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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Bioquímica II

SO3

FENILCETONÚRIA …

… UM CASO CLÍNICO

Joana Abrantes | Joana Couto | João Barros | João Costa | João Gomes | João Miranda | João Pedro | João Martins
ÍNDICE
 A doença
 Como surge?
 Catabolismo da fenilalanina
 Tipos de fenilcetonúria
 Sintomatologia
 Diagnóstico
 Prevenção
 Tratamento
 Caso clínico
 Questões
 Referências
FENILCETONÚRIA (PKU)
 É uma doença metabólica, maioritariamente hereditária (autossómica
recessiva), originada por uma alteração no gene, presente no cromossoma
12, que codifica o enzima fenilalanina hidroxilase (PAH).

 É a doença metabólica congénita mais frequente; é também incurável.


  fenilalanina no sangue bem como de fenilpiruvato (derivado da
fenilalanina por transaminação).
 O nome provém da excreção de ácido fenilpirúvico, uma fenilcetona, na
urina.
 A esperança de vida dos fenilcetunúricos não tratados é muito reduzida!
 Cerca de ½ dos pacientes está morta aos 20 anos;
 ¾ dos restantes falecem aos 30 anos.
FENILCETONÚRIA

Cerca de 1% dos pacientes internados em


instituições mentais têm PKU.
•O peso do seu cérebro está abaixo do
normal;
•A mielinização dos nervos é deficitária;
•Reflexos hiperactivos.
Como surge?

• A fenilcetonúria é causada por mutações no gene PAH, que está


localizado no cromossoma 12.
• Esta é uma doença muito heterogénea a nível molecular com
mais de 500 mutações diferentes descritas.
 A fenilalanina (Phe) e a tirosina
(Tyr) são ambos AA
aromáticos, cetogénicos e
glucogénicos;

 Tyr não essencial, Phe


essencial
Fenilcetonúria
CATABOLISMO DA FENILALANINA
PAPEL DA BH4 NA REACÇÃO DA PAH
Via catabólica alternativa da
Fenilalanina

Responsável
pelo odor
fétido
(“mouse-like
odor”) da
urina
TIPOS DE PKU
 Fenilcetonúria tipo I: deficiência na actividade da enzima fenilalanina
hidroxilase.

 PKU clássica: A actividade enzimática é menor que 1%, o que faz com
que a concentração de fenilalanina sanguínea fique maior do que
20mg/dl, quando o normal seria de 2 a 6mg/dl. É responsável por
quase dois terços dos casos de PKU.

 PKU leve: Ocorre quando a actividade enzimática é de 1 a 3% e os


níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl.

 PKU permanente ou benigna: A actividade enzimática é superior a 3% e


os níveis de substrato encontram-se entre 4 e 10mg/dl; situação em
que não ocorre qualquer sintomatologia clínica.
 Fenilcetonúria tipo II: Causada pela deficiência de
dihidrobiopterina reductase, a enzima que regenera a
tetrahidrobiopterina, essencial para a fenilalanina hidroxilase.

 Fenilcetonúria tipo III: Causada por um defeito no gene de


uma das enzimas envolvidas na biossíntese da
tetrahidropioterina. Como a coenzima biopterina é necessária
para a hidroxilação da fenilalanina, tirosina e triptofano, a
PKU tipo III tem sérios efeitos sobre outras vias metabólicas.
SINTOMATOLOGIA
 Esta doença apresenta os seguintes sintomas, caso a dieta não
esteja a ser posta em prática. Identificam-se as alterações com
cerca de 1 ano de vida.

 Oligofrenia  Eczema

 Convulsões  Descamação da pele

 Atraso de desenvolvimento  Níveis baixos de melanina (pela clara,


psicomotor (andar ou falar) cabelos loiros e olhos azuis)

 Hiperactividade  QI inferior a 50

 Microcefalia  Odor corporal característico resultante


da formação de finilalanina no cabelo,
 Tremor pele e urina
DIAGNÓSTICO

É feito (3 a 6 dias após


nascimento) pelo Teste do
Pezinho (Prova de Guthrie).
DIAGNÓSTICO - NEONATAL
 Idealmente o diagnóstico deve ser realizado através do teste do pezinho pois
permite um tratamento precoce e prevenção do desenvolvimento do quadro
clínico. O teste do pezinho é um exame laboratorial considerado simples que
tem como objectivo detectar doenças congénitas, relacionadas com
distúrbios do metabolismo e infecções que são realizadas pela analise de
gotas de sangue do recém-nascido.

As alterações na urina surgem posteriormente


às alterações detectadas no sangue, muitas
vezes juntamente com os primeiros sinais de
lesão do sistema nervoso. Assim, a triagem de
fenilcetonúria através da urina é inadequada
para um programa de diagnóstico precoce.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
 A fenilcetonúria não apresenta sintomas no nascimento. Estes instalam-se nas
primeiras semanas ou meses quando não é realizado tratamento.

 Diferentes mutações génicas determinam diferentes quadros clínicos mas com a


maior parte das manifestações constantes.

 Os sintomas mais frequentes da doença não tratada são: vómitos, eczemas,


dermatites, rush cutâneo, odor característico na urina e suor (urina de rato) e
despigmentação da pele (com olhos e cabelos mais claros que a família).

 Entre as manifestações neurológicas destacam-se: irritabilidade, choro frequente,


atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões e, principalmente retardo
mental.

É importante realçar que o tratamento pode e deve ser


iniciado antes do aparecimento de qualquer
manifestação clínica sendo, portanto, preventivo.
PREVENÇÃO

• Mulheres com fenilcetonúria,


devem seguir uma dieta baixa
em fenilalanina, especialmente
antes e durante a gravidez.

 Amniocentese (método utilizado no


diagnóstico)

 Monitorização e Controlo

 Criança Saudável
TRATAMENTO
 Baseia-se numa dieta, que deve ter um controlo rigoroso
durante toda a vida. O seguimento deve ser contínuo.

A dieta pobre em fenilalanina, por isso, devem evitar-se


alimentos como:

 Carnes vermelhas
 Ovos
 Aves
 Peixe
 Leite e queijo
 aspartame
APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO

História Pregressa

• Criança de 6 meses

• Desde os 3-4 meses

• mostra desinteresse pelo mundo que a rodeia


• apresenta tremor das extremidades
• apresenta atraso no desenvolvimento psicomotor

• Recorreu ao hospital por apresentar movimentos de torsão e


convulsões
APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO

Antecedentes Pessoais
• Segundo filho de um casal

• jovem
• saudável
• não consanguíneo

• Gravidez de termo

• Nascença

• peso de 32 Kg
• comprimento 50cm
• perímetro cefálico 35 cm

• Teste do pezinho com alterações (fim da primeira semana)


Antecedentes Familiares
Tia-avó paterna falecida aos 30 anos, sofria de atraso mental severo, com
microcefalia

Exame Objectivo
• Apirética
• Deficiente pigmentação da pele
• Cabelo claro
• Atraso psicomotor
• P cefálico abaixo do percentil 5
• Ligeiro tremor das extremidades
• Sem hipertensão intercraneana
• Sem rigidez da nuca
• Fralda com cheiro particular
• Auscultação cardíaca e pulmonar s/ alterações aparentes
Hipótese de diagnóstico
Doença hereditária do metabolismo

Hiperfenilalaninémia
Exames complementares de diagnóstico
• Cromatografia de aminoácidos (HPLC)
• Actividade da fenilalanina hidrolase < 1% – Pico na região da Phe
da encontrada em crianças na mesma idade
• Urina – presença de ácido fenilpirúvico
• Teste de Guthrie: fenilalanina (Phe) =
15mg/dl (N até 2mg/dl) • Estudos moleculares – Presença de
mutação no gene PAH e LAT1
Alterações da QI inferior a
urina 50 Hiperactividade

Baixa
Problemas de esperança
pele e cabelo Problemas média de
vida

Possível Sequelas
invalidez Convulsões irreversíveis do
permanente SN
1. A QUE SE DEVE A ELEVAÇÃO DOS VALORES DE
FENILALANINA SANGUÍNEOS NESTE CASO?
 Hiperfenilalaninémia

Mutação no gene PAH

Acumulação de fenilalanina no sangue

Défice de actividade da fenilalanina hidroxilase


ou deficiência no co-factor.
2. COMO SE PODE EVITAR AS CONSEQUÊNCIAS
DELETÉRIAS DESTA ALTERAÇÃO BIOQUÍMICA?

fenilacetato Tentativa do
Acumulação de organismo
Fenilpiruvato
fenilalanina eliminar o
fenilactato excesso de
finilalanina

 Dieta com alimentos pobres em fenilalanina.

 Complementar a alimentação com mistura de aminoácidos


livres.
3. ACHA QUE A TIA-AVÓ REFERIDA NA HISTÓRIA SOFRIA DA
MESMA DOENÇA QUE A CRIANÇA EM QUESTÃO?

A PKU é uma doença autossómica recessiva cujos sintomas


mais frequentes são:
. Atraso mental num estado mais ou menos desenvolvido;

. Microcefalia;

. Convulsões;

. Alterações da cor da pele olhos e cabelo;

Sabendo que é uma doença autossómica recessiva, pelo que

ambos os pais têm que ser portadores, associado aos

sintomas que a tia-avó apresentava em vida constatamos

que esta sofrera da mesma doença.


4. ESTES DOENTES SÃO FREQUENTEMENTE ALOURADOS, DE COR
CLARA, MUITAS VEZES EM CONTRASTE COM A RESTANTE FAMÍLIA.
PORQUÊ?

PAH Tirosinase
Fenilalanina Tirosina DOPA Melanina
5. Que dieta recomendaria a este doente e porquê?

Recomendaria uma dieta especial evitando comidas


com alto teor de proteína como carnes vermelhas, ovos,
aves, peixe, leite e queijo, e também o aspartame, um
adoçante artificial. Isto porque todas as proteínas naturais
contêm fenilalanina.
6. O QUE SE DEVE ESPERAR DOS VALORES DE TIROSINA
PLASMÁTICA NA DOENÇA HEREDITÁRIA DO
METABOLISMO DA FENILALANINA MAIS FREQUENTE?
JUSTIFIQUE.

Devem ser esperados valores baixos de


tirosina por défice da enzima fenilalanina
hidroxilase que catalisa o processo de conversão
da fenilalanina em tirosina.
7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem
ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo dos AA, além da
mais frequente. Qual a importância prática desta actuação?

Há várias anomalias que podem causar uma hiperfenilalaninémia:


1. Alterações na enzima fenilalanina hidroxilase (+ frequente)
2. Défice do co-factor da fenilalanina hidroxilase  5,6,7,8-tetrahidrobiopterina por alterações na
enzima dihidrobiopterina redutase ou na enzima dihidrobiopterina sintetase.

Diagnóstico correcto da Tratamento


causa da condiciona
correcto da
hiperfenilalaninémia
patologia

Diferente causa

Diferentes objectivos do
tratamento a ser
administrado
 Se a anomalia residir na fenilalanina hidroxilase.
 Tratamento:
-restrição dietética da fenilalanina, suplementada com tirosina, de modo a repor
os valores normais de fenilalanina.
 Se a hiperfenilalaninémia for causada pela diminuição das concentrações do 5,6,7,8-
tetrahidrobiopterina
 Tratamento :
- restauração da normal neurotransmissão monoaminérgica, já que a
diminuição dos valores de tetrahidrobiopterina vão conduzir à disfunção da
tirosina hidroxilase e da triptofano hidroxilase, uma vez que a
tetrahidrobiopterina também é co-factor destas enzimas, cuja actividade é
fundamental para a síntese de neurotransmissores como a serotonina e as
catecolaminas.

- é necessária a administração de precursores tais como L-Dopa ou carbiopa e


hidroxitriptofano.

- reposição dos valores normais de fenilalanina e tirosina como citado anteriormente ou


então através da administração do próprio co-factor, para que sejam restituídas as
reacções metabólicas normais;
8. Qual a importância desta alteração do metabolismo dos AA
para o futuro do bebé?

Durante os primeiros meses de vida os bebes que nascem com fenilcetonúria parecem
normais.
Caso não iniciem o tratamento, entre os 3-6 meses começam a perder o interesse
pelo meio que os rodeia, tornando-se evidente ao ano de idade um atraso no
desenvolvimento psico-motor.
Manifestam também outros sintomas da doença (convulsões, tremor das
extremidades, cheiro particular da urina, pigmentação deficiente da pele e cabelo, entre
outros).
Caso não seja diagnosticada a tempo e tratada, o bebé poderá desenvolver atraso
mental profundo que inclusivamente o levará à morte importância do rastreio desta
doença em recém-nascidos através do “teste do pezinho”.
Quando diagnosticada a doença, o seu tratamento condicionará toda a vida futura do
bebé, inclusive a sua vida adulta, tendo de limitar a sua ingestão alimentar a alimentos
que não possuam fenilalanina.
Apesar desta situação por vezes se tornar um pouco incómoda na vida social, já que
impõe determinadas restrições, é fundamental para que o indivíduo possa crescer e
desenvolver-se normalmente, mantendo a sua integridade mental.
REFERÊNCIAS

 http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/635pku2.gif
 http://depts.washington.edu/pku/images/food_bullseye.jpg
 http://www.wikilearning.com/imagescc/10545/FENIL.jpg
 http://www.saude.ce.gov.br/internet/publicacoes/protocolos/u07.pdf
 http://images.google.com/imgres?imgurl=http://learn.genetics.utah.edu/co
ntent/disorders/whataregd/pku/images/autosomal%2520recessive.jpg&img
refurl=http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd/pku/&us
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2Brecessive%2Bdisease%26gbv%3D2%26hl%3Den%26sa%3DX
 Stryer, L.; Berg, J. M.; Tymoczko, J. L. (2002), Biochemistry (5th ed.), New
York: W. H. Freeman, ISBN 0716746840; pp. 975-6.
 Harper's Illustrated Biochemistry (Harper's Biochemistry), 26th ed., 2003; pp.
255-8.
 Nelson, D. L. & Cox, M. M. (2000), Leningher Principles of Biochemistry,
Worth Publishers, New York; pp. 679-681.