CASO CLINICO :

DM2/SINDROME METABOLICO
SEMANA 10
Mblgo. Dr. ENRIQUE MARTIN ALVA
 CASOCLINICO : DISLIPEMIAS
Varon : 50 aos ( DM II) Repaglinida ( hace 6 aos)
1 ao Parestesias y dolor en extremidades (correlacionado con comer
dulces y mejora con Paracetamol Por qu ?)
6 meses (Cefalea opresiva y mareos)
Inicia automedicacin con Atorvastatina ( No hay cambios) Por que?
Hace 2 meses Xantomas eruptivos en muslos y glteos
Hace 1 semana despus de comida copiosa ,vino , presenta Dolor
abdominal ( colico intenso), va a Emergencia y le indican Metamizol
Laboratorio : Glucosa : 154 mg/dL, Colesterol : 300 mg/dL , LDL: 183
mg/dL , HDL: 30 mg/dL, Trigliceridos : 975 mg/dL
 ANTECEDENTES PERSONALES
JUAN 32 AOS
Bultos en tendones,manos y piernas
Padre sobrevive a ataque cardiaco
Alteracin gen codifica r.L.D.L
Tx: prohben fumar, recomiendan
ejercicio y alimentacin baja en
contenido de grasas saturadas
Tx : Zarator , Colestiramina
LABORATORIO
Glicemia : mg/dL
Colesterol : 400 mg/dL
TG : 219 mg/dL
LDL : 350 mg/dL
HDL : mg/dL
PREGUNTAS
1. Grafique el transporte de quilomicrones
(Via Exogena)
2. Grafique transporte de grasas y LP ( Via
Endogena)
3. Esquematice las causas de las
dislipoproteinemia que ud conosca.
4. Modo de accin de los frmacos
suministrados. Mencione otros frmacos
hipolipemiantes y su modo de accin
5. Como contribuye la alteracin del gen
de r.L.D.L en el incremento de la
colesterolemia
6. Como afectar a largo plazo la
hipercolesterolemia en el paciente
7. Que es riesgo cardiaco? Como
estaran los valores de las LIPROTEINAS
 El tabaquismo al igual que otros procesos favorecedores de aterosclerosis
como la HTA, DM, HLP se asocian a una funcin endotelial anormal, una
de cuyas manifestaciones es un dficit comparativo de xido ntrico
(NO) bioactivo. Este dficit que constituye una carencia de la molcula
o su inactivacin por radicales libres derivados del oxgeno se
acompaa de:
Aumento del tono vascular.
Disminucin de la actividad antitrombtica.
Menor efecto antiproliferativo.
Aumento de la permeabilidad endotelial.
Mayor sensibilidad de las lipoproteinas de baja densidad a la oxidacin.
Repasemos

YEYUNO
ILEON
 DIGESTIN Y ABSORCIN DE LIPIDOS DE LA DIETA
Grasas ingeridas 8) Los AG son Oxidados como
con la dieta combustible o re-esterificados
para almacenamiento.
Repasemos.

7) Los AG entran a
la clula.

6) La
Lipoprotenlipasa
activada por apo-C en
1) Las sales biliares
los capilares
emulsionan las
convierten los TAG en
Grasas formando
AG y Glicerol.
micelas.
5) Los
2) Lipasas intestinales QUILOMICRONES
degradan los viajan por el Sistema
Triglicridos Linftico y el Torrente
sanguneo hacia los
Tejidos.
3) Los cidos Grasos y otros
productos de la digestin
son tomados por la mucosa 4) Los TAG son incorporados con
intestinal y convertidos en colesterol y Apolipoprotenas en los
TAG. QUILOMICRONES.
 Absorcin de los productos de la
digestin de Triglicridos

ESPACIO LUMEN
INTERSTICIAL DHAP Gliclisis
Glicerol TK
Linfa
Acil-CoA AG AG
QM >12C

TG 2 MAG 2 MAG
QM
.
Ac.Grasos Ac. Grasos
< 12 C < 12 C
TK: tioquinasas o Acil CoA sintetasas
DHAP: dihidroxiacetona-fosfato
Vena porta AG: cido graso- MAG: mono-acilglucrido
QM: quilomicrn
Absorcin de los productos de la
digestin de Triglicridos
VISION GLOBAL DEL METABOLISMO DE LAS LP

LH

I = Def LPL , Apo CII ,MTP,

AR= Tri = PANCREATITIS
III = DBLPF= DR= < Afi
Apo E = IDL

II a = HiperColF= Col =
AD = Homocigoto muere
Estatinas = - HMG Red=
rLDL = Col Plasmatico

HDL =ABCA1,APOA1,LCAT,
HDL = PTEC,LH,LE
PCSK9 (convertasa de protenas subtilisina/kexina 9)

VISION GLOBAL
DEL METABOLISMO
DE LAS
LIPROTEINAS

FL y CE
II,II
I

PCSK9
C II
ACAT
Q = Quilomicrones
rapoE = Receptor apoE
rLDL = Receptor LDL

ACAT=Apo CI ,AI
 UNICA VIA DE ELIMINACION DE COLESTEROL
Transporte Reverso de Colesterol mediado por HDL

Torcetrapib

TRCol HDL
Apo A1
Inhi Cap. Ox de LDL
COLESTIRAMINA
Cap Antinflam y Antitromb. Ints e
Higado

EZETIMIBA

bratos Tri y HDLc son agonistas articiales

de PPAR alfa
 Metabolismo Integrado de las Lipoprotenas
1. La relacin entre el eciente catabolismo de quilomicrones y VLDL y
la sntesis de HDL. Este hecho, explica parcialmente la relacin inversa
que entre concentracin de triglicridos y colesterol HDL en pacientes
y poblaciones.

2. PPAR alfa, PPAR delta, PPAR gamma y LXR, regulan simultneamente

la expresin de genes del metabolismo de triglicridos y de las
apolipoprotenas de HDL (caso de PPAR alfa) o diversas protenas
involucradas en el transporte reverso de colesterol (caso de LXR).

3. El tercero es la existencia de diversas lipasas (como la heptica) o

protenas de transporte de lpidos (como la PTEC) en el suero que
modulan simultneamente diferentes lipoprotenas.

4. determinacin bioqumica del colesterol total y su distribucin en

las diferentes lipopoprotenas (VLDL, LDL, HDL), triglicridos y, en
algunos casos, apo B-100 y Lp(a).
 ETIOPATOGENIA DE LA INSULINO-RESISTENCIA Y EL
SINDROME METABOLICO
> GV < CGM
GC

CGM = captacin de glucosa muscular GV= Grasa visceral

 REGULACION
DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS

Citrato Insulina

Citrato liasa

+ + Ac. Grasos de
Acetil-CoA - cadena larga

Acetil-CoA
carboxilasa
Glucagn,
Malonil-CoA - Adrenalina
Carnitina
-
Aciltransferasa I
(Degradacin de
Agrasos)
Palmitoil-CoA
 Esquema General de la
movilizacin de reservas de Triglicridos

TRIGLICRIDOS [Glucosa]

ADIPOCITOS Lipasa Glucagn

Sensible a hormonas

GLICEROL + AC. GRASOS

HGADO HGADO, MSCULO, CORAZN

b-oxidacin
Gluconeognesis Gliclisis NADH
FADH2
Cadena Acetil- CoA
Respiratoria

ATP C.Krebs
Cmo se movilizan los Triglicridos
almacenados en tejido adiposo?

Glu-neognesis

Gliclisis

ATP
 REGULACIN DE LA LIPOLISIS
Regulacin de Lipasa hormona sensible
Glucagn,
Adrenalina
+ Insulina
Adenilato
ciclasa -
ATP AMPc
+ fosfodiesterasa

PKA -
Lipasa hormona sensible Lipasa hormona sensible
(inactiva) (activa)

Insulina + fosfatasa
glicerol
TG + AG
(depsitos)
Ciclo de Krebs
 CUERPOS CETONICOS
Dnde se sintetizan? En mitocondrias de hgado
A partir de qu precursor? A partir de Acetil-CoA
Qu tipo de molculas son?

ACETONA ACETOACETATO

b a

D-3-HIDROXIBUTIRATO
 CETOGENESIS

Cundo ocurre?
De manera permanente en concentraciones bajas

Cuando hay Acetil-CoA disponible proveniente de la

degradacin de los Ac. Grasos

Para que Acetil-CoA sea oxidado en el Ciclo de Krebs

es necesaria la presencia de Oxalacetato (1er
intermediario del ciclo de Krebs)

Si la cantidad de Oxalacetato es insuficiente, las

unidades de acetil-CoA son utilizadas en la sntesis
de los Cuerpos Cetnicos: Acetona, Acetoacetato y 3-
Hidroxi-butirato
 CETOGNESIS
Qu es la Cetognesis?

Es el proceso de sntesis de los

Cuerpos Cetnicos

Es una va alternativa catablica

para degradar los restos acetilos
(Acetil-CoA) provenientes de la
degradacin de los cidos grasos

(Mitocondrias)
(Hgado)
 CETOGENESIS
Puede haber una sobre-produccin
(altas concentraciones de Cuerpos Cetnicos)?
En situaciones metablicas especiales
-ayuno prolongado
-diabetes mal controlada
-dieta muy rica en grasas
Debido a una excesiva produccin de
Acetil-CoA e insuficiente Oxalacetato en
el Ciclo de Krebs

Qu destino tienen los

Cuerpos Cetnicos?
Son transportados por sangre a tejidos extrahepticos :
cerebro, corazn, msculo
All son utilizados como fuente de energa: se degradan en
mitocondrias dando Acetil-CoA que se oxida por Ciclo de Krebs
 CETOLISIS UTILIZACIN DE
CUERPOS CETNICOS
Utilizacin de
D-3-Hidroxibutirato
como combustible

Ocurre en tejidos extrahepticos

(cerebro, msculo, corazn)
Ausente en hgado

El hgado es el principal
productor de C. Cetnicos pero es
incapaz de usarlos como
combustible

Ciclo de
Krebs
Formacin y exportacin de
Cuerpos Cetnicos
desde el Hgado

Diabetes no tratada
dieta estricta
ayuno

Gluconeognesis

Ciclo de krebs

Cetognesis

Acetoacetato y de
D-3-Hidroxibutirato en sangre

pH sanguneo
provoca
ACIDOSIS CETOSIS
 SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS
Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se
produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos ltimos sean
transportados afuera de las mitocondrias.
Sntesis de
cidos grasos

Citrato Citrato
sintasa liasa
(CK)
 Regulacin de la utilizacin de sustrato
en la oxidacin de cidos grasos
-Diferentes mecanismos reguladores evitan el gasto excesivo de sustratos
y energa.
-En el caso de la oxidacin de los cidos grasos, la clula posee
mecanismos que permiten activar inhibir distintas vas relacionadas a
fin de proveer las necesidades de la clula, segn los diferentes estados
metablicos de la misma.
Por ejemplo, cuando la provisin de cidos grasos en msculo es
abundante, la utilizacin y oxidacin de la glucosa se deprime.

deshidrogenasa

deshidrogenasa
 Regulacin de utilizacin de sustrato
en la oxidacin de cidos Grasos

La entrada de
los AG a la
mitocondria
es la etapa
limitante de la
oxidacin

Precursor de Sntesis de AG
Sntesis de AG
ETIOPATOGENIA DE LA INSULINO-RESISTENCIA
Y EL SINDROME METABOLICO
> GV < CGM
GC

CGM = captacin de glucosa muscular GV= Grasa visceral

INSULINO RESISTENCIA Y SOBREPESO (IR-S)

IR-S IR-S
 1ra Consecuencia
CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD VISCERAL y MANIFESTACIONES DE LA INSULINO RESISTENCIA: EL
SINDROME METABOLICO y LA DIABETES

OBECIDAD > oxidacin de cidos

VISCERAL
grasos por el hgado
se asocia a una <
oxidacin de la
LIPOTOXICIDAD glucosa y a un
aumento de la
TRIGLICERIDOS gluconeognesis, lo
INFILTRAN
PAREQUIMA cual se traduce en
HEPATICO insulino resistencia

ESTEATOSIS
HEPATICA
1ra Consecuencia

VLDL intercambian sus

> A.G > triglicridos por steres de
colesterol con las LDL y, o
sntesis VLDL HDL gracias a la enzima
CETP.

triglicridos ahora en LDL

y HDL son altamente
> HDL y > hidrolizados por las
enzimas lipoprotein lipasa
LDL y lipasa heptica

Dislipidemia Esta trada de

aterognica o hipertrigliceridemia,
niveles de HDL bajos
Dislipidemia y la presencia de LDL
diabtica pequeas y densas
2da Consecuencia
Alteran sealizacin intracelular de la
A.G., IL-6, TNF(
insulina al fosforilar residuos
DEL TEJIDO aminoacdicos en el sustrato del receptor
ADIPOSO ) de insulina, complejo proteico post
receptor
impide que la insulina
NO promueva la captacin de
TRANSLOCACION glucosa por el msculo
A LA SUPERFICIE
DE LOS GLUT 4
Incrementa la reabsorcin
tubular renal de sodio y
estimula el tono simptico,
produciendo un aumento
de la presin arterial
HIPERINSULI
NEMIA
ejerce una accin
PRODUCEN DIVERSAS SEALES : cidos antilipoltica, lipognica y
grasos, triglicridos, glucosa, anablica aumentada, lo cual
aminocidos, incretinas, factores de incrementa el tejido adiposo
crecimiento y vas del sistema nervioso visceral, perpetuando la
autnomo obesidad
 Consecuencia GRAVISIMA : DM 2

excesiva acumulacin de
LIPOTOXICIDAD triglicridos en los islotes
CELULAS BETA pancreticos aumenta iNOS

> NO y produciendo
> iNOS( OXICO alteracin en la funcin y
NITRICO finalmente apoptosis
SINTETAZA
beta celular
INDUCIBLE

clulas beta pierden capacidad de

APOPTOSOSIS compensar la IR con > secrecin de
BETA CELULAR insulina, esto > progresivamente la
glucosa srica (prediabetes DM 2)

GLUCOTOXICI
DAD Y DM2
DIAGNOSTICO DE SINDROME METABOLICO
 TRATAMIENTO DEL SINDROME METABOLICO
A.- Estilo de vida saludable.

B.- terapia Farmacolgica.

-Insulino sensibilizadores,metformina y las tiazolidinedionas,
- Retardan la absorcin de carbohidratos y grasas, acarbosa y
orlistat, respectivamente,
-Hipolipemiantes y antihipertensivos
1.- EXPLIQUE MEDIANTE ESQUEMAS
INTEGRADOS LAS VIAS METABOLICAS
DE LAS LIPOPROTEINAS
FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES
APOLIPROTEINAS
CLASIFICACION Y PROPIEDADES DE LAS
LIPOPROTEINAS
 Trastornos
del
Metabolismo
de los Lpidos
VISION GLOBAL DEL METABOLISMO DE LAS LP

LH

I = Def LPL , Apo CII ,MTP,

AR= Tri = PANCREATITIS
III = DBLPF= DR= < Afi
Apo E = IDL

II a = HiperColF= Col =
AD = Homocigoto muere
Estatinas = - HMG Red=
rLDL = Col Plasmatico

HDL =ABCA1,APOA1,LCAT,
HDL = PTEC,LH,LE
PCSK9 (convertasa de protenas subtilisina/kexina 9)

VISION GLOBAL
DEL METABOLISMO
DE LAS
LIPROTEINAS

FL y CE
II,II
I

PCSK9
C II
ACAT
Q = Quilomicrones
rapoE = Receptor apoE
rLDL = Receptor LDL

ACAT=Apo CI ,AI
 UNICA VIA DE ELIMINACION DE COLESTEROL
Transporte Reverso de Colesterol mediado por HDL

TRCol HDL
Apo A1
Inhi Cap. Ox de LDL
EZETIMIBA
Cap Antinflam y Antitromb. Ints e
Higado
COLESTIRAMINA

bratos Tri y HDLc son agonistas articiales

de PPAR alfa
 Accin de PPARs en Dislipidemia

Receptores de los activadores de la

proliferacin de los peroxisomas

La familia de receptores nucleares PPAR esta implicada tambin en el

metabolismo lipidico.
Se han descrito 3 tipos, los cuales son inhibidos en la obesidad aumentando el
riesgo de aterognesis y enfermedad cardiovascular.
P. Lezama UPAO
TRANSPORTE LIPIDOS : VIA EXOGENA

Activada por C-II

TRANSPORTE LIPIDOS : VIA ENDOGENA

Algo de IDL es
captado por el
hgado, reconoce
B-100 y E

El colesterol liberado por

remanentes inhibe la HMG
reductasa disminuyendo la
SINTESIS HEPATICA DE COLESTEROL
REFLEXIONES CLINICAS EN DISLIPIDEMIAS
 Metabolismo Integrado de las Lipoprotenas
1. La relacin entre el eciente catabolismo de quilomicrones y VLDL y
la sntesis de HDL. Este hecho, explica parcialmente la relacin inversa
que entre concentracin de triglicridos y colesterol HDL en pacientes
y poblaciones.

2. PPAR alfa, PPAR delta, PPAR gamma y LXR, regulan simultneamente

la expresin de genes del metabolismo de triglicridos y de las
apolipoprotenas de HDL (caso de PPAR alfa) o diversas protenas
involucradas en el transporte reverso de colesterol (caso de LXR).

3. El tercero es la existencia de diversas lipasas (como la heptica) o

protenas de transporte de lpidos (como la PTEC) en el suero que
modulan simultneamente diferentes lipoprotenas.

4. determinacin bioqumica del colesterol total y su distribucin en

las diferentes lipopoprotenas (VLDL, LDL, HDL), triglicridos y, en
algunos casos, apo B-100 y Lp(a).
EVENTOS INICIALES EN ATEROGENESIS

P. Lezama UPAO
EVENTOS ESPECIFICOS

P. Lezama UPAO
 4.- MEDIANTE FIGURAS EXPLIQUE EL
MECANISMO DE ACCION Y LOS EFECTOS
METABOLICOS DE LOS FARMACOS QUE
UTILIZO EL PACIENTE
Inhibe la HMG-CoA reductasa heptica, enzima que
cataliza la sntesis de colesterol heptico, produciendo una Su funcin es activar los receptores
disminucin en la concentracin de las lipoprotenas, en proliferativos de peroxixomas alfa (PPAR)
especial las LDL. Las atorvastatinas, familia de las estatina, hgado, msculo, rin y corazn; , aumenta la
afectan la composicin de las LDL, elevan las HDL y expresin de LPL en el hgado y disminuye la
disminuyen los niveles de TG, estos efectos son menores concentracin de la apoproteina C-III (apoC-
comparados con la reduccin del LDL. III). La LPL es inhibida por la apoC-III, pero al
disminuir la apoC-III se incrementa la actividad
de la LPL en el hgado e hidroliza triglicridos.
 Principales lugares donde actan
los grupos de antidiabticos orales
Pncreas

Secrecin insuficiente
de insulina
Sulfonilureas
Meglitinidas Msculo
Inhibidores de la y tejido adiposo
Hgado DPP-4
Anlogos de GLP-1

roduccin heptica Glucemia Resistencia

excesiva de glucosa a la insulina

Biguanidas Intestino TZD

TZD Biguanidas

Absorcin Inhibidores de la
de glucosa -glucosidasa

DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas.

Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med.
1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254.
ASPIRINA