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NATIONALE
VETERINAIRE
TOULOUSE
Antibiorésistance
Généralités
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P.L. TOUTAIN 1
La découverte des résistances a suivi
celle des antibiotiques en temps réel
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1-Définitions
Définitions de la résistance aux
antibiotiques
• Résistance clinique
• Résistance biologique
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Résistance :
définition biologique
• Une bactérie est considérée comme
résistante quand elle tolère des
concentrations très supérieures à celles
d'une majorité de souches de la même
espèce.
– Étude de la distribution des CMI
– Caractère uni- vs bimodal
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Variabilité de la sensibilité des germes
au sein d'une population
1973 1975
2248 2181
15 10
0 10 20 30 0 10 20 30
Diamètre d'inhibition (mm)
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E. coli
Resistance vs. tolérance:
les “persisters”
• Dans toute population bactérienne, il existe des germes
(fréquence 10-6)qui présentent une tolérance phénotypique aux
antibiotiques sans pour autant avoir mis en place des
mécanismes de résistance: ces germes sont appelés
“persisters” ou ‘dormants’
• Il s’agit d’un phénomène épigénétique (non héritable car non
modification du génome) car ces souches remises en culture
exponentielle sont sensibles à l’antibiotique
• Ces persisters pourraient être responsables du caractère
récalcitrant des biofims aux antibiotiques et de la difficulté à
traiter certaines infections chroniques (tuberculose)
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Pour en savoir plus sur les
persisters
• Ann rev Microbiol 2010 64 357-372
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Résistance :
définition thérapeutique
• Une bactérie est considérée comme résistante
quand elle tolère des concentrations très
supérieures à celles que l'on peut obtenir in
vivo
• Classification en Sensible, Intermédiaire, &
Résistante pour la clinique mais classification peu
utile pour l'épidémiologie
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Multirésistances: définition
• Pas de définition consolidée
• Définition fondée sur les caractères
phénotypiques: résistance à 3 ou plus
antibiotiques appartenant à des classes
différentes
• Nécessité d’une caractérisation moléculaire
(identification des gènes de résistance) avec
mise en évidence de 3 (ou plus) gènes de
résistance ou mutations
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Co-résitance & résistance croisées
• Résistance croisée (cross-resistance): un seul
mécanisme de résistance explique la résistance à
plusieurs familles d’antibiotiques.
– e.g. multi-drug efflux pumps (mex genes) can cause cross
resistance to a wide range of structurally heterogeneous
compounds including AB
• Corésistance: plusieurs gènes coexistent et confère
une résistance à différentes familles d’antibiotiques
• Conséquences: pression de sélection croisée entre
plusieurs familles d’antibiotiques et possibilité de
sélection par les métaux lourds et les biocides
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Types of resistance
• Single resistance
– A bacterium has a single resistance to one antimicrobial
compound
• Family resistance
– A bacterium is resistant to several compounds of the same
antimicrobial family
• Cross resistance
– A bacterium has a mechanism of resistance which decreases
sensitivity for compounds of different antimicrobial families
• Multiple resistance
– A bacterium has several mechanisms of resistance which
decrease sensitivity to different antimicrobial family
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Résistance bactérienne:
Ce qu'il faut connaître sur le plan mécanistique
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Mécanismes de résistance
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Les mécanismes de résistance
• Inactivation enzymatique
• Réduction de l'accumulation intracellulaire
de l'antibiotique
• Modification de la cible de l'antibiotique
• Shunt d’une voie métabolique
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5-AB Resist Definition Mécanismes
bactériens-21
3-Supports génétiques de la
résistance
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Les 3 types de résistance
Mécanismes d’acquisition de la
résistance
• La résistance peut survenir par 2 mécanismes propres
aux bactéries et indépendamment de l’usage des
antibiotiques
– Par mutation endogène de l’ADN c.a.d une résistance
chromosomique (transmission verticale)
– Par acquisition d’un élément mobile exogène porteur de
gènes de résistance (transmission horizontale)
• L’ensemble des gènes portant les facteurs de
résistance est nommé résistome
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Résistance : mécanismes d'acquisition
• Verticale: mutation
– taux de mutation fonction des concentrations de
l'antibiotique
• ex: fluoroquinolones et salmonelles
• Horizontale: transfert de gènes
– ex: enterococci (vre)
– transformation / transduction : gram+
– conjugaison : gram -
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Résistance chromosomique &
transmission verticale
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Résistance chromosomique (mutation)
• Mutation ponctuelle
• Processus rare, spontané (<10-8), survenant pendant
la réplication
• Généralement non influencé par l’antibiotique
– Rem: certains antibiotiques (quinolones et pénicillines)
favorisent les mutations spontanées (de 10-8 ) avec un taux
spontané qui peut être multiplié par 800 (stress)
• Stable, héréditaire et transmission verticale
• Généralement une monorésistance
• Le seul mécanisme pour les bactéries intracellulaires
strictes (Chlamydia, Rickettsia, Ehrlichia…) et
Mycobacterium
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Taux de mutations
• Les taux de mutations spontanées conduisant à des
résistances aux antibiotiques sont très différents selon
les antibiotiques et les germes.
– Fréquence élevée pour les résistances aux aminoglycosides,
fluoroquinolones et rifampicine (10-8) et plus rares pour les autres
antibiotiques (colistine..)
– Fréquence élevée pour S aureus vis-à-vis de la rifampicine ce qui en
interdit l’usage en monothérapie pour les staphylococcies
– Les souches multirésistantes de P aeruginosa, E Coli, Salmonella
enterica enteridis ont des taux de mutations 1000 fois plus élevés que les
autres membres de la même espèce (on parle d’hypermutateurs) ce qui
explique la rapidité de la diffusion de ces multirésistances
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Possibilité pour certains antibiotiques
d’accélérer le taux de mutations
• En général les antibiotiques ne créent pas la résistance mais la
sélectionne;
• mais l’exposition à des concentrations subléthales d’antibiotique
entraîne un stress bactérien qui déclenche une réponse du
système SOS ce qui peut augmenter la transmission horizontale
d’éléments mobiles
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Conséquences des mutations sur la
résistance
• Peut entraîner une diminution très importante de la
sensibilité à l’antibiotique en une seule étape (comme
pour les aminoglycosides avec un facteur 1000 entre
sensible et résistant) ou an contraire, une légère
diminution de sensibilité (comme avec les quinolones)
où la mise en place de la résistance se fait
progressivement par des mutations successives (d’où
l’existence d’une fenêtre de sélection pour les
quinolones)
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Acquisition verticale de la résistance
Inoculation de S liquefaciens
Ampicilline dans l’eau de boisson
Log CFU/g of feces
Sélection
Amplification
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Résistance portée par des éléments
mobiles & transmission horizontale
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Les éléments mobiles pour le transfert
de gènes de résistance
– Plasmides
– Transposons
– Intégrons
Location of resistance
genes in bacteria
• Plasmids
– extrachromosomal, circular unit of DNA
• Transposons
– jumping genes (chromosome or plasmids)
• Integrons
– specialized segment of DNA containing resistant
determinants in package called cassettes
Plasmides
• Fragment d’ADN extrachromosomique pouvant porter
des gènes de résistance et qui se réplique de façon
autonome
• Ils peuvent passer d’une cellule à l’autre par
conjugaison
• Parvenu dans une autre cellule, l’ADN plasmidique
peut se répliquer, s’intégrer à l’ADN de la cellule etc.
• Les plasmides sont des vecteurs pour les intégrons et
transposons
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Transposons
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5-AB Resist Definition Mécanismes
bactériens-41
4-Mécanismes du transfert des
gènes de résistance
Résistance et usage des
antibiotiques
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Mécanismes du transfert de gène de
résistance
• conjugaison
• transposition
• transduction
• transformation
Transfer of genetic material
• Conjugation
– cell-to-cell contact or "mating"
– transfer of genetic material, usually plasmid
• Transposition
– the movement of transposons from one DNA site to another
• Transduction
– the introduction of a resistance gene by an infecting
bacteriophage
• Transformation
– the uptake of free DNA containing resistance gene
Acquisition of antibiotic resistance
Transposon
Transformation of free DNA
Conjugation of plasmid
Transduction
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5-Sélection des résistances
Antibiorésistance:
pouvoir sélectif des antibiotiques
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Co-selection des résistances
• Un plasmide peut porter plusieurs gènes de résistance
et l’un des antibiotique concerné peut à lui seul,
assurer la sélection de l’ensemble des gènes de
résistance
– e.g. tetracyclines per os diminue la sensibilité de la flore
caecale des poulets à l’ampicilline, la streptomycine et aux
sulfamides
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Co-selection des résistances
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6-Vitesse d’émergence et
persistance de la résistance
Vitesse d’établissement de la
resistance
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7-Conséquence de la mise en
place des mécanismes de
résistance
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Conséquence de la mise en place des
mécanismes de résistance pour la bactérie
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Circulation du résistome
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Transmission des germes zoonotiques
Transmission of Foodborne
Pathogens to Humans
Farm Animals
and
as Meat/Eggs/Milk
Source: CDC 64
Flux de gènes de résistance pour E Coli dans la
biosphère
Boues d’épuration
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Article de référence pour comprendre les liaisons
animal/homme en matière d’antibiorésistance
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L'antibiorésistance est
un problème global
d'écologie microbienne
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L'écosystème global de l'antibiorésistance
Hospital Agriculture
Plant protection
Environment
Industrial use 68
Actions des antibiotiques susceptibles de contribuer
à la progression de la résistance bactérienne
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9-La lutte contre le
développement des résistances
La lutte contre la résistance
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Le site de l’ANSES (AFSSA)
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L’initiative « Sauvons nos antibiotiques »
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Le rapport 2011 de l’EMA sur les usages des
macrolides en MV
L'Agence européenne du médicament (EMA) a diffusé sa position finale (reflection
paper) sur les macrolides, les lincosamides et les streptogramines (MLS en abrégé)
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Communication sur le risque à 50 ans
d’intervalle
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