Depressão:

Medicamentos Anti-
depressivos e Estabilizadores
do Humor

Medicina – UFMG

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Copyright 1996-99 © Dale Carnegie & Associates, Inc.
Depressão:
o que é e o que não é
• Aqueles que sofrem de depressão têm mais
que "tristeza", e esse sentimento pode durar
por muito tempo.
• São muitos: 5% das pessoas têm depressão, e
10 a 20% vão sofrer de depressão. Cerca de
25% das mulheres e 10% dos homens vão
sofrer de depressão em algum momento. 40 a
60% dos suicídios têm causa depressiva.
Homens depressivos se suicidam 4 vezes mais
que as mulheres.

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 Sintomas
• Humor deprimido; • Dificuldade de
concentração;
• Retardo/agitação
psicomotora; • Alterações de apetite;
• Irritação; fadiga: • Sentimentos de
culpa, desvalia,
• Insônia ou sono desamparo;
exagerado;
• Perda de interesse
• Pensamentos por várias atividades;
recorrentes sobre a
morte. • Uso de álcool e/ou
drogas.

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Relato de paciente depressivo

• “Eu duvido completamente de minha habilidade de

fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente
está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente
inútil... Eu estou como que assombrado... Com a
desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem:
‘É só temporário, isso passará, você irá melhorar.’
Mas naturalmente, eles não têm a mínima idéia de
como me sinto, embora tenham certeza disso. Se
eu não posso sentir, me mover, pensar ou me
importar, qual o sentido de tudo?”

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Por que algumas pessoas têm
depressão?
• Os neurotransmissores ajudam a controlar as
emoções. Os mensageiros principais são a
serotonina, noradrenalina e dopamina. Os
níveis deles aumentam ou diminuem, mudando
nossas emoções.
• Quando os neurotransmissores encontram-se
"em equilíbrio", sentimos a emoção certa para
cada ocasião. Quando alguém está deprimido,
os mensageiros químicos não estão em
equilíbrio.

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• Ainda não está claro por que isso ocorre em
algumas pessoas e não em outras, mas parece
que a depressão ocorre em certas famílias.
• Outros desencadeadores da depressão são
eventos estressantes ou perdas, doenças
físicas, níveis hormonais, uso de certos
medicamentos, drogas, álcool.
• Tem-se observado grande aumento de casos
de depressão em jovens e crianças.

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 Modalidades de Tratamento

• Medicamento antidepressivo;
• Psicoterapia
• Medicamento antidepressivo associado a
Psicoterapia.

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Neuroanatomia da Via
Monoaminérgica

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 Vias serotoninérgicas centrais

• As projeções dos neurônios serotoninérgicos se dirigem para

quase todas as estruturas do prosencéfalo. Alguns núcleos
projetam-se para o cerebelo e outros para a medula. 9
Vias dopaminérgicas centrais

• Veja as projeções dos neurônios dopaminérgicos para

o corpo estriado e área pré-frontal ventral. 10
 Síntese de Noradrenalina

• A síntese da noradrenalina se inicia com a

captação livre do aminoácido tirosina, que é
transformada pela tirosina hidroxilase em
L-DOPA e, posteriormente, pela ação da
L-DOPA descarboxilase em dopamina.
• A dopamina é captada pelas vesículas
sinápticas e, sob a ação da dopamina beta-
hidroxilase, transformada em noradrenalina.

11
• Pós-sinapticamente, pode atuar em receptores
chamados de alfa-1, alfa-2 e beta. Existem
ainda receptores pré-sinápticos
noradrenérgicos inibitórios, de tipo alfa-2.
• O principal mecanismo da retirada da
noradrenalina da fenda sináptica é o da
recaptação pelo terminal nervoso. Sua
degradação intraneural ocorre pela enzima
monoaminoxidase (MAO), sendo um
de seus principais metabólitos o
3-metaxi-4-hidroxifeniletileno glicol (MHPG).

12
Síntese de Noradrenalina

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 Síntese Serotoninérgica

• A síntese da serotonina se inicia pela

captação ativa do aminoácido triptofano. Ao
sofrer ação da enzima triptofano hidroxilase,
é transformada em 5-hidroxitriptofano e,
quase imediatamente, transformada em 5-HT
pela ação de uma descarboxilase de
aminoácidos.

14
• Pós sinapticamente, pode atuar em vários tipos
de receptores. Existem ainda receptores pré-
sinápticos inibitórios, os de tipo 5-HT1A.
• O principal mecanismo de retirada da 5-HT
da fenda sináptica é a recaptação pelo terminal
nervoso. Sua degradação intracelular ocorre
pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo
um de seus principais metabólitos o ácido
5-hidroxiindolacético.

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Síntese Serotoninérgica

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Teoria Monoaminérgica
Clássica da Depressão

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• Com base em observações, Schildkraut e
Kety propuseram, na década de 1960, que a
depressão era causada por diminuição da
noradrenalina cerebral, e que tratamentos
antidepressivos eram eficazes por normalizar
essa neurotransmissão.
• Pouco depois, Lapin e Oxenkrug propuseram
algo semelhante em relação à serotonina.
Estas duas propostas compõem o que pode
ser denominada de teoria clássica da
depressão.

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• Mais recentemente, outras evidências têm
corroborado a proposta de envolvimento da
serotonina e/ou noradrenalina na fisiopatologia
dos distúrbios afetivos. Estudos
neuroendrócrinos, por exemplo, mostram que o
aumento do hormônio hipofisário prolactina,
induzido pelo aminoácido precursor da
serotonina, o triptofano, ou por um liberador de
serotonina, a fenfluramina, encontra-se
atenuado em pacientes com depressão.

19
• Soma-se a isso a observação do grupo
liderado por P. Delgado, de que uma privação
aguda de 1-triptofano induz recidiva do quadro
depressivo em 80% dos pacientes tratados
com sucesso com drogas que bloqueiam
seletivamente a recaptação de serotonina.
• Nesse estudo houve recidiva em pacientes que
estavam sendo tratados com um bloqueador de
recaptação de noradrenalina, sugerindo
também um papel importante desse
neurotransmissor.

20
 Classificação dos
medicamentos empregados no
tratamento de distúrbios
afetivos

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• Antidepressivos Tricíclicos: imipramina.
Aumentam a disponibilidade dos
neurotransmissores na fenda sináptica, inibindo
a recaptação destas aminas pelos receptores
pré-sinápticos. Parece haver também, com o
uso prolongado dos tricíclicos, uma diminuição
do número de receptores.

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23
24
• Antidepressivos de segunda geração: grupo
de drogas introduzidos mais recentemente na
clínica. Incluem compostos como os inibidores
seletivos de recaptação de serotonina ou
noradrenalina, ou ambas.
• Inibidores da MAO.
• “Estabilizadores” do humor: representados
pelo lítio. Outras drogas que também são
empregadas com essa finalidade são os
anticonvulsionantes carbamazepina e ácido
valpróico.

25
 Efeitos farmacológicos dos
antidepressivos tricíclicos e de
segunda geração

26
• Os tricíclicos são capazes de bloquear a
recaptação neuronal de noradrenalina e/ou
serotonina. A potência dos diferentes
compostos tricíclicos e alguns dos novos
antidepressivos em exercer esses bloqueios é
bastante variável.
• Além do bloqueio de recaptação de
monoaminas, muitos compostos
antidepressivos possuem afinidade por
diversos receptores, dos quais se destacam
os muscarínicos, alfa-adrenérgicos e
histamínicos. O bloqueio competitivo desses
receptores é responsável por alguns dos
efeitos colaterias destas drogas.
27
• Drogas antidepressivas sofrem
biotransformação no fígado, que pode resultar,
em alguns casos, em metabólitos ativos.
• Existe variação individual na capacidade do
fígado de metabolizar os antidepressivos,
chegando até a 10-30 vezes com algumas
drogas, o que pode contribuir para a variação
do aparecimento de efeitos farmacológicos,
tanto terapêuticos quanto adversos.

28
• Os compostos de segunda geração possuem,
usualmente, menor afinidade por aqueles
receptores e, em consequência, menor
incidência de efeitos colaterais como
hipotensão postural, sedação e efeitos
anticolinérgicos. No entanto, algumas
exceções existem.
• Além de seus efeitos próprios, drogas
antidepressivas podem produzir interações
clinicamente significativas com outros
fármacos.

29
 Efeitos da administração
crônica de antidepressivos

30
• Antidepressivos necessitam de administração
continuada por pelo menos 4 a 6 semanas
antes de se tornarem evidentes. Os
mecanismos responsáveis por essa latência
têm sido intensamente pesquisados, na
esperança tanto de permitir o desenvolvimento
de novos fármacos com efeito antidepressivo
mais rápido, como elucidar a neurobiologia da
depressão.
• Os estudos realizados nestas últimas décadas
mostraram que o uso crônico de
antidepressivos leva a modificações em
diversos sistemas cerebrais.

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 Sistema Noradrenérgico
• Um efeito bastante comum é uma diminuição
de adrenoceptores de tipo alfa-2. Esses
receptores funcionam como auto-receptores
inibitórios. Com o uso prolongado da droga,
ocorre diminuição dos receptores alfa-2 e o
aparecimento de tolerância à inibição da
atividade neuronal noradrenérgica. Nessa
situação, o bloqueio da recaptação neuronal de
noradrenalina levaria a um aumento maior
dessa neurotransmissão.

32
 Sistema Serotoninérgico

• Estudos eletrofisiológicos sugerem que

tratamentos prolongados com antidepressivos
facilitam a neurotransmissão serotoninérgica.
• Os neurônios serotoninérgicos apresentam
atividade espontânea que limita sua atividade.
O aumento da atividade neuronal leva a
aumento local de liberação de serotonina por
dendritos ou axônios colaterais, a qual,
atuando em auto-receptores, inibiria os
neurônios serotoninérgicos.
33
• Os auto-receptores inibitórios localizados nos
corpos celulares parecem ser, na maior parte,
de tipo 5-HT1A. Drogas antidepressivas, por
bloquearem a recaptação de serotonina,
potencializariam o efeito da serotonina nesses
receptores, o que limitaria aumentos expressi-
vos da neurotransmissão serotoninérgica no
início do tratamento. A dessensibilização dos
auto-receptores 5-HT1A, pelo uso prolongado
dessas drogas, permitiria então um real
aumento da neurotransmissão serotoninérgica.
• Como esperado a partir dos resultados
eletrofisiológicos, alguns antidepressivos
causam diminuição de auto-receptores 5-HT1A.
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 Outros neurotransmissores

• Uma série de evidências experimentais sugere

uma hiperatividade do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HHA) em pacientes com
depressão.
• Investigadores têm procurado localizar o
componente do eixo HHA que estaria
desregulado. Até o momento as evidências
apontam para o hormônio liberador de
corticotrofina (CRH).

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• O CRH liberado por esses neurônios estimula a
liberação de corticotrofina (ACTH) pela
hipófise, a qual, por sua vez, estimula a
secreção de glicocorticóides pela adrenal.
• Além de estimular a secreção de ACTH, o CRH
também atua como neurotransmissor em
outros sistemas. Sua injeção
intracerebroventricular produz alterações
comportamentais como diminuição de apetite
e libido, alterações psicomotoras e de sono
e ansiedade, que lembram os sintomas
observados em pacientes com depressão.

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 Efeitos farmacológicos dos
inibidores da MAO
• A MAO é uma enzima que transforma
catecolaminas em seus respectivos aldeídos, e
localiza-se principalmente na membrana
externa das mitocôndrias. Pela sua localização,
a MAO atua preferencialmente sobre o
neurotransmissor que está “livre” no
citoplasma, isto é, aquele que foi recaptado
pelo terminal e que ainda não foi captado pelos
grânulos, ou aquele que foi liberado pelos
grânulos antes de passar pela membrana
axonal.
37
• Os primeiros compostos utilizados clinicamente
atuam como inibidores irreversíveis, mas um
dos grandes problemas desse emprego é a
interação com aminas simpatomiméticas,
particularmente a tiramina.
• Essa substância atua indiretamente, liberando
a noradrenalina de seus terminais. Ela está
presente em grandes quantidades em
determinados alimentos, como queijos fortes,
certas carnes, vinho tinto e outros.
Normalmente, a tiramina ingerida é degradada
pela MAO, presente de forma abundante nas
paredes intestinais e no fígado.

38
• No entanto, a inibição da MAO impede a
degradação da tiramina que em grande
quantidade atinge a circulação sistêmica,
podendo causar ativação exagerada do
sistema simpático, com o aparecimento de
crises hipertensivas.
• Como a tiramina é degradada
preferencialmente pela MAO-A, o deprenil foi
introduzido na esperança de evitar o
aparecimento de crises hipertensivas por
interação com tiramina.

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 Conclusão
• Ao lidar com um caso de depressão, deve-se
respeitar as limitações do doente.
• Deve-se evitar o uso de drogas e álcool, que
podem desencadear ou piorar a depressão,
além de reduzir a eficácia de medicamentos ou
produzir efeitos colaterais perigosos.
• Compreender que, assim como levou tempo
para a depressão se desenvolver, também
demorará algum tempo para que ela
desapareça.

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 Endereços na Internet

• http://www.mwtheng.com/infoviva.htm
• http://sites.uol.com.br/jayme_santos.htm
• http://cyberland.recife.softex.br/mental/de
pressão/

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Componentes do Grupo:
Priscila Carla de Salles
Rafael Campos Oliveira
Ramsés Magalhães do Pau Brasil
Rangel Dionízio Magalhães
Thaís Costa Drumond
Wagner José

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