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Ciclinas e CDK

Mestranda: Vanessa Abrantes


Professor: Dr. Plínio Delatorre
Controle do Ciclo Celular
• A regulação é feita por:

– Fatores de crescimento: agem em receptores


específicos

– Sinais do ambiente que representam ameaça:


ativam genes reparadores de DNA
Controle do Ciclo Celular
• Pontos de restrição (checkpoints):
– Mamíferos: G1 (primeiro ponto de restrição)
– G2: oócitos

• Pontos de checagem:
– (G2)Lesões no DNA: ativa p53 apoptose
Controle do Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular
• Cdk (cyclin dependent kinases)

• Ciclinas:
– Se ligam às Cdk
– Controlam a taxa de fosforilação das
proteínas reguladoras do ciclo celular;
– Recebem nomes diferentes (A, B, D etc).
Controle do Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular
• 4 classes de Ciclinas:
– G1/S-ciclina
– S-ciclina
– M-ciclina
– G1-ciclina
Controle do Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular
• A ativação das Cdk requer dois eventos:
– Ligação com uma molécula reguladora positiva:
a ciclina
– Fosforilação de um resíduo de treonina
localizado na alça conhecida como segmento
de ativação.
Estrutura Monomérica da CDK2
N-terminal

ATP

Segmento de ativação

C-terminal

PDB: 1hck
Estrutura Cdk8/CycC

PDB: 3RGF
Controle do Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular
• Após a ativação do complexo ciclina/cdk,
a ciclina é desintegrada, ficando o
complexo inativo.
Regulação do Crescimento Celular
• Balanceamento entre o número de células
originadas por mitose e o de perdas
celulares, geralmente por apoptose;

• Fatores de crescimento polipeptídicos:


estimulam ou inibem a multiplicação
celular. Se ligam a receptores
específicos.
Fatores de Crescimento
Fatores de Crescimento
• Autócrino: uma mesma célula produz e
responde ao FC;

• Parácrino: uma célula recebe a ação do


FC produzido pela célula vizinha

• Endócrino: o FC secretado por uma célula


age em células distantes
Fatores de Crescimento
• O alvo mais importante dos FC são as
ciclinas D:
– A célula passa do ponto de restrição e entra
no ciclo
Inibidores de CDK
• A freqüente desregulação das CDK em
casos de tumores humanos encorajou
vários pesquisadores a procurar inibidores
destas quinases;

• Várias moléculas seletivas de baixa


massa molecular que competem com os
sítios de ligação do ATP em CDK1, CDK2
e CDK4 foram obtidas.
Inibidores de CDK
• Olomoucina e seus derivados