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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BÁSICAS EM SAÚDE

Vírus DNA patogênicos para


humanos

Prof. Dr. Renata Dezengrini Slhessarenko


• Hepadnaviridae
• Papillomaviridae
• Herpesviridae
• Adenoviridae
• Parvoviridae
HEPADNAVIRIDAE
(Hepa = fígado; dna = ácido deoxirribonuclêico)
HEPADNAVIRIDAE

• Hepatotrópicos - Vírus da Hepatite B


(gênero Orthohepadnavirus)
• A=entérico; B=parenteral (1947,OMS)
• Antígeno austrália – HBsAg (1963)
• Primeira vacina recombinante
humana

100x mais mutável que outros vírus DNA, 100 a 1000x menos que
qualquer vírus RNA
Hepeviridae

Hepacivirus

5
HEPADNAVIRIDAE
• ESTRUTURA:
• Virions envelopados, capsídeo icosaédrico, Polimerase/RT (P)
no vírion, 42 nm de diâmetro
• Capsídeo: HBcAg ou C
• Envelope: HBsAg ou S (único presente na vacina)
• Fita parcialmente dupla de DNA 3.2-3.4 kb, 4 ORFs (S,C,P,X),
Genótipos A – J
– 8% de variação genômica
– Progressão: A,B,D,F: aguda/soroconversão, C2: cirrose, B2: HCC
Genótipos: – resistência a antivirais e resposta ao interferon (B,E,F,H,A menor
que C,D,G)

A
ESTRUTURA DO VÍRION

•Três tipos de partícula:


1. Dane (infecciosa): (42-47nm,
104 a 109/ml)

Defectivas:
2. Esferas: (15-25nm, até 1012/ml)
3. Filamentos: (20-200 nm)
ESTRUTURA DO VÍRION

Susceptibilidade:
• Resistem ao éter, baixo pH (2.4 – 6h),
congelamento e aquecimento moderado
(60oC 10 h, 98oC 1 minuto), no ambiente
até 1 semana

• Inativado por solventes lipídicos,


formol, glutaraldeido, álcool
isopropilico, hipoclorito de sódio 0.25%
em 3min, autoclavação e calor seco
(120oC 20 min, 160oC 1h)
Dados de prevalência da Hepatite B no Brasil
Desfechos clínicos das infecções pelo HBV
• Período de incubação: 30-180
(60-90) dias
• Forma aguda: sinais
inespecíficos, hepatite
• Forma crônica: cirrose,
hepatocarcinoma, doença do
soro, carreador assintomático

• Infecção neonatal: 80-90%


resulta em persistência
– 1-5 anos: 25-50%,
– 5 anos-adultos: 1-5%

Clinical outcomes of acute hepatitis B infection. (Redrawn from White DO, Fenner F: Medical
virology, ed 3, New York, 1986, Academic Press
Ciclo replicativo do HBV
•brotamento no RE
•exocitose

RNA pol II celular

• Adsorção: HBsAg - human asialoglycoprotein receptor (ASGPR), apolipoproteína,


IL-6, fibronectina, proteoglicanas e Carboxipeptidase D nos hepatócitos
• Fusão do envelope com a membrana plasmática
HEPADNAVIRIDAE
Diagnóstico: Elisa, Elisa de captura, RT-PCR
Terapia com antivirais:
• carga viral (20.000 IU/mL), enzimas hepáticas elevadas
(2x), biópsia infl.
• HBeAg+ e ALT elevada: retestar em 3-6 meses

• Interferon alfa-2b e forma pegilada (não preconizado em suspeita


de cirrose)

• Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTIs):


• adefovir, entecavir, lamivudina, telbivudina, tenofovir

• Resistência: após interrupção da terapia prolongada


HEPADNAVIRIDAE

• Prevenção:
• Vacina recombinante produzida em leveduras (expressão do
HBsAg)
– 3 doses seguidas de sorologia

• Evitar contato com utensílios contendo sangue e secreções de


infectados:
– relação sexual, manicure, injetáveis, tatuagens, piercing
• Seleção e controle de doadores de sangue, sêmen, tecidos e
órgãos

• Neonatos:
– Mãe HBsAg+: vacina + imunoglobulina 12 h pós-nascimento
- Amamentação considerada segura (CDC)
Vírus da Hepatite D
• Descoberto em 1977, gênero Deltavirus
• Vírus satélite: só replica em hepatócitos já infectados pelo HBV
• 15 milhões de infectados mundialmente, comum na região amazônica
• Co-infecção (1-3% crônicos) x superinfecção (70-80% crônicos)
– Hepatite aguda mais severa e risco de hepatite fulminante: 2-20%

• Codifica uma única proteína, RNA pol celular e HDA (envelope) +


HBsAg do HBV

CDC website

Murray et. al., 2005.


Vírus da Hepatite D
• RNA fita simples circular polaridade negativa, 1.682 nt, capsídeo
icosaédrico, envelopado
• 3 genótipos: I: América do Norte, Ásia, Europa; II: Japão, Taiwan e
Russia; III: exclusivo da América do Sul – I e III mais patogênicos
• HDA: large (capsídeo) e small (replicação) delta antigen (p24 e p27)

• Diagnóstico: detecção de sorologia (anti-HDA), antígeno HDAg e RNA


viral

Fields Virology, 2002.


PAPILLOMAVIRIDAE
PAPILLOMAVIRIDAE
• Descrições desde a Grécia e Roma antigas
• Até o século XIX, era considerada uma
espécie de sífilis ou gonorreia
• 1842: associação entre câncer cervical e
atividade sexual
• 1900: filtrado livre de células – transmissão
– natureza viral
• 1923-24: associação a lesões de laringe e
genitais
• Papanicolau: 1946

• Small DNA tumor viruses


PAPILLOMAVIRIDAE

• Uma das DSTs mais comuns mundialmente


– 50% dos sexualmente ativos entram em contato
– Não possui SOROTIPOS
• HPV - diferentes tipos = >10% de divergência nos genes E6, E7 e L1

• Espécie-específicos
• Epiteliotrópicos: lesões localizadas proliferativas do epitélio escamoso
– Mucosas (alphapapillomavirus)
– Epiderme (Beta, Gamma, Mu e Nupapillomavirus)
– Condiloma, epidermodisplasia verruciforme
PAPILLOMAVIRIDAE

Formas de transmissão
– Contato direto com lesões ou fômites contaminados
– Abrasão de pele/mucosa (DST)
– Plantar: chão de banheiros e piscinas
– Respiratória ou oral em crianças: nascimento – canal vaginal de
mães infectadas

Período de incubação ~ 3 a 4 meses (até 2 anos)


00.099. Papillomaviridae
Family 00.099. Papillomaviridae
Genus 00.099.0.02. Alphapapillomavirus
Genus 00.099.0.03. Betapapillomavirus
Genus 00.099.0.04. Gammapapillomavirus
Genus 00.099.0.05. Deltapapillomavirus
Genus 00.099.0.06. Epsilonpapillomavirus
Genus 00.099.0.07. Zetapapillomavirus
Genus 00.099.0.08. Etapapillomavirus
Genus 00.099.0.09. Iotapapillomavirus
Genus 00.099.0.10. Thetapapillomavirus
Genus 00.099.0.11. Kappapapillomavirus
Genus 00.099.0.12. Lambdapapillomavirus
Genus 00.099.0.13. Mupapillomavirus
Genus 00.099.0.14. Nupapillomavirus
Genus 00.099.0.15. Xipapillomavirus
Genus 00.099.0.16. Omikronpapillomavirus
Genus 00.099.0.17. Pipapillomavirus
Genus 00.099.0.00. Unassigned
PAPILLOMAVIRIDAE
• 55 nm diâmetro, não-envelopados, capsídeo icosaédrico - 72
capsômeros pentaméricos (proteínas L1 e L2)
•Genoma DNA circular fita dupla (~7.9 kb), associado a histonas, uma
fita codificante (10% não-codificante)
• 8 genes: E1-E7 não-estruturais, L1 e L2 estruturais
PAPILLOMAVIRIDAE
• Sobrevivência no ambiente:
• Resistente a solventes lipídicos (éter, clorofórmio), desinfetantes
comuns, glutaraldeído, etanol, isopropanol (álcool gel e espuma) e a
condições ambientais (temperatura elevada)
– verificou-se que pessoas infectadas com o HPV carreiam
importante carga viral nas mãos
• Hipoclorito de sódio e ácido peracético são efetivos
• Autoclavação = importantes em consultórios, clínicas
• 275 mil mortes anuais, 530 mil novos casos anuais
mundialmente
Worldwide Prevalence of HPV in Cervical Cancer, by Genotype

Crow et al., 2012, Nature


Incidência e casos de câncer mundiais atribuídos ao HPV em relação ao
total observado por local
Pele
Genótipos 1-9, 12, 14, 15, 17, 19-
27, 29, 41, 46, 47, 57, 60, 65, 77,

http://www.telemedicine.org/warts/
http://www.oncolink.upenn.edu/classroom/colp/slide30.html
Genótipos 3,10,28,49 (verrugas planas)
Oral e laríngeo
Genótipos 6, 11, 13, 16, 18, 32 e 42

Conjuntival: 6 e 11

boca, faringe, esôfago, nariz, árvore


http://www.telemedicine.org/warts/
traqueobrônquica, pregas vocais,
http://www.oncolink.upenn.edu/classroom/colp/slide30.html
epiglote, pregas vestibulares, palato =
3-7% malignos
Genitais e anais:
Genótipos 6, 11, 16, 18,
30, 31, 33, 34, 35, 39,
40-45, 51, 52, 56-59, 61,
62, 68
http://www.telemedicine.org/warts/
http://www.oncolink.upenn.edu/classroom/colp/slide30.html
Epidermodisplasia verruciforme

Condição genética: SI (LT) não combatem o HPV


• Carcinoma cels escamosas
• Genótipos: 3-10
PAPILLOMAVIRIDAE - Adsorção
• Ciclo replicativo: em camadas celulares
• Adsorção: L1 aos receptores sulfato de heparina em queratinócitos
• Outras células: α6 integrinas
PAPILLOMAVIRIDAE - penetração
• Endocitose mediada por clatrina e desnudamento no citoplasma
• Transporte do DNA ao núcleo mediado por L2
• Transcrição de mensageiros e replicação do genoma ocorrem no núcleo
celular e tradução das proteínas no citoplasma
PAPILLOMAVIRIDAE – transformação celular

E6 – direciona a degradação da p53 via


ubiquitina, inibe bloqueio do ciclo celular e
apoptose
E7 – liga a proteína Rb, ativa o ciclo
celular e genes associados a replicação
de DNA (celular e viral)
Replicação vegetativa

Replicação plasmidial
Displasia celular cervical

Lesão intraepitelial escamosa


Leve (LSIL)
Grave (HSIL)

NIC = neoplasia intraepitelial cervical


Profilaxia

Human Papillomavirus L1 Virus-Like Particle Vaccine (VLP)


• HPV 6, 11, 16, 18
• 3 doses, duração imunidade 5 anos
– 11-12 a 26 anos de idade
PAPILLOMAVIRIDAE
• Medidas preventivas:

• Preservativos – relações sexuais


• Exames preventivos – ambos os parceiros devem ser
testados/tratados

• Evitar contato com verrugas e material contaminado

• Usar calçados em banheiros e piscinas públicas

• Vacina quadrivalente aplicada em pré-adolescentes (9-26 anos


é recomendada)
• Proteção por 5 anos
• Não previnem todos os HPVs, só os mais frequentes
HERPESVIRIDAE
“herpein”: lesões que parecem rastejar sobre a pele

• Amplamente distribuídos, espécie-específicos (infectam poucos hospedeiros)


Alphaherpesvirinae
• Gênero Simplexvirus

Herpes simplex 1 e 2 (HSV-1; HSV-2)


Alphaherpesvirinae
Gênero Varicellovirus
Varicella Zoster Virus (VZV)
Vacina atenuada (Varivax)
Terapia FAN-VALA-ACI

http://www.ihmf.org/OnlineLearningZone/DiagnosticAtlas.asp
Betaherpesvirinae
Gênero Cytomegalovirus
Retinite por citomegalovírus (HHV-5)
• Infecção transplacentária – severa
(fatal ao feto em 5-10% casos)

Gênero Roseolovirus
Roséola/exantema súbito (HHV-6)
• Roséola: HHV-7
Gammaherpesvirinae

Gênero Rhadinovirus Gênero Lymphocryptovirus


Vírus do Sarcoma de Kaposi (HHV-8) Mononucleose (doença do beijo)
Linfoma de Burkit (HHV-4)
Estrutura do Vírion
• Envelopados (10-12 glicoproteínas -
gB,C,D,E,H,I,L,K,M,N), 120-300 nm, tegumento (14-25
proteínas), capsídeo icosaédrico (5 proteínas)
• DNA fita dupla linear 120-230 kb + proteínas
• HSV: mais de 77 genes, Citomegalovirus: 200
• Estável em pH entre 5-13, formalina 3% em 3 horas, 2-7
dias no ambiente
• Cloramina 3% 10 min, hipoclorito de sódio e amônia
quaternária: boa ação
Estabelecimento da infecção latente

 Não há replicação do genoma ou síntese protêica


 Evasão do sistema imune
 Manutenção do vírus e do hospedeiro
 Reativação e excreção
Ciclo replicativo lítico dos herpesvírus

Infecção

VP16
X Latência
Genes IE/alpha Genes E/beta Replicação GenesL/gamma
(IPC0, 4, 27) (TK, RR, DNApol) do DNA (glicoproteínas)

virions
Adsorção e penetração
Receptores (HS,
glicosaminoglicanas): gC principal,
gB, gD co-receptores (HVEM e
nectina)
Penetração independente de pH:
gB, gH e gL

Transcrição
DNA no núcleo (circulariza)
Transcrição

Genes immediate-early (IE ou alfa)


Transcrição

Genes early (E ou beta)

Replicação do DNA
Transcrição

Genes late (L ou gamma)


Gertrude Elion & George Hitchings
Prêmio Nobel em Medicina, 1988 “New Principles for
Drug Treatment”
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1988/press.html

• Diferenças no metabolismo dos ácidos nuclêicos de células


tumorais e infectadas por microorganismos:
• Inibição seletiva da síntese de DNA (Acyclovir)
Antivirais anti-
herpéticos
Análogos de nucleosídeo
terminadores de cadeia:

Análogos da guanidina:
• Aciclovir e seus análogos:
HSV-VZV – fosforilado pela
enzima timidina quinase

• Ganciclovir e cidofovir:
HCMV – fosforilado pela
enzima UL97 (quinase)

BIODISPONIBILIDADE: oral,
tópico e injetável
Adenoviridae
• 1953, 1954 - Hilleman e Werner: isolado em secreções respiratórias
humanas (soldados) – “agentes da adenóide”
• 1956 – denominação Adenovírus

• Gêneros:
- Aviadenovirus
- Mastadenovirus*  51 sorotipos: 6 espécies (A – F)
- Atadenovirus
- Siadenovirus
Doenças associadas à infecção por adenovírus humanos
Doença Indivíduos Sorotipos
Faringite febril aguda crianças 1-3, 5-7
Doença respiratória aguda militares 3, 4, 7,14, 21
Pneumonia crianças 1-3, 7
Pneumonia militares 4, 7
Ceratoconjuntivite epidêmica todos 8, 11, 19, 37
Cistite hemorrágica aguda crianças 11, 21
Gastrenterite, intussuscepção crianças 40, 41
Meningoencefalite crianças, imd 7, 12, 32
Hepatite crianças, trans 1, 2, 5
Miocardite crianças ?

• Transmissão: contato com secreções oronasais, fecal-oral


• Aproximadamente 10% das doenças febris em crianças
ADENOVIRIDAE
Estrutura da partícula vírica:
• Não-envelopados, 70-90 nm diâmetro, capsídeo icosaédrico com
fibra penton (projeção), 12 proteínas estruturais
• DNA fita dupla linear 35.937 kb (25 genes)
• Relativa resistência ambiental e a desinfetantes, álcool,
clorexidine, detergentes, passagem pelo TGI
PARVOVIRIDAE
• Menores vírus, não há vacinas
• Parvovírus B19
– três genótipos: 1, 2 e 3
– Transmissão por gotículas respiratorias
– Eritema infeccioso ou quinta doença
(exantema maculopapular)
– Infecção intrauterina: anemia, hidropsia
fetal, aborto
– Gestante: exantema

• Bocavírus Humano
– infecções respiratórias – 1 a 4 dias -
crianças
PARVOVIRIDAE
• Diâmetro de 18-26 nm, não-envelopados, capsídeo icosaédrico
(VP1 e VP2)
• Fita simples de DNA com 5-5.3 kb, codifica 5 genes
• Proteínas não-estruturais: Np1 e NS1
• Resistentes a condições ambientais, pH
entre 3-9,0, 56oC por 60 min, meses no
ambiente
• Inativados por formalina, β-
propiolactona, hidroxilamina, hipoclorito
de sódio e agentes oxidantes
Referências:

Santos, N.S.O.; Romanos, M.T.V.; Wigg M.D. Virologia Humana.

Flores, E.F. Virologia Veterinária

CDC: www.cdc.gov/ - index alfabético

Virology online: www.virology-online.com

Viral zone: www.viralzone.expasy.org