FISIOPATOLOGÍA

Enfermedad compleja multifactorial:

 Patología de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  AGL

 Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta

 Glucemia

Adecuada Inadecuada
Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.

Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Resistencia a la Insulina
 Insulinoresistencia

• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la

glucosa no es captada por las células.
• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células
• Como compensación, inicialmente se produce más
insulina.
• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia
Progresión de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia
Producción
Insulina
Glucemia

No- Pre-
DM2
diabetes diabetes

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

 Mecanismos celulares
• El receptor de insulina es tirosinkinasa
– Autofosforilación
– Fosforilación de proteínas IRS
– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción
corriente-abajo
• Internalización de RI
• Degradación de IRS:
– Miembros de la familia de supresores de señalización de
citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Papel del adipocito: NEFA

• Inhibe metabolismo de GLC inducido por
insulina y estimula gluconeogénesis hepática
• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar
DAG
– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación
Ser/Tre de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Adipocito: Citoquinas proinflamatorias

• Aumenta lipólisis….NEFA
• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR
– Humanos??
• IL-6: Inhibe señalización de insulina por
aumento de expresión de proteínas SOCS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Adipocito: Adiponectina
• Acción por AMP kinasa
– Suprime gluconeogénesis hepática
– Captación de glucosa en músculo esquelético
ejercitado
– Oxidación de AG
– Inhibe lipólisis
• AMP-K se ha implicado en mecanismo de
acción de MTF y posiblemente de TZD

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

 Falla de célula beta pancreática
• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta
producido por la exposición prolongada a
hiperglucemia
• En promedio ocurre a los 10 años del
diagnóstico
Mecanismos celulares

NFκβ y actividad de IKK

• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones basales
por unión a su inhibidor (Iκβ)
• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a su
degradación
– NFκβ transloca al núcleo
– Participa en transcripción de genes involucrados en
respuesta inflamatoria
• Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por
NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de
IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Defectos mitocondriales
• Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG)
especialmente en hígado
• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y
mitocondrias pequeñas en músculo esquelético
• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en sujetos
jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM
– Es factor de transcripción de genes involucrados en
oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

 Glucotoxicidad
• Metabolismo oxidativo de GLC produce especies
reactivas de oxígeno
– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,
glutatión peroxidasa
• Hiperglucemia daña componentes celulares:
– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1
• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente
induce apoptosis de células B
 Lipotoxicidad
• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA
• AG inducen secreción de insulina de forma
aguda, pero exposición mayor de 24h la
inhiben
• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se
acumula Acil-CoA de cadena larga
– Abre canales de K en célula B e inhibe secreción
de insulina
 Lipotoxicidad 2
• Aumento de la expresión de proteína
desacopladora-2
– Reduce la formación de ATP
• Apoptosis de la célula B
– Síntesis de ceramida inducida por TAG
– Generación de NO
 Islotes de polipéptido amiloide
• Amilina: cosecretada con insulina (10-)
• Función????
– Inhibe acción y secreción de insulina
– Inhibe secreción de glucagón
• Agregados sugeridos como citotóxicos por
producción de radicales
• Descritos como hallazgo postmortem
 Amilina
• No se encuentra en todos los casos de DM
• Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas
tempranas de la enfermedad?
Manifestaciones clínicas
Complicaciones