MECANISMOS DE

AÇÃO HORMONAL
I Curso Introdutório à
Liga de Endocrinologia e Neuroendócrino
UNINOVE – Universidade Nove de Julho – 2007

Durval Damiani
Unidade de Endocrinologia Pediátrica
ICR – HC - FMUSP
 Regulação Hipotálamo-Hipofisária

Alça Curta
(hormônios hipofisários)

(-)

RH Hipófise Anterior
Hipotálamo

Alça Ultra-Curta
(hormônios liberadores)
 TRH CRH GnRH
Fase 1: (-)
(-) Fase 2: (+)
Hipófise Anterior

T3/T4 TSH ACTH LH,FSH E2

(+) G (+) (+)
(-)
Tireóide Supra renal Ovário
 RECEPTOR
HORMÔNIO + =

EFEITO
 Interagem com receptores na
Membrana Plasmática
• Hormônios peptídicos e polipeptídicos
• Catecolaminas e outros neuro-transmissores
• Prostaglandinas
Atravessam a membrana e atuam
no núcleo:

• Hormônios esteróides
• Hormônio tireoidiano
• Retinóides
• 1,25 (OH)2 vitamina D

PASSAGEM LIVRE PELA MEMBRANA PLASMÁTICA

 Propriedades dos Receptores
• Função de reconhecimento
Hormônios em circulação 10-9 a 10-11 M
• Afinidade / Especificidade
• A ligação hormônio-receptor é SATURÁVEL
• Agonistas, agonistas parciais, antagonistas
• Resposta biológica
Aumento dos sítios ocupados = aumento da resposta
(nem sempre: adipócitos com 2-3% de ocupação de
receptores de insulina dão resposta máxima de
oxidação de glicose; Leydig – máx T com 1%)
Spare receptors – a máxima resposta é obtida quando
100% dos receptores estão ocupados <3% do tempo
 Receptores : relação da ligação à
resposta biológica
• Fatores determinantes:

– Concentração do hormônio

– Concentração de receptores

– Afinidade da interação hormônio-receptor

 Ligação hormonal e resposta biológica quando não há “spare receptors”

% de ligação máxima e de resposta biológica máxima

Número de receptores ocupados por célula

20000 100

15000 75

Kd = 2,0 x 10-10 M
10000 50

5000 25

0
10-11 10-10 10-9

Concentração hormonal (M)

 Ligação hormonal específica
Número de receptores ocupados por célula

% de redução na concentração de receptores

20000 0

15000 25

No de receptores
Kd
10000 ocupados para máxima 50
resposta biológica

5000 75

88
0
10-11 10-10 10-9

Concentração hormonal (M)

 Interagem com receptores na
Membrana Plasmática
• Hormônios peptídicos e polipeptídicos
• Catecolaminas e outros neuro-transmissores
• Prostaglandinas
 Os Receptores...
• Proteínas de membrana espalhadas dentro da
bicamada fosfolipídica
• O ligante ativa o receptor que transmite
vários sinais que alteram a função celular
• Quando o ligante é “não hormonal”
(LDL, transferrina, imunoglobulinas,
toxinas, vírus), o receptor apenas transloca
o ligante para o interior da célula e o
próprio ligante altera a função celular
 Receptores de Membrana
• Receptor β -adrenérgico – acoplado à proteína G

• Receptores para EGF, Insulina, PDGF – família de

receptores tirosino-quinase

• Receptor de GH, PRL, Leptina – citocina

• Receptor do Peptídio atrial natriurético – Guanilato

ciclase

• Receptor Serina/treonina quinase - Ativina, Inibina,

TGF-β , BMP, AMH
 Receptores de Membrana
• Receptor β -adrenérgico – acoplado
à proteína G
• Receptores para EGF, Insulina, PDGF – família de
receptores tirosino-quinase

• Receptor de GH, PRL, Leptina – citocina

• Receptor do Peptídio atrial natriurético – Guanilato ciclase

• Receptor Serina/treonina quinase - Ativina, Inibina, TGF-β ,

BMP, AMH
 “Segundos Mensageiros”
• AMP cíclico
• Ciclo dos Fosfoinositídeos
• Cálcio
• Proteíno quinase C
• Ciclo da Fosfatidil colina
• Ciclo da esfingomielina – Ceramida
• GMP cíclico
• Smads
Componentes de Membrana da Adenil Ciclase
sensível a hormônios
Hi
Hs

Rs
C γ Ri
α i

γ β
α s

C – Componente catalítico
Rs – Receptor estimulador
Ri – Receptor inibidor
Hs – Hormônio estimulador
Hi – Hormônio inibidor
 Resíduos Cys
Guanilil ciclase
Domínio extra-celular Quinase/quinase-like

Domínio
transmembrana Membrana plasmática

Domínio citosólico

Receptor Guanilato ciclase

Hormônio atrial natriurético
 Receptor de GH

Resíduos Cys

Quinase/quinase-like

Membrana plasmática

Domínio citoplasmático –
JAK2
Não contém atividade
intrínseca de quinase

O efeito máximo requer homodimerização das cadeias α

(GH, PRL, eritropoietina, G-CSF)
GH Ligado ao seu Receptor
Dimerizado
• Por que um elefante é maior do
que um camundongo?

• Limitações da placa
de crescimento
para crescer ?
 Hipotálamo
SMS GHRH Nutrição
- + + Ghrelina

Espaço intra-vascular

Hipófise GH GH + GHBP

-
GH-R

Outras IGFBPs

IGF-1 ALS
Complexo
GH-R
IGF-R 150kDa
IGFBP-3
proteases Hepatócito
Ação de
IGF IGFBP-3
GH-R

Célula de Kupffer &

Célula óssea Endotélio hepático
e outras
 Receptor de Insulina
Região rica em cisteína

Quinase/quinase-like

NH2 NH2

α α

β β
Membrana plasmática
Domínio α hélice

COOH COOH
EGF, PDGF, FGFs, IGF-I – Atividade Tirosino-quinase intrínseca
Smads = Mad (da Drosophila) + Sma (do C. elegans)

Controlam desenvolvimento celular, embrionário,

transmitindo sinais para o núcleo, ativando ou
reprimindo a transcrição e controlando a atuação
de certos hormônios com ação em membrana.

MH 1 e 2 – Mad Homology 1 and 2

Receptores de canal iônico
 Mecanismos de transdução de
sinal

• Dependentes de cAMP

• Independentes de cAMP
 MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL NA AÇÃO HORMONAL

Receptores que Receptores que Receptores que Receptores que

ativam adenilil inibem adenilil aumentam o “turn- medeiam ativação
ciclase ciclase over” de de tirosina quinase
fosfoinositídeos

β - adrenérgico α 2-adrenérgico α 1-adrenérgico Insulina

LH, FSH, TSH, hCG Opióides Angiotensina II Fatores de
crescimento
(PDGF, EGF, IGF-
Glucagon Muscarínicos Muscarínicos I)
colinérgicos – M2 colinérgicos – M3
PGE2 – EP2, EP4
GH
PGE2– EP3 PGE2– EP1
Vasopressina – V2 PRL
Vasopressina -V1
Atravessam a membrana e atuam
no núcleo:

• Hormônios esteróides
• Hormônio tireoidiano
• Retinóides
• 1,25 (OH)2 vitamina D

PASSAGEM LIVRE PELA MEMBRANA PLASMÁTICA

 LIGANTES DO RECEPTOR
NUCLEAR E SEUS RECEPTORES

HORMÔNIOS CLÁSSICOS
HT : receptor do HT (TR) subtipos α e β
E : receptor estrogênico (ER) subtipos α
eβ
Testo : receptor androgênico (AR)
P : receptor da progesterona (PR)
Aldo : receptor mineralocorticóide (MR)
Cortisol : receptor glicocorticóide (GR)
Hormônios esteróides