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MECANISMOS DE

RESISTENCIA
BACTERIANA
Una mujer lleva al mdico a su nia de 2 aos de edad por
presentar dolor de odo, supuracin tica, fiebre, letargia e
irritabilidad. Luego de examinar a la nia el mdico receta
amoxicilina por 7 das. Luego de 5 das, la madre regresa con su
nia a la consulta del mdico. La nia no ha mejorado y todava
tiene dolor y fiebre.
El mdico le cambia la prescripcin a amoxicilina/ac. Clavulanico
(Augmentin) y los sntomas desaparecen.
Cules son las posibles explicaciones de la falta de respuesta
inicial de esta nia al tratamiento y su posterior recuperacin?
Antibitico
MOLECULA NATURAL ,SINTETICA O SEMISINTETICA CAPAZ
DE INDUCIR LA MUERTE O DETENER EL CRECIMIENTO DE
UNA POBLACION BACTERIANA.
Historia de los antibiticos
Linea temporal de eventos

1932, 1952, 1956,


Descubrimiento Descubrimiento Disponible el
de las de la Se introduce la
Linezolid
Sulfonamides Erythromycin Vancomicina
1900 2000

1928, 1962, 1980s,


Descubrimiento 1940s:Penicilina Surgimiento de Disponibles las
de la Penicillina comienza a las Quinolones Fluoroquinolonas
comercializarse, sintesis
de cefalosporinas
CLASIFICACION
DE LOS ANTIBIOTICOS

Segn sitio blanco


Inhibicin de la Replicacin del DNA (DNA girasa)
pared
-lactmicos Quinolonas
Glicopptidos
Fosfomicina
Bacitracina Sntesis proteica
50S:
Metabolismo del
cido Flico Eritromicina
Trimetoprim Clindamicina
Sulfonamidas
Sntesis proteica
30S:
Aminoglucsidos
Tetraciclina
LUEGO DE LA INTRODUCCIN DE
UN NUEVO ANTIBIOTICO TARDE O
TEMPRANO SE DESARROLLA
RESISTENCIA AL MISMO
LOS AGENTES QUE INTERVIENEN EN LA RESISTENCIA A LOS
ANTIBACTERIANOS

La presin Genes de bacterias


ambientales
selectiva

Uso de Procesos genticos


antibacterianos De transferencia
La bacteria
hospitalaria Conjugacin?
Transformacin?
Transduccin ?

Bacterias comensales
Paciente
Reservorio? ? plsmidos

Inmunodepresin?
Otros elementos genticos
Capacidad de una cepa bacteriana dada de resistir la
accin de cierto antibitico.
TIPOS DE RESISTENCIA
NATURAL:
Propia del microorganismo.
Por ejemplo: Resistencia a la vancomicina en bacilos gram negativos.

ADQUIRIDA:
Es aquel tipo de resistencia que determinada especie ha adquirido a
lo largo del tiempo.
Por ejemplo: resistencia a penicilina en S.pneumoniae
Se habla de resistencia en tres niveles:
1-Mecanismo de resistencia: codificado por la clula bacteriana

2-Resistencia poblacional

3-Resistencia de una poblacin que esta produciendo una infeccin


1. MECANISMOS DE RESISTENCIA

Mecanismo molecular utilizado por la clula bacteriana


para resistir la accin de los antimicrobianos.
HIDRLISIS O INACTIVACION ENZIMTICA
ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD
Alteracin de las membranas bacterianas.
Alteracin de la entrada de antibiticos dependiente de energa.
Aumento de la salida de antibiticos (Eflujo)
ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCION (sitio blanco)
1. Enzimas modificadoras.
2. Bombas de salida.
3. Cierre de porinas.
4. Protenas unidoras de penicilina.
RESISTENCIA DE UNA POBLACION
Capacidad de una cepa de resistir a la accin de una
concentracin dada de un antibitico en un medio de cultivo.
GENETICA DE LA RESISTENCIA
Depende de la variabilidad gentica:
Los nuevos mecanismos de resistencia pueden ser adquiridos por:

Mutacin.

Transferencia de material gentico ( material gentico cromosomal o


plasmdico ).
MECANISMOS DE
RESISTENCIA BACTERIANA

1. Inactivacin enzimtica del antibitico

2. Modificaciones en el sitio blanco

3. Alteraciones en la permeabilidad
Evolucin de la resistencia de
S. aureus a los antimicrobianos
Penicilina Meticilina

S. aureus S. aureus S. aureus


[1950s] R penicilina [1970s] R meticilina

Vancomicina

[1990s]
[1997]

S. aureus
RESISTENTE S. aureus RI Enterococos R
vancomicina
a vancomicina [ 2002 ] vancomicina
Inactivacin enzimtica del
antibitico
El principal mecanismo es la HIDRLISIS
Ej : Betalactamasas
Otros:
- Acetilaciones
- Adenilaciones
- Fosforilaciones
Modificaciones en el sitio blanco

Existen varias estrategias para el objetivo


A. Alteracin del gen que codifica el blanco
Ej: S pneumoniae R a penicilina
B. Adquisicin de genes que codifican sustitutos de los blancos.
Ej: Alteraciones de la PBP PBP2A en Staphylococcus aureus
meticilino resistentes.
Alteraciones de la permeabilidad

A. Alteraciones de las membranas bacterianas

B. Alteraciones en la entrada de ATB

C. Aumento en la salida de ATB


Alteraciones de las membranas
bacteriana ( Gram negativos)
Alteraciones en la entrada de ATB

Entrada dependiente de energa ( aminoglucsidos ).

Aumento en la salida de ATB

Gram negativos: Exportan molculas desde el citoplasma


hacia fuera de la membrana externa.
Gram positivos: Protena transmembrana con funcin ATPasa
que acta como bomba de eflujo.
MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS
BETALACTAMICOS

1. Cambios en la permeabilidad: Disminucin en la expresin de


porinas.

2. Modificacin del sitio blanco de accin: PBP ( genoma bacteriano y


plsmidos).

3. Hidrlisis enzimtica: Betalactamasas.


ENSAMBLAJE DE LA
PARED CELULAR

Membrana
externa

Mureina

Membrana
citoplasmtica

GRAM NEGATIVAS
ENSAMBLAJE DE LA
PARED CELULAR

Pared
celular

Membrana
citoplasmatica

GRAM POSITIVOS
Condiciones necesarias para la accin de
los betalactamicos
Penetrar a travs de la membrana externa y del peptidoglicano.

Atravesar el espacio sin ser inactivadas por las betalactamasas.

Unirse con una cierta afinidad a las PBP existentes en la membrana


citoplasmatica.

Intervencin de autolisinas y lisis bacteriana produciendo, como resultado,


una accin bactericida.
Betalactmico

Condiciones para la
accin de los
betalactamicos:
1. Paso a travs de los
poros. Betalactamasa

2. Recorrido del espacio


periplsmico.
3. Unin del antibiotico
PBP
a la PBP
Sntesis de la murena Papel y represin de las autolisinas

sintesis destruccin
PBP Peptidoglicano Murena hidrolasa

INHIBICION
Por los cidos
lipoteicoicos

EN AUSENCIA DE BETALACTAMICOS
EN PRESENCIA DE
BETALACTAMICOS

Inhibicin
de la
PBP sintesis Autolisis
+ Peptidoglicano Murena hidrolasa
betalactamico

LIBERACION
de los cidos
lipoteicoicos
Detencin del crecimiento bacteriano Explosin celular por autolisis
EFECTO BACTERIOSTATICO EFECTO BACTERICIDA
Mecanismos de
resistencia a los
betalactmicos

1. Impermeabilidad a
nivl de los poros.
2. Hidrlisis del
betalactmico.
3. Bloqueo no
hidroltico.
4. Modificacin de la
afinidad de las PBP.
BETALACTAMASAS

Enzimas que hidrolizan irreversiblemente el enlace amida del ncleo


betalactmico de los antibiticos betalactmicos, transformndolos
en compuestos inactivos, incapaces de ejercer su accin antibitica.
BETALACTAMASAS

Estafilococos
Enterococos
Neisseria spp
Branhamella

Enterobacterias
P. aeruginosa
H.influenzae
Betalactamasas

Codificacin:
Cromosmicas. Gran nmero. Caractersticas de
gnero, especie o subespecie.

Extracromosmicas. Posible difusin intragnica


o intergnica. Amplia distribucin. En general
distintas a cromosmicas con excepciones (SHV-
1, AmpC).
Betalactamasas

Sntesis:

Inducibles. Codificadas por un gen que se derreprime en presencia


de inductor.

Constitutivas. No se requiere presencia de inductor, se forma


enzima en cantidades constantes cuantitativa y cualitativamente.
Betalactamasas

Localizacin/excrecin:

Exoenzimas. Se excretan al medio. Caractersticas de la mayora


de bacterias Grampositivas.

Intracelulares: Retenidas en espacio periplsmico. Su eficacia est


en funcin de la capacidad de los sustratos para penetrar.
Caractersticas de las bacterias Gramnegativas.
Betalactamasas

Espectro:

Penicilinasas.

Cefalosporinasas.

Amplio espectro.
Segn la secuencia de aminocidos:
o A. Hidrolizan penicilinas. Ej TEM-1 TEM-1 BLEES
( Cefalosporinas y aztreonam). Ej: TEM-29, SHV-12,TEM -30.

o B. Son metalo-betalactamasas: Requieren zinc. Ej IMP- 1


Hidroliza carbapenems.

o C. Cefalosporinasas. Ej AmpC (hidrolizan los betalactamicos menos


carbapenems).

o D. Enzimas que hidrolizan oxacilina ( OXA -1) ( OXA- 11):


Hidrolizan cefalosporinas de 3ra generacin.
Clasificacin
Clasificacin de las B-lactamasas de Bush,
Medeiros y Jacoby.

Grupo funcional Clase molecular Caractersticas


1 C Cefalosporinasas, resistentes a todos los betalactmicos,
sensibles solo carbapenemicos, resistentes a ac clavulnico
2 A, D Penicilinasas, Cefalosporinasas, inhibidas por ac.
clavulnico
2a A Penicilinasas , Inhibidas por ac clavulnico
2b A Blactamasas amplio espectro TEM-I, SH-I
2be A B lactamasas de espectro extendido (BLEE) Resistentes a
oxiiminocefalosporinas
2br A B lactamasas IRT Resistente a inhibidores de betalactamasas,
excepto tazobactam
2c A Enzimas hidrolizantes de carbenicilina
2d D Hidrolizantes de cloxacilina (OXA)
2e A Cefalosporinasas y aztreonamasas , inhibidas por ac. clavulnico
2f A Serina- B lactamasas, Carbapenemasas, Inhibidas por ac.
clavulnico
3a, 3b, 3c B Metalo-B lactamasas Resistencia a carbapenemicos
4 Micelaneas
RESISTENCIA A
GLUCOPEPTIDOS
Resistencia a la Vancomicina:
Mecanismo inducible.
5 fenotipos de resistencia ( Van A a la E )
Van A: Alto nivel de resistencia a vancomicina y teicoplanina
Van B: Sensible a teicoplanina y variable a vancomicina
Van C: Resistente a vancomicina en bajo nivel
RESISTENCIA A QUINOLONAS
Mecanismos de resistencia:
Alteracin del sitio blanco ( gen qnr) plasmdico y transmisible.

Alteracin de la permeabilidad ( expresin de porinas y bombas de


eflujo).

Mutaciones en la DNA-girasa o topoisomerasa II.


RESISTENCIA A
AMINOGLUCOSIDOS
Actan a nivel intracelular y sobre la membrana celular externa.
Mecanismos de resistencia:
Inactivacin enzimtica ( adenil, acetil, fosfato) no permite su unin al
ribosoma.

Alteracin de la permeabilidad (adherencia a molculas de carga


negativa).

Mutacin en la protena s12 de la subunidad 30s.


RESISTENCIA A MACROLIDOS

( lincomicinas y estreptograminas) Mecanismos de resistencia:


Gram negativos:
Alteracin en la permeabilidad
Eflujo activo mediado por plasmidos
Alteracin de la afinidad del receptor ( impiden la unin al ribosoma-
50S)
Control y prevencin a los mecanismos de resistencia:

Detectarlas en el Laboratorio.

Uso racional de ATB.

Establecer programas de vigilancia para su bsqueda.

Rotacin cclica de AB.

Cumplimiento estricto de las medidas de prevencin y control de las


IIH.
Cmo predecir desde el laboratorio el xito teraputico?

PRUEBAS CUANTITATIVAS

PRUEBAS CUALITATIVAS
PRUEBAS CUANTITATIVAS
ESTANDARIZADOS: CLSI
CIM-mnima concentracin de antibitico capaz de inhibir el
crecimiento de una poblacin bacteriana (inoculo estandarizado 5 10 5
UFC/ml).
CBM- mnima concentracin de antibitico capaz de matar el 99,9% de una
poblacin bacteriana (inoculo estandarizado inicial).

MACRO Y MICRODILUCION EN CALDO, DILUCION EN AGAR,


GRADIENTE ANTIBIOTICO
Mismo
Inculo

Punto de quiebre= 8 ug/ml

Concentraciones crecientes de antibiticos


E-TEST
Sensibilidad vs. Resistencia

Puntos de quiebre o puntos de corte microbiolgicos


Se establecen de acuerdo a:

COMPORTAMIENTO BACTERIANO
Distribucin poblacional
Presencia de mecanismos de resistencia

FARMACOCINTICA. Y FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS


o Biodisponibilidad
o Efecto post antibitico

RESPUESTA CLNICA Y MICROBIOLGICA.


PRUEBAS CUALITATIVAS
DISCO DIFUSION

Mtodo estandarizado de acuerdo a CLSI


Preparacin y estandarizacin del inoculo
Inoculacin de las placas
Aplicacin de discos
Incubacin
Medida de zonas de inhibicin
Control de calidad
Cepa ATCC
Deteccin de lactamasas de espectro
extendido (BLEE)
Descrita en Alemania 1983
Resistencia a aminopenicilina y Cef 1 G
Sensible a cefoxitina
Resistencia fenotpicamente variable a Cef 3 G Inhibibles por Ac Clavulnico, y
otros inhibidores de lactamasas (sulbactam y
tazobactam)
Prevalencia en E. coli 5-10%. K. pneumoniae 50%, P mirabilis 15-20%
Emergencia de Blee en shigella (Argentina)
Falla de tratamiento del 50%, en infecciones severas con cepas sensibles a Cef 3
G.

CARACTERISTICAS DE LAS BLEE :


Hidrolizan los lactmicos de amplio espectro, Cef 3G (cefotaxima, ceftriaxona y
ceftazidima) y 4G (cefepime) y monobactmicos (aztreonam).
No afectan a los carbapenems (imipenem, ertapenem, y meropenem), ni las
cefamicinas (cefoxitin).
OTROS METODOS PARA DETECTAR RESISTENCIA: Pruebas
directas

Ejemplo: INVESTIGACION DE BETA LACTAMASA

DETECCION DE GENES DE RESISTENCIA


Ejemplo: mecA
Los conocimientos de la farmacocintica y
farmacodinamia de los antibiticos son
necesarios para la adecuada interpretacin de
los estudios de sensibilidad.
Farmacocintica

Concentraciones sricas mximas (Cmax).

Tiempo requerido para alcanzar la concentracin mxima (Tmax).

Vida media plasmtica.

Tasa de unin a protenas.

Difusin a los diferentes tejidos e incluso difusin intracelular


Barreras a la penetracin de los antibiticos (Ej: LCR, prstata ).
Farmacodinamia

Interaccin del antibitico con el microorganismo causal de la infeccin


y con la flora normal.

De acuerdo a actividad y duracin del efecto bactericida:

Antibiticos tiempo-dependientes.

Antibiticos concentracin dependientes.


Control y prevencin a los mecanismos de resistencia:

Educacin continua.

Fortalecimiento de los laboratorios clnicos.

Prevencin en la diseminacin.

Uso de barreras de contacto.

Seguimiento y conocimiento de la flora bacteriana de cada institucin.


2000 A.C. Come este trozo de raz

Ao 1000: Comer estas races es una costumbre pagana. Repite esta plegaria

1850: Esta plegaria es una nueva supersticin. Bebe esta pocin.

1920: Esta pocin esta preparada con aceite de serpiente. Toma esta pastilla.

1950: Esta pastilla es ineficaz. Toma penicilina.

1955: Oh!!! Los microorganismos se han hecho resistentes a este antibitico. Toma
tetraciclina.

1960-2000: Otros 40 oh!!!!Toma este antibitico ms potente.

2002: Los microorganismos han vencido. Come este trozo de raz.

Fuente:OMS
Tasas de Resistencia en Pseudomonas aeruginosa
(datos de Intensive Care Unit Surveillance Study [ISS])

30%
25%
% Resistance

20%
Ciprofloxacin
15%
Ceftazidime
10%
Imipenem
5%
Piperacillin
0% 1990-1993 1994 1995 1996 1997 1998 Piperacillin/
Amikacin 11% 12% 7% 7% 8% 9% tazobactam
Ceftazidime 14% 18% 16% 18% 18% 18% Amikacin
Ciprofloxacin 11% 17% 17% 19% 22% 27%
Imipenem 13% 16% 13% 13% 14% 16%
Piperacillin 10% 13% 10% 12% 13% 15%
Piperacillin/ tazobactam 8% 9% 11%

Years

Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888

*Itokazu GS et al. Clin Infect Dis 1996;23:779-784


Acinetobacter baumannii
resistente a Carbapenmicos

En 15 hospitales de Brooklyn, la prevalencia de


Acinetobacter baumannii resistente a
Carbapenmicos se correlacion con uso de
cefalosporinas

La Ribotipificacin revel que un clon fue el


responsable del 62% de las muestras y fue
aislado en paciente de los 15 hospitales que
contribuyeron al estudio

Landman D et al. Arch Intern Med 2002;162:1515-1520


Imipenem-resistant Acinetobacter
Jan 96- Dec 03, USA

16
14
12
Per cent

10
8
6
4
2
0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
R I TSN-Database, USA
IMPACTO DE LA RESISTENCIA
SOBRE LA MORTALIDAD
50
Mortalidad Atribuible Estimada (%)

40

30 21 %
20
8%
10

0
Infecciones por Infecciones por
S. aureus S.aureus
resistentes a la meticilina susceptibles a la meticilina
Rubin Rj, EID 1999,5(1):9-16
IMPACTO DE LA RESISTENCIA
SOBRE LA MORTALIDAD

50 p< 0.0001
40 37 %
Mortalidad Atribuible

30

20 16 %

10

0
Bacteriemia enterocccica Bacteriemia enterocccica
resistente a la vancomicina susceptible a la vancomicina
Edmond MB;CID 1996,23(6):1234-1239
ABORDAR EL PROBLEMA DE
LA RESISTENCIA BACTERIANA

Requiere:
Control de infecciones
Uso racional de los antibiticos
Microbiologa confiable y oportuna

ENCARAR UNO SLO NO ES SUFICIENTE

Murthy R., Chest 2001; 119: 4055-4115.


USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Utilizacin racional de Antimicrobianos

Eleccin
Previenen o retardan la
Dosificacin aparicin de resistencia
Duracin
Control de utilizacin

Programa de Control de IIH


Frena la diseminacin de cepas resistentes
USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Efectos no deseados de los Antimicrobianos

Reacciones adversas
Potencia la emergencia de microorganismos
multiresistentes
Predisposicin a infecciones secundarias
Falsa sensacin de seguridad
Costo elevado
USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS
Factores que afectan resistencia
bacteriana Hospitalaria
Antibioprofilaxis.

Terapia emprica amplio espectro, nuevos


antimicrobianos.

Utilizacin antimicrobianos en la comunidad.


USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Uso indiscriminado de Antimicrobianos


Sobreinfecciones

Acinetobacter baumanii (R a carbapenmicos).

Candida albicans y otras (R a fluconazol).

Pseudomonas aeruginosa (R a carbapenmicos).

Enterococcus (R a Vancomicina).

Enterobacterias productoras de BLEE.


USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Racionalizacin de Antimicrobianos

Objetivos

1. Retardar aparicin de resistencia


2. Prevenir IIH
3. Disminuir impacto econmico
4. Disminuir efectos adversos
5. Disminuir sobreinfecciones
USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Control de Utilizacin de Antibiticos


1. Control por grupo de Antibiticos
(Ej. Cefalosporinas - Quinolonas)

2. Control por Indicaciones


(Ej. Profilaxis - Terapias Empricas)

3. Control por reas de utilizacin


(Ej. UCI - Servicios Quirrgicos)
USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Antimicrobianos que debieran ser controlados


1. Antivirales.
2. Aminoglucsidos Amikacina.
3. Cefalosporinas Carbapenmicos.
4. Fluoroquinolonas.
5. Antifngicos sistmicos.
6. Vancomicina.
7. Otros (cualquiera fuera del Arsenal
Farmacolgico del Hospital).
USO RACIONAL DE
ANTIMICROBIANOS

Areas que debieran ser controladas

1. Unidades de Cuidado Intensivo e Intermedio.

2. Unidades de Inmunocomprometidos.

3. Servicios detectados como Problema.


La prevalencia de bacterias multiresistentes sigue
aumentando, mientras que la sntesis de nuevos
compuestos ha disminudo
VRE
GISA
VRSA
ESBLs
Metalo--
lactamasas
Oxazolidinonas
Lipopptidos

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