normal vs infecciones es la produccin de Ac que recubren las bacterias,
y fijan complemento, incrementando la captura por clulas fagociticas (netrfilos y
macrfagos).
Cuando se repiten a menudo, la liberacin de enzimas proteolticas (ej., elastasa) de
las bacterias y de los fagocitos del husped causa daos anatmicos,
principalmente en alveolos pulmonares.
Los bronquios pierden su elasticidad y sufren inflamacin crnica (bronquiectasis).
Si los varones afectadosno reciben terapia de remplazamiento (gamaglobulinas),
pueden morir por enfermedad pulmonar crnica.
 La gammaglobulina se prepara a partir del plasma humano. El plasma se recoge de
aprox. 1.000 donantes de sangre, y se fracciona a muy bajas temperaturas (-5C)
por adicin progresiva de cantidades crecientes de etanol. Mtodo desarrollado por
Edwin J. Cohn.
Las fracciones que se obtienen son denominadas Fracciones de Cohn I,II, II, IV y V.

Fraccin I Fraccin II Fraccin III Fraccin IV Fraccin V

Fibringeno IgG o
Gammaglobulina
Disponible
comercialmente
como una solucin
IgG al 16%.
 La inmunoglobulina agregada acta como complejo inmunitario y causa reaccin con
escalofros, fiebre e hipotensin cuando se administra va intravenosa.
Por V.I debe administrarse con solucin en una solucin al 5%.
El defecto gentico en casos de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se
identific cuando se realizo el mapa del gen en el brazo largo del cromosoma X, en
Xq22 y posteriormente se clono.
El gen codifica una cinasa de tirosina citoplasmtica encontrada un cinasa de
tirodina citoplasmtica encontrada en clulas pre B, clulas B y neutrfilos . Ha sido
denominada btk.
PREGUNTAS Y COMENTARIOS
 1. Solo los varones estn afectados, y las
hembras que portan el defecto (madre de Bill y
abuela materna) son normales. Patrn de
herencia caracterstico de un rasgo recisivo
ligado al cromosoma X. Cmo podemos saber
si las tas de Bill eran portadoras?
En cada clula somtica de una mujer , uno de
los 2 cromosomas X est inactivo en una clula
pre-B
 2. Bill goz de buena salud durante los 10 primeros meses de vida. Cmo se
explica esto? .La IgG materna atraves la placenta hacia la circulacin Bill durante
la vida fetal, estuvo protegido por la IgG de la mam durante 10 mese.
3. A pacientes con inmunodeficiencia. Nunca se les debe administrar vacunas
vricas vivas. Varios bebs con agammaglobulinemialigada al cromosoma X a los
que se les administro vacuna de poliomiettis, vivo desarrollaron poliomielitis
paralitica. Qu consecuencia de acontecimientos condujo al desarrollo de polioen
estos nios?
Las vacunas de virus de la polio estn hechas con virus que llevan una mutacin
en el gen que les permite penetrar en las clulas nerviosas motoras y causar
paralisis. Cuando a un nio normal se le administra v.o. virus de la poliomielitis vivo
atenuado, se establece una infeccin inofensiva en el intestino mueren y la
infeccin se elimina.
 Cuando nios varones con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X son
tratados con la misma vacuna, son incapaces de producir Ac, la infeccin persiste y
continua excretando virus de la polio en el intestino. Despus de un tiempo, puede
producirse una mutacin en algunos virus que les permita adquirir de nuevo la
capacidad de penetrar en las clulas nerviosas (neurotropismo). Estos virus
denominados revertantes se diseminan a travs del torrente sanguneo e infectan el
las neuronas en la medula espinal, causando poliomielitis paralitica.
Otro virus que puede diseminarse es el ecovirus, donde puede causar
meningoencefalitis sin proteccin de IgA e IgG.
 4. Bill posee un nmero normal de linfocitos en sangre (43% de una concentracin
normal de 5,100 leucocitos/ L). Slo por el fenotipo hemos podido saber que todos
son clulas T (CD3) y que no tiene Clulas B (CD19).Qu pruebas se realizaron
para establecer que sus clulas T funcionan con normalidad?
Algunas lectinas de plantas como la fitohemagllutinina y la concanavalina A
provocan la divisin de clulas T (mitgenas no especfico), los Ag a los que el
husped a sido expuesto hacen que se dividan in vitro. Despus de 72 horas a la
exposin se le aadi 3H-timidina (timidina triatada) a los cultivos de clulas Tde
Bill, donde se incorpora a las clulas en divisin.
La estimulacin fue normal para mitgenos y antgenos.
Las clulas T de Bill respondieron a los toxoides del tetanos y la difteria.
 5. Las infecciones recidivantes de Bill se deben a especies de Streptococcus y
Haemophilus, compuestas de una cpsula mucilagenosa compuesta por polmeros
de polisacridos que las protegen al ataque directo de los fagocitos. Los seres
humaos producen Ac IgG2 contra estos polisacridos, opsonizan por fijacin de
complemento en su superficie. Qu otro defecto gentico del sistema inmunitario
podra imitar clnicamente la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X?
La deficiencia hereditaria del componente C3 del complemento.
 6. El mdico se dio cuenta de que Bill no tena amgdalas, aunque nunca se las
extirparon. Cmo explica la ausencia de amgdalas, indicio diagnostico importante
para sospechar agammaglobulinemia ligada al cromosoma X?
Las amgdalas estn constituidas en un 80-90% por clulas B
 7. Mediante Prueba y error , se estableci que Bill permanecera sano y no sufrira
infecciones si su nivel de IgG en plasma era de 600mg/dl, se le indico que tomase 10 g
de gammaglobulina cada sem. Para mantener su nivel. Cmo se calculo la dosis?
La IgG se cataboliza dependiendo de su concentracin, su vida media es de 21 das. En
varones con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X su concentracin es menor la
vida media de la IgG es de apro. 28 das.
Con todo el rgano de Bill disminuye hasta cerca de 450mg/dl despus de una semana
debido al catabolismo as como prdidas menores en saliva, lagrimas, intestino y otras
secresiones.
La IgG se distribuye por el espacio extravascular y la otra mitad en la sangre.
 Bill pesa 75kg.
El volumen vascular es un 8% del peso corral, o 0.08 l/kg
Por lo tanto, el volumen de sangre de Bill es de 75x0,08= 6l.
El hematocrito de Bill es del 45%
Por tanto, su plasma es el 55% de su volumen de sangre, o 6l x0,56= 3,3i (3.300ml).
Bill se inyecta 10 g de agammaglobulina, o 10.000mg. Por lo tanto, su nivel de IgG
aumenta en 10.000/3.300, aprox. 3mg/ml o 300mg/dl.
La mitad de la IgG se equilibra hacia el conjunto extravascular , de forma que Bill ha
aumentado realmente su nivel plasmtico en solo 150mg/dl.