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Tratamento convencional

Novas alternativas

Daiane Dalla Lana


 1. Fármacos antifúngicos (ATFs) atuais e seus mecanismos de
ação/espectros de ação

 2. Fármacos ATFs do 1º mundo que ainda não chegaram no


Brasil/Novos ATFs

 3. Atual perfil epidemiológico da resistência aos ATFs no mundo

 4. Mecanismos de resistência

 5. Estratégias terapêuticas de associação de fármacos antifúngicos

 6. Estratégias terapêuticas alternativas (fitoterapia


antifúngica/compostos sintéticos)
 Principais antifúngicos atualmente comercializados (estrutura química e
mecanismo de ação)
 No Quadro 3, os mesmos antifúngicos são relacionados conforme o uso
terapêutico (tópico ou sistêmico)
 No Quadro 4 - substâncias de uso tópico, que já foram amplamente
utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na terapêutica
das micoses superficiais e cutâneas
 Para a prescrição/escolha de um antifúngico é importante
considerar:

 A espécie fúngica envolvida


Com isso em mente,
 passamos
Analisar especificamente a caracterizar
o estado do paciente os
antifúngicos mais comuns
 A farmacodinâmica, ou seja, a relação entre a farmacocinética, a
concentração e o tempo de exposição da fármaco com o resultado
obtido, quer como cura microbiológica ou alguma medida de eficácia
clínica. In vitro, essa relação é medida pela concentração inibitória
mínima (CIM), através dos testes de suscetibilidade  Determinação
dos limites de sensibilidade e resistência.
Poliênicos

 Estrutura macrocíclica anfifílica

 Os 3 principais membros dessa classe são a nistatina (1949), a


anfotericina B (1956) e a natamicina, extraídos de actinomicetos do
solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces nodosus e
Streptomyces natalensis.

 Mecanismo de ação: Se unem por interações hidrofóbicas ao


ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana
citoplasmática dos fungos  modificando a permeabilidade da
membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e íons
essenciais
Poliênicos

 Indicação: MSub, MSis, Mop (Candidemias)


Zygomycetes +
Scedosporidium +
Tricosporon +
Fusarium +
Histoplasma +++
Blastomyces ++
Poliênicos

Coccidioides +++
 Amplo espectro, ativo contra FF e FL

Cryptococcus +++
Aspergillus ++
lusitanae --
Espectro de atividade
parapsilosis +++
Candida
tropicalis +++
krusei +++
glabrata ++
albicans +++


Poliênicos

 Resistência E a toxicidade???
Cerca de 65% dos pacientes que
 Não muito comum recebem anfotericina B
desenvolvem reações relativas a
 Raros casos de desenvolvimento de resistência  espécies
nefrotoxicidade, que são reversíveis
previamente suscetíveis
com a suspensão do tratamento.
 Mecanismo de resistência:

▪ Biossíntese do ergosterol;
▪ Síntese de esteróis alternativos que diminuem a habilidade
da Anf. B em interagir com a MCF.
Poliênicos

 Somente uso tópico, não absorve no TGI


 Indicação: Candidíases (na boca, esôfago, intestino, vagina ou áreas
intertriginosas)
 Raramente se observa desenvolvimento de resistência durante o
curso do tratamento, embora essa possa ser mais observada in vitro.

 Apresenta um espectro de ação ampliado, especialmente para


fungos filamentosos dos gêneros Fusarium, Cephalosporium e
Aspergillus, porém, pela sua má absorção, tem seu uso direcionado
para aplicações tópicas contra micoses oculares (córnea, conjuntiva
cílios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras.
Azóis
 Compostos sintéticos

 Via oral e toxicidade baixa

 Espectro de ação – MC / MSu / MSi / MO

 Mecanismo de ação: Inibição da lanoesterol-14-α-desmetilase


(sistema enzimático microssomal dependente do citocromo P450)
 Prejudica a síntese do ergosterol (formando 14-α-metilesteróis)
Azóis
 Resistência: O aumento do nº de infecções fúngicas em pacientes
imunocomprometidos (aidéticos, transplantados, em quimioterapia)
gera um uso maciço de azóis por via sistêmica, de forma profilática ou
terapêutica, que vem trazendo a tona o problema da resistência.
Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em amostras de
leveduras isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidíase da
orofaringe
Azóis
 Toxicidade:

 Natureza não seletiva do alvo terapêutico  apresentam toxicidade


para o hospedeiro, pois ocorre inibição cruzada de enzimas
dependentes do P-450 envolvidas na estereidogênese adrenal e
gonadal de mamíferos

 Efeito + acentuado na supressão da síntese de testosterona, causando


ginecomastia, oligosperma e impotência sexual  observado
principalmente como os imidazóis de uso sistêmico (cetoconazol) 
compostos triazóis, especificamente os de 2ª geração, são menos
tóxicos porque apresentam uma afinidade 1000 x maior pelas enzimas
P- 450 fúngicas, nas concentrações terapêuticas indicadas.
Alilaminas
 São quimioterápicos sintéticos, lipossolúveis, derivados do naftaleno
com uma cadeia lateral insaturada amínica

 Mecanismo de ação: Inibe síntese de ergosterol (esqualeno-2,3-


epoxidase)
Alilaminas

 Espectro de ação e resistência: É ativa contra todos os dermatófitos,


fungos filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida
e em menor grau contra fungos dimórficos como Sporothrix
schenckii. O uso em menor escala comparado ao dos poliênicos e
azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno
frequente, porém algumas amostras de Candida glabrata e
Cryptococcus são naturalmente resistentes
Hidroxipiridonas

 Indicações: Para o tto de micoses cutâneas causadas por


dermatófitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de até 90%,
e para tto da pitiríase versicolor. Está disponível na forma de creme
e loção a 1% ou como xampu de 1 a 3%. Deve ser aplicado 2 vezes
ao dia, e a duração do tto depende do local acometido

 Mecanismo de ação: Quela íons di e trivalentes necessários para as


atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas,
que assim deixa de captar aminoácidos e nutrientes, inibe a síntese
de parede e estaciona seu ciclo celular na fase G1 e S
Antibiótico derivado do grisano

 Produzida por Penicillium griseofulvum, representada por um


benzofurano, insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958

 Mecanismo de ação: Após penetrar na célula por um mecanismo


energia-dependente, no núcleo interage com a tubulina dos
microtúbulos desfazendo o fuso mitótico, inibindo a multiplicação do
fungo (efeito fungistático) e produzindo células multinucleadas

 Espectro de ação e resistência: Tem atividade seletiva para


dermatófitos, atuando sobre todas as espécies dos gêneros
Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton. Para esses fungos o
fenômeno de resistência é raro, mas já houve relatos
Pirimidina fluorada

 Análoga sintética da citosina, administrada na forma de pró-droga,


que nas células fúngicas é convertida em 5-fluoruracil (metabólito
ativo) por ação da enzima citosina desaminase. que é então
convertido (após várias etapas) em 5-Fluoridina trifosfato, para
então ser incorporado dentro do RNA fúngico

 Também é convertido
em um inibidor não-
competitivo da
Timidilato sintetase,
interferindo na síntese
do DNA
Pirimidina fluorada

 Espectro de ação e resistência:


 Boa atividade contra Cryptococcus neoformans,
Candida spp, Phialophora spp e Aspergillus spp.
 Muitas espécies ou são naturalmente resistentes ou
desenvolvem resistência 2ª
 Cerca de 40% das espécies de Candida apresentam
esse fenômeno. Em virtude disso, é sempre
utilizada em associação com outro antifúngico,
sendo clássico o sinergismo oferecido pela anf. B,
que ao alterar a permeabilidade celular permite
maior penetração da flucitosina no interior da
célula fúngica
Equinocandinas
 Há aproximadamente 20 anos foi descoberta essa classe de
antifúngicos, que são hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a
uma cadeia lateral de ácido graxo. A cadeia lipídica é essencial para
atividade na PAREDE CELULAR FÚNGICA

Dá proteção física contra outros


microrganismos ou contra os fagócitos do
hospedeiro
Mantém o equilíbrio osmótico e a forma da
célula
Intermedia rçs enzimáticas
Composta por uma camada externa de
manoproteínas e uma camada interna de
polissacarídeos - β(1,3) D-glucana e quitina,
com algumas manoproteínas entrelaçadas
Equinocandinas

 Mecanismo de ação: Interferem na biossíntese da parede celular


através da inibição da enzima β-1,3-glucano sintetase. A redução do
conteúdo de glucana enfraquece a PCF e induz a ruptura da parede
celular mesma.
Equinocandinas
Para finalizar...
Sulfato de Isavuconazol

 Aprovado pelo FDA em 6 de março de 2015

 Tto de aspergilose e mucormicose invasivas

 Ensaios clínicos com 516 pacientes que compararam o composto com


voriconazol - mortalidade de 18,6% no grupo teste e 20,2% no grupo
de voriconazol

 Comercialização na União Europeia


Flucitosina
 No Brasil e em vários outros países em desenvolvimento, da Ásia e
da África, a Flucitosina não se encontra disponível

“Desconfia-se que sejam por questões financeiras: é muito barato,


provavelmente não dá o lucro que as empresas farmacêuticas
gostariam. Mas, então, por que o Brasil não importa? Também nos
fazemos essas perguntas”.

O produto foi retirado da Relação Nacional de Medicamentos


Essenciais (Rename) em 2006, sob as justificativas de que causa
efeitos colaterais e de que seu uso sem a AMB, leva a um rápido
desenvolvimento de resistência. Além disso, o MS afirma que a FC
pode ser substituída na combinação com a AMB. Dr. Franqueline Reichert Lima
(UNICAMP))
Posaconazol

 Fármaco antifúngico triazólico comercializado nos Estados Unidos,


União Europeia e Canadá

 Tto de infecções invasivas de espécie dos gêneros Candida, Mucor


e Aspergillus em pacientes com severo imunocomprometimento

 Evidência clínica para a sua utilização no tratamento de doenças


causadas por espécies do gênero Fusarium

 Superior ao outros triazóis, como o fluconazol ou itraconazol, na


prevenção de infecções fúngicas invasivas
Posaconazol
 Aspergilose refratária à ANF B ou a itraconazol ou em doentes com
intolerância a estes

 Fusariose refratária à ANF B ou em doentes com intolerância a essa

 Cromoblastomicose e micetoma refratária a itraconazol ou em


doentes com intolerância a itraconazol

 Coccidioidomicose refratária à ANF B, a itraconazol ou a fluconazol


ou em doentes com intolerância

 Candidíase orofaríngea: 1ª linha em pacientes c/ dç grave ou


imunodeprimidos  fraca resposta a uma terapêutica tópica
Ravuconazol

 Antifúngico triazólico

 Espectro de ação similar ao voriconazol, com uma meia-vida


biológica aumentada

 Entretanto, tem uma limitada ação contra espécies dos


gêneros Fusarium, Scedosporium e Zygomycetes

 Atividade anti-Trypanosoma in vivo e in vitro, e devido a meia-vida


plasmática elevada (4 a 8 dias) em humanos faz dele uma droga
promissora para ser usada no tratamento da doença de Chagas
Até 1987  Raros casos para a AmB e Azóis (somente em pacientes
imunocomprometidos, transplantados, leucêmicos)...

A RESISTÊNCIA NAS DUAS ÚLTIMAS DÉCADAS


Candidemias  Aumento de 487%
Taxas de mortalidade elevadas
Cryptococcus: 8-15 % dos pacientes
Fungemias crescentes (4° patógeno hospitalar)
O que continua igual?

 Espécies intrinsecamente resistentes

 Candida krusei (fluconazol)

 Aspergillus terreus (anfotericina B)

 Cryptococcus spp. (equinocandinas)

 Scedosporium spp. (maioria dos ATFs).


O que mudou?

Candida não-albicans

 C. glabrata é particularmente problemática: 2ª espécie de Candida


mais isolada na União Europeia (> 10%) e Estados Unidos (> 20%) 
altas taxas de resistência ao fluconazol e voriconazol, bem como
(mais recentemente) para equinocandinas.

ALTERNATIVA: Anfotericina B intravenosa

 Zigomicetos e Fusarium spp.  Tendência de resistência intrínseca a


vários ATFs

ALTERNATIVA: Posaconazol e Anfotericina B


O que mudou?

 Holanda  Resistência aos azólicos é um problema crescente 


Principalmente com Aspergillus fumigatus

Prognóstico para os indivíduos infectados com


Aspergillus: mortalidade de 90% (casos invasivos)

 Isolados multirresistentes de A. fumigatus foram recentemente


relatados na Bélgica, Dinamarca, Alemanha, Reino Unido, China,
Índia, Tanzânia e Irã
O QUE CARACTERIZA A RESISTÊNCIA AOS ANTIFÚNGICOS ?

Persistência ou progressão de uma infecção no hospedeiro, mesmo que


a concentração do fármaco no sítio da infecção seja máxima

Resistência Intrínseca Resistência Extrínseca

Todos os membros da espécie são Prévia exposição a um ATF


resistentes a certo ATF ou classe de ATF

Ex.: C. não-albicans em terapêuticas


Ex.: C. Krusei ao fluconazol com antifúngicos poliênicos
RESISTÊNCIA

Uso de antifúngicos sem


Aumento descontrolado Uso repetido
identificação e
do uso de antifúngicos de dessas
suscetibilidade do micro-
amplo espectro substâncias
organismo

Seleção dos micro-organismos resistentes

Adaptação do Micro-organismo

Progressiva ineficiência do Fármaco

IMPACTO À SAÚDE PÚBLICA


RESISTÊNCIA
Importantes mecanismos moleculares e bioquímicos

 Limitação à captação do medicamento

 Alteração ou degradação metabólica do antimicrobiano pelo micro-


organismo

 Modificações na interação fármaco-alvo ou nas enzimas envolvidas


na síntese do alvo, superexpressão ou superprodução do alvo,
mutações pontuais, amplificação e conversão gênica (recombinação)

 Aumento do efluxo celular do agente antimicótico, por exemplo, por


uma maior expressão das bombas de efluxo, como os
transportadores do tipo ABC (ATP binding cassette)
Mecanismos envolvidos na resistência aos azóis

 Aumento ou alteração da enzima alvo e diminuição da


concentração intracelular do ATF por efluxo ativo

 Estudos com amostras sequenciais de pacientes em tratamento


mostram que o último mecanismo é o mais frequente e o que mais
contribui para o aumento da resistência cruzada
Mecanismos envolvidos na resistência à griseofulvina

 O mecanismo de resistência envolve os sistemas de bombas de


efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC
Mecanismos envolvidos na resistência à flucitosina

 O mecanismo da resistência é explicado bioquimicamente pela


perda da permease para o transporte do ATF (resistência 1ª) e pela
redução da atividade das enzimas citosina desaminase e UMP
pirofosforilase (resistência 2ª).
Mecanismos envolvidos na resistência à terbinafina

 Em 2003, foi reportado o primeiro caso confirmado de resistência


dermatofítica in vivo (clínica) e in vitro à terbinafina. Tratava-se de seis
isolados clínicos de T. rubrum, originários de um mesmo paciente com
onicomicose dermatofítica, cuja terapia oral com TBF (250 mg/dia por
24 semanas) não foi eficaz

 MUKHERJEE e colaboradores (2003): Posterior ao sequenciamento


dos isolados e análise relataram-se substituições únicas de
aminoácidos na enzima esqualeno epoxidase, o que explicaria a
resistência, já que modificações no alvo implicam dificuldades no
reconhecimento e consequente ação antifúngica das alilaminas, no
caso específico dessa enzima envolvida
Formas de sinergismo
PORQUE ESTUDAR RESISTÊNCIA E SINERGISMO DE
SUBSTÂNCIAS ANTIFÚNGICAS?
Quando usar?

 A terapêutica antifúngica combinada de modo empírico é


frequentemente utilizada no tratamento de IFIs em doentes críticos,
na tentativa de melhorar o sucesso da resposta terapêutica

 Combinações mais lógicas seriam aquelas que envolvem fármacos


com ≠s mecanismos de ação

 Combinação de antifúngicos que mostrou efeito sinérgico de


sucesso: Anf B e FC, relativamente a Cryptococcus, sendo
frequentemente utilizada no tratamento da meningite criptocócica

 Teoricamente, a interação entre 2 fármacos pode potencializar a


atividade antifúngica de ambos, reduzindo a [ ] dos mesmos, a
duração do tto e consequentemente a emergência de resistências
Estudos atuais de sinergismo

 Sinergismo entre terbinafina e griseofulvina  Quando combinadas


in vitro havia reversão da multirresistência de isolados clínicos
dermatofíticos
Estudos atuais de sinergismo
Ainda sobre dermatófitos

 Os mecanismos de ação complementares da TBF e azóis em


diferentes pontos da via de biossíntese do ergosterol fúngico,
teoricamente têm um impacto maior na inibição e até mesmo
morte do micro-organismo

 Tinea pedis com hiperqueratose, observou-se que a utilização da


combinação de pomada de ureia a 10%, juntamente com
terbinafina tópica e oral, otimiza o tempo de tratamento, fazendo
com que o paciente apresente maior adesão

 Comumente comercializadas associações dos antifúngicos com


anti-inflamatórios e antibióticos, por exemplo, CTZ e
betametasona, neomicina: amenizar os sinais inflamatórios, além
de auxiliar no processo de cicatrização das lesões
Estudos atuais de sinergismo

 Sinergismo in vitro entre a própolis vermelha brasileira e o


fluconazol  Reversão da resistência de isolados clínicos de
Candidas não-albicans (C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis e C.
krusei)
Estudos atuais de sinergismo

 Combinação da glabridina c/ FLC contra o Cryptococcus neoformans e


espécies de Candida (C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis
e C. glabrata)  efeito sinérgico potente principalmente contra C.
albicans  O mecanismo envolvido seria aumento da
permeabilidade da membrana celular fúngica
Porque há bem menos antifúngicos do que antibacterianos?

Dificuldades no desenvolvimento de novos ATFs...

 Como os fungos e os mamíferos são eucariontes, muitas proteínas


e demais componentes que são potenciais alvos para a terapia
também são encontrados em humanos, com risco substancial de
toxicidade para o paciente

Necessidade urgente de aumento do arsenal de ATFs...


 Food and Drug Administration (FDA) – novos antifúngicos devem:

- Ser fungicidas

- Ter um novo mecanismo de ação

- Ter um amplo espectro, incluindo cepas resistentes

- Ser bem tolerados


 Fração etanólica de Uncaria tomentosa  Excelente atividade
antifúngica in vitro contra C. não-albicans  Sem toxicidade a
leucócitos humanos