INTOXICAÇÃO POR

DEPRESSORES DO SNC

Toxicologia Clínica – 1º Semestre de 2009

Letícia Soares
 ETANOL
 Uma das substâncias psicoativas mais
consumidas pela sociedade

 Desde a década de 50 a OMS admitiu como

problema médico.

 Criação dos Alcoólicos Anônimos: 1935 por dois

alcoolistas quando os EUA proibiu a produção,
venda ou transporte de bebidas causadoras de
intoxicação
 Cinética
 Hidrossolúvel, rapidamente absorvido no
estômago (20%) e ID (80%)
 Pode ser absorvido pela aspiração do seu vapor

 A absorção é rápida no início e declina

posteriormente mesmo com alta cc. no
estômago

 Presença de alimentos no estômago retarda a

absorção, no ID é independente e rápida
 Cinética
 A Cmáx plasmática é atingida entre 30 e 90 minutos
após a ingestão.

 Distribui-se rapidamente, com níveis nos tecidos

semelhantes ao níveis plasmáticos

 Se difunde rápido na membrana hemato-encefálica

 Sangue > cérebro > rins > pulmão > coração > paredes
intestinais > musc. Estriado > fígado > >ossos e tecido
adiposo
 Cinética
 Cerca de 90 a 98% é metabolizado no fígado
através da oxidação, com cinética de ordem
zero (constante ao longo do tempo e
independente da conc. plasmática)

 Quantidade oxidada é proporcional ao peso

corpóreo e ao peso do fígado: adulto metaboliza
cerca de 7 a 10 g de álcool por hora.

 Principal via é a álcool desidrogenase

 Cinética
 Deficiência na aldeído desidrogenase provoca
efeitos adversos

 Uso crônico aumenta a atividade da AID

eliminando o álcool mais rapidamente

Álcool Acetaldeído Acetato Acetil CoA AMP

AD AID
 Toxicodinâmica
 Aumenta a inibição sináptica mediada pelo
GABA e aumento do fluxo de íons cloreto na
membrana dos neurônios.

 Doses elevadas de álcool aumentam

diretamente a permeabilidade ao cloreto.

 Uso crônico indica redução do GABA no cérebro

 Outros mecanismos de ação estão em estudo

 Toxicidade Aguda
 Sedação, diminuição da ansiedade, fala
pastosa, ataxia, diminuição da capacidade de
julgamento, desinibe o comportamento.

 Em baixa dose aparente estimulação do SNC,

mecanismos inibitórios de controle fazem que
outras áreas tenham suas atividades
desinibidas.

 As alterações dependem da dose ingerida, do

metabolismo, peso corporal, tolerância e
sensibilidade.
 Toxicidade Aguda
 Clínica: comportamento mal-adaptativo, rubor facial,
ataxia, falta de atenção, deficiência na memória de curta
duração

 A concentração plasmática é necessária para não

confundir os sintomas com outra patologia, mas é difícil
na prática.

 Pode ser estimada pela concentração do ar expirado,

técnica dos bafômetros, no ar expirado a conc. equivale
a 0,05% da presente no sangue
 Toxicidade Aguda – relação nível
plasmático e efeitos
 1,0g/l – prejudica a coordenação motora
voluntária
 2,0g/l – atinge o controle motor e emocional do
SNC, perda do autocontrole, agressividade
 3,0g/l – confusão mental
 4,0g/l – pode causar coma e até a morte por
depressão respiratória.

 Obs: 1,0 a 1,5g/l geralmente já é intoxicação aguda

 Tratamento
 Quando não há perda da consciência basta esperar
 Se estiver agitado pode administrar cautelosamente um
sedativo – BZD é contra-indicado.

 Lavagem gástrica
 Glicose IV após administração de tiamina (consumida no
metabolismo da glicose – depleção – encefalopatia)
 Monitoramento dos sinais vitais e medidas de suporte
 Casos graves pode proceder com hemodiálise pois é
hidrossolúvel
 Toxicidade Crônica
 Elevação do VCM devido à deficiência de ácido fólico,
podendo levar à anemia megaloblástica.
 Úlceras e gastrite, pancreatite má absorção, diabetes,
esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose.
 Associado ao câncer hepatocelular e do TGI.
 Neuropatia periférica por deterioração dos nervos dos
membros superiores e inferiores.
 Alterações cognitivas: memória, atenção, demência
 Miocardiopatia: elevação da PA, do colesterol, AVC, IAM
 Síndrome alcoólica fetal
 Toxicidade Crônica
 Síndrome alcoólica fetal: abortos espontâneos, RN de
baixo peso, malformações faciais, lábio leporino, retardo
mental
 Abstinência
 Se inicia algumas horas após a ingestão e dura de 5 a 7
dias

 Início: tremores, ansiedade, insônia, desconforto do TGI

 Agrava: agitação, irritabilidade, sudorese, febre,

taquicardia, elevação da PA, náusea e vômito

 Evolui: confusão, desorientação, delírio, alucinação,

convulsões e coma
 Tratamento da Abstinência
 ISRS: diminui a preferência e o consumo de álcool em
animais experimentais.

 Dissulfiram: inibe a ação da AID, o acúmulo de

acetaldeído provoca os efeitos indesejáveis de náusea,
vômito, mal-estar.

 Naltrexona: antagonista opióide, bloqueia o efeito

euforizante, diminui o desejo e as recaídas.

 Acamprosato: agonista GABAérgico e antagonista do

glutamato (excitatório) – diminui o desejo e a
hiperatividade
 INTOXICAÇÃO POR
BENZODIAZEPÍNICOS E
BARBITÚRICOS
 SEDATIVOS - HIPNÓTICOS
 Drogas utilizadas para incentivar o sono ou produzir
sedação com diminuição da ansiedade.

 Sedativos (ansiolíticos):
Diminuem a ansiedade, exerce efeito calmante com
pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou
mentais, com grau de depressão do SNC mínimo.

 Hipnóticos:
Produzem sonolência, estimulam o início e a
manutenção do sono, com depressão mais profunda do
SNC.
 BARBITÚRICOS

 Até 1960 eram os sedativos – hipnóticos mais utilizados.

 São profundos depressores do SNC, inclusive do Centro

Respiratório.

 Possuem menor janela terapêutica que os BZD.

 Maior ação é a produção de sedação, hipnose ou

anestesia através da depressão do SNC
 CLASSIFICAÇÃO

 São classificados de acordo com a duração de seus

efeitos

 O aumento do número de carbonos aumenta a

lipossolubilidade e consequentemente aumenta a
toxicidade.
 TOXICOCINÉTICA

 ABSORÇÃO
 DISTRIBUIÇÃO
 BIOTRANSFORMAÇÃO
 EXCREÇÃO
 ABSORÇÃO

 Principalmente no intestino delgado

 Absorção muito rápida para o sangue.

 DISTRIBUIÇÃO

Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico

Ligação protéica variável: 5 a 88%

Níveis de circulação fetal comparável ao plasma

materno
 BIOTRANSFORMAÇÃO

 Biotransfomação: Sistema microssomal hepático

 Seus metabólitos geralmente são inativos

 Não é completa nos de ação longa

 EXCREÇÃO

 Principalmente renal

 Dependente do pH, alcalinização da urina favorece a

ionização de vários derivados barbitúricos, dificultando a
reabsorção tubular
 TOXICODINÂMICA

 Facilitam a ação inibitória do GABA no SNC, parecem

aumentar a duração da abertura dos canais cloreto.

 Em altas concentrações podem ser GABAmiméticos,

ativando diretamente os canais cloreto.

 São menos seletivos, deprimem também ações de

neurotransmissores excitatórios, por isso são menos
seguros (depressores do SNC mais profundos)
 INTOXICAÇÃO

 Fenobarbital: dose letal estimada é 1,5 g, podendo

chegar a 16 g com o desenvolvimento de tolerância

 Concentração tóxica sérica: 4 a 90µg/ml

 Concentração sérica letal: 4 a 120 µg/ml

 Intoxicação – Manifestações Clínicas

 SNP: Depressão Seletiva ganglionar, diminui a excitação

nicotínica levando à hipotensão

 Sistema Respiratório: Depressão do impulso

respiratório, de mecanismos responsáveis pelo ritmo
respiratório.
 Intoxicação – Manifestações Clínicas

 Sistema Cardiovascular: doses terapêuticas afetam

pouco a PA e FC
- Doses elevadas diminuem a contração do miocárdio
e deprimem a musculatura dos vasos

 Sistema Digestivo: Diminuem o tônus da musculatura do

TGI, retardando seu esvaziamento
 Intoxicação – Manifestações Clínicas

 Leve: sonolência, ataxia, confusão mental, linguagem

incompreensível, alterações visuais subjetivas

 Moderada: sono profundo ou torpor, com pouca manifestação

espontânea

 Grave: pupilas normais, mióticas ou midriáticas;

frequentemente se alternam miose-midríase; reflexo à luz
preservado ou pupilas fixas; sinais vitais são instáveis

 Para os barbitúricos uma dose 10 vezes maior que a

terapêutica pode ser fatal se não tratar a tempo.
 INTOXICAÇÃO AGUDA

 Coma é o principal sinal de intoxicação aguda por

barbitúricos, mas é necessário o diagnóstico laboratorial

 Cerca de 6,5% dos casos apresentam lesões na pele

caracterizadas por bolhas grandes – triagem para
barbitúricos
 TOXICOLOGIA FETAL

 Todos atravessam a barreira placentária porém o fluxo

sanguíneo é menor que para o cérebro.

 Possível efeito teratogênico nos 3 primeiros meses da

gravidez

 No período pré-parto pode causar depressão respiratória,

sedação, defeitos de coagulação e abstinência no neonato.

 São detectáveis no leite materno, principalmente os de ação

longa como fenobarbital e podem atuar no SNC do lactente.
 TOLERÂNCIA
 O uso em curtos intervalos de tempo acarreta tolerância,
desenvolvendo resistência aos efeitos hipnóticos

 No caso da presença contínua, o organismo se

acostuma e a incorpora em seu funcionamento. Assim,
responde cada vez com menor intensidade aos efeitos
da droga consumida, necessitando aumentar a dose
para obter os mesmos efeitos.

 Tolerância metabólica: indutor enzimático, resultando na

eliminação mais rápida, diminuindo o tempo de ação
terapêutica

 O aumento de doses muito elevadas aumenta o risco de

morte súbita por overdose
 DEPENDÊNCIA
 Se desenvolve após o uso contínuo por 1 ou 2 meses

 A droga utilizada em quantidades e freqüências

elevadas, o organismo estabelece um novo equilíbrio
em seu funcionamento e adaptando-se à droga de tal
forma que, na sua falta, funciona mal.

 A dependência é caracterizada por um impulso forte de

se administrar a droga à qual se habituou,gerando um
mal-estar intenso ("fissura"), na ausência da mesma.
 SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
 Conjunto de sinais e sintomas decorrentes da falta de
drogas em usuários dependentes

 Abstinência após retirada abrupta:

 debilidade,

 ansiedade,

 alucinações,

 delírios,

 convulsões
 OVERDOSE

 Super dose ou dose excessiva.

 Popularmente, esse termo é utilizado para denominar a

exposição aguda à doses excessivas de uma droga de
abuso,
 pode provocar a falência de órgãos vitais como coração
e pulmões.
 TRATAMENTO
 Não há antídoto para os barbitúricos

 Terapias de Suporte:

- Estabilização e manutenção dos sinais vitais;

- Descontaminação doTGI, como barbitúricos diminuem a
motilidade e o esvaziamento gástrico é indicado LG e
emese para pacientes conscientes;
 Aumento da eliminação:
 doses de CA diminuem a meia vida sérica do fenobarbital
(1g/Kg de peso);
 Alcalinização urinária aumenta de 5 a 10 x a velocidade
de excreção do fenobarbital
 Hemodiálise em casos mais graves
 BENZODIAZEPÍNICOS
Estão entre os fármacos mais prescritos em todo mudo
desde a introdução do clordiazepóxido em 1960

Inovação:
O tratamento medicamentoso dos transtornos de
ansiedade e distúrbio do sono era feito por drogas de
ação cumulativa e tóxica ou até capazes de induzir forte
tolerância e abstinência:
- Brometos – anos 30,
- Barbitúricos – início dos anos 50
Hipnóticos / Sedativos Ansiolíticos

Estazolam (Noctal) Alprazolam (Apraz, Frontal)

Bromazepam (Lexotam)
Flunitrazepam (Rohypnol)
Clobazam (Frisium)
Flurazepam (Dalmadorm) Clordiazepóxido (Psicosedin)
Midazolam (Dormonid)
Nitrazepam (Sonebom)
Triazolam (Halcion)
 CLASSIFICAÇÃO

São classificados de acordo de acordo com sua meia-

vida plasmática:

- Longa duração: diazepam, 60 horas

- Média duração: alprazolam, 20 horas
- Curta duração: midazolam, até 6 horas
www.medstudents.com
EFEITOS FARMACOTERAPÊUTICOS

 Redução da ansiedade
 Redução da agressividade
 Sedação
 Indução do sono (manutenção)
 Redução do tônus muscular
 Efeito anticonvulsivante
 TOXICOCINÉTICA

 ABSORÇÃO
 DISTRIBUIÇÃO
 BIOTRANSFORMAÇÃO
 EXCREÇÃO
 ABSORÇÃO

 Bem absorvidos pelo TGI

 São altamente lipossolúveis, proporcionando uma

absorção completa e rápida

 Cmáx varia de 0,7 a 2,5 horas

 Pode ser influenciada por alimentos

 DISTRIBUIÇÃO
 São bem distribuídos pelos tecidos e possuem
lipossolubilidade suficiente para atingir o cérebro

 Alta ligação com as proteínas plasmáticas (98 a 85%)

 A redistribuição a partir do cérebro se inicia para os

tecidos de elevada perfusão, como músculo esquelético
e depois tecido adiposo.
 BIOTRANSFORMAÇÃO

 Metabolismo hepático – depuração:

 Reação de Fase I: oxidação microssomal

 Reação de Fase II: conjugação com o ácido glicurônico

para formar glicuronídeos que são excretados na urina
 BIOTRANSFORMAÇÃO

 Muitos metabólitos de Fase I são ativos e com meia-vida

maior do que a droga original, podendo resultar em
depressão indesejável do SNC como sedação diurna.
Ex: diazepam, clorazepato e clordiazepóxido.

 Drogas de longa duração podem causar efeito

cumulativo com o uso de doses múltiplas, como sono
excessivo.
 EXCREÇÃO

Os metabólitos hidrossolúveis são excretados

principalmente pelo rim, cerca de 2% é eliminado
inalterado na urina
 TOXICODINÂMICA
 Ligam-se a componentes moleculares do receptor GABA
no SNC, que atua como canal de cloreto, aumentando a
ligação do NT GABA ao seu sítio de ação,

 Potencializam a inibição GABAérgica, resultando em

diminuição da taxa de deflagração de neurônios.

 Não ativam diretamente ou abrem os canais de cloreto,

por isso, são mais seguros
 TOXICODINÂMICA

 Sistema Cardiovascular: Pacientes com doença

cardiovascular pode ter aumento da sensibilidade à
essas drogas.

 Sistema Respiratório: Pode exarcebar problemas

respiratórios em pacientes com doença pulmonar
crônica e apnéia do sono.
 TOXICOLOGIA

 Muitos efeitos adversos das drogas desta classe

resultam da depressão das funções do SNC relacionada
com a dose.

 A maioria dos casos graves de superdosagem envolvem

polifarmácia, que diminui a segurança dos BZD.

 Idosos devem receber aproximadamente iguais a

metade àquelas administradas a adultos jovens porque
são mais sensíveis (efeito de confusão).
 TOLERÂNCIA

 Uso crônico desenvolve tolerância, o efeito de sedação

é o primeiro a atenuar e depois o ansiolítico
 Principalmente com uso prolongado de doses acima da
terapêutica

 Não depende da indução enzimática

 Alteração do número ou da sensibilidade de receptores

BZD, modificações no acoplamento de GABA ao seu
receptor
 DEPENDÊNCIA
 Dependência física é evidenciada em pacientes com
tratamento prolongado (> 6 meses), principalmente com
BZD de ação curta

 Dependência psíquica também ocorre, embora tenham

baixo potencial de abuso

 Abstinência: disforia, ansiedade, agitação, insônia,

vertigem, anorexia, náusea, vômito, hiperreflexia e
convulsões
 INTOXICAÇÃO
 São fármacos relativamente seguros.

 Depressão respiratória e cardiovascular só ocorrem em

situações especiais como injeção IV muito rápida ou
disfunção hepática.

 Morte por overdose isolada é rara, geralmente envolve

associação com outros depressores do SNC
 Associação com barbitúrico é a mais severa pois têm efeito
aditivo
 Pacientes devem ser informados do risco da ingestão de álcool
Benzodiazepínicos e a Gravidez

 O uso desses medicamentos durante a gravidez podem

fazer com que o recém-nascido apresente sinais de
abstinência.

 Os benzodiazepínicos também podem ser passados

através do leite materno
 INTOXICAÇÃO AGUDA

 Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental,

dificuldade de fala, hiporreflexia e amnésia

 Ritmo e frequência cardíaca, diâmetro e reflexo pupilar

permanecem normais na ausência de hipóxia

 Raramente há coma profundo e depressão grave do

SNC

 Excitabilidade paradoxal: reações de agitação,

ansiedade, nervosismo, hostilidade e agressão
 INTOXICAÇÃO LEVE

Doses Baixas:
Pode produzir sonolência, comprometimento do
discernimento e diminuição da capacidade motora.

Os BZD podem causar também amnesia anterógrada

relacionada com a dose e comprometimento da função
cognitiva.

As drogas de ação longa provocam efeito de ressaca

(elevada meia-vida).
 INTOXICAÇÃO GRAVE

 Doses altas: letargia ou estado de exaustão

 Em pacientes com doenças cardiovascular, respiratória ou
hepática o aumento da sensibilidade é comum.

 Dose letal: varia de acordo com o paciente e

circunstâncias.

 Se descobrir e tratar rápido raramente a evolução é

fatal, mesmo com ingestão de altas doses.
 TRATAMENTO
 Manutenção das vias respiratórias e dos sinais vitais

 Descontaminação em caso de ingestão:

 Não induzir vômito (ação inicia em 30 minutos)

 CA e catártico para pacientes conscientes

 LG para paciente inconsciente

 Suporte:
 Abstinência: doses decrescentes de bzd de ação
curta
 Manter equilíbrio hidroeletrolítico

 Hipotensão: fluidos endovenosos e vasopressores se

necessário
 ANTÍDOTO
 Flumazenil: bloqueia a ação dos BZD

 Antagonista competitivo, com alta afinidade pelo

receptor GABA

 Não antagoniza os efeitos de outros sedativos-hipóticos,

do etanol, opióides ou anestésicos gerais sobre o SNC

 Indicações:
 Intoxicações graves em que se desconhece o agente
 Intoxicações graves por BZD
OBRIGADA