 Segala sesuatu yang masuk dalam tubuh

dianggap sebagai senyawa asing.

 Tubuh berusaha untuk mengeluarkan
senyawa-senyawa yang dianggap asing.
 Obat adalah senyawa asing yang bisa
mengubah fungsi fisiologi tubuh.
 Untuk mengeluarkannya, obat akan
mengalami serangkai proses agar obat lebih
mudah di ekskresikan.
 Serangkaian proses tersebut diantaranya
adalah proses metabolisme.
 menilai atau menaksir efikasi dan kemanan
obat,
 merancang pengaturan dosis,
 menaksir kemungkinan terjadinya resiko atau
bahaya dari zat pengotor,
 mengembangkan bahan tambahan dan
 dasar penjelasan terjadinya toksis.
 Metabolisme obat adalah proses yang
mengubah obat dari yang bersifat non polar
menjadi polar atau lebih polar sehingga mudah
diekskresikan.
 Sebagain besar obat adalah asam atau basa
lemah sehingga lebih bersifat lipofil atau
hidrofob.
 Proses metabolisme obat diabantu oleh
katalisator, diantaranya adalah enzim
(sytokrom P-450).
 mengubah obat menjadi metabolit yang lebih
polar yang mudah larut dalam air
 menjadi aktif atau tidak aktif (bioaktifasi dan
bioinaktifasi)
 menjadi tidak toksis atau lebih toksis
(detoksifikasi dan biotoksifikasi)
 metabolit yang mempunyai efek farmakologis
yang berbeda dari senyawa sebelumnya.
 Hati, usus, ginjal, plasma darah, paru, dll.
 Hati adalah tempat yang paling umum terjadi
metabolisme obat.
 Hati memiliki enzim-enzim metabolisme yang lebih
banyak jumlahnya dari pada organ dan jaringan lain.
 Contohnya: enzim sitrokom P-450 (CYP),
sulfotransferas (SULT), glutation-S-transferase (GST),
metiltransferase (MT), dan N-asetiltransferase (NAT).
 Hati menghasilkan cairan empedu yang diekskresikan
ke usus untuk membantu pencernaan lemak dan
media untuk ekskresi beberpa obat melaui tinja.
 Internal:
 Perbedaan spesies
 Faktor genetik
 Jenis kelamin
 Umur
 dll, (kehamilan, penyakit hati)

 Eksternal:
 Makanan
 Lingkungan
 Secara umum jalur metabolisme obat melalui
dua fasa: reaksi Fasa I dan reaksi Fasa II
 Tidak semua obat melalui rekasi fasa I dan II:
terkadang hanya reaksi Fasa I atau hanya
reaksi fasa II.
 Obat yang tidak termetabolisme karena:
 Tidak larut dalam cairan tubuh (barium sulfat,
oleum ricini)
 Sangat larut dalam cairan tubuh (asam mandelat,
asam sulfonat Ar dan Alifatik)
 Proses metabolisme obat tergantung dari
struktur senyawa obat.
 Mengubah senyawa obat menjadi polar dengan
cara emasukan gugus fungsional tertentu
seperti OH, COOH, NH2 dan SH.
 Reaksi Fasa I:
 Oksidasi (gugus aromatik. Alifatik, siklik,
aldehid-keton, ikatan rangkap dll)
 Reduksi (aldehid-keton, senyawa azo dan
Nitro)
 Hidrolisis (senyawa amin, ester)
 Mengubah senyawa menjadi lebih polar
dengan cara menggabungkan gugus
fungsional obat dengan senyawa endogen
yang bersifat lebih polar dan lebih mudah
terionisasi, seperti asam, sulfat, glisin,
glutamat.
 Reaksi fasa II:
 Konjugasi
 Asetilasi
 Metilasi
Mekanisme reaksi

NADPH + A + H+ AH2 + NADP+

AH2 + O2 “Oksigen aktif” + H2O
Oksigen aktif + RH ROH + A

RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O+ NADP+

A : bentuk teroksidasi dari sitokrom P-450

 Feri sitokrom P-450 (Fe+++). mengikat secara terpulihkan
molekul substrat (RH), menghasilkan kompleks substrat-
feri sitokrom P-450 [(Fe+++).RH]. Pengikatan ini analog
dengan kompleks enzim-substrat.

 (Fe+++).RH kemudian tereduksi menjadi kompleks

substrat-fero sitokrom P-450 [(Fe++).RH] oleh elektron
dari NADPH, dan dipindahkan oleh flavoprotein (f.p2)
NADPH-sitokrom C reduktase

 (Fe++).RH kemudian bereaksi dengan oksigen,

membentuk kompleks dioksi sitokrom P-450
[(Fe++).(O2).RH]

 (Fe++).(O2).RH dapat tereduksi oleh NADPH atau NADH,

membentuk turunanperoksida dari dari ikatan substrat-
heme-protein [(Fe+++).(O2=).RH]. Diduga bahwa
pemberian elektron kedua ini terjadi melalui sitokrom
B5.
 Kompleks (Fe+++).(O2=).RH kemungkinan mengalami
protonasi dan terdisosiasi melepas anion superoksida
(H2O2), atau mengalami penataulangan membentuk suatu
turunan oksen (Fe+++).(O2-).RH, bersamaan dengan
pelepasan air, (Fe+++).(O2-).RH disebut pula kompleks
substrat-oksigen-P-450 yang teraktifkan, H2O2 yang
dilepaskan diatas diduga dapat mengoksidasi kompleks
feri-heme-protein-substrat [(Fe+++).RH].
 Kompleks (Fe+++).(O2-).RH kemudian terurai membentuk
substrat yang terhidroksilasi (ROH) dan feri-heme-
protein (Fe+++).
 (Fe+++) akan mengikat molekul substrat (RH) lagi,
menghasilkan kompleks substrat-feri sitokrom P-450
[(Fe+++).RH], yang kemudian tereduksi oleh elektron dari
NADPH menjadi kompleks-fero sitokrom P-450
[(Fe++).RH] lagi. Demikian seterusnya sehingga
merupakan suatu proses siklik.