Proto-oncogén y Oncogén

EQUILIBRIO ENTRE PROLIFERACIÓN Y MUERTE CELULAR

La vida media de la célula, o período de tiempo transcurrido desde su formación hasta la

destrucción, es muy variable (desde horas hasta años).

Las células mantienen controlada esta capacidad intrínseca de crecimiento tanto en la

embriogénesis y el desarrollo como a lo largo de la vida del individuo adulto.

Algunas, como las precursoras hematopoyéticas o las epiteliales, con la vida media muy
corta, experimentan una proliferación constante para dar numerosas estirpes celulares;
otras, como las neuronas, dejan de dividirse una vez diferenciadas.

Salvo estas, todas las células se renuevan continuamente en un proceso de “recambio

celular”.

En condiciones fisiológicas se requiere una estricta regulación genética para mantener

esta homeostasis o equilibrio celular de forma adecuada a las necesidades de cada
tejido, mediante la contraposición de dos procesos:
PROLIFERACION y APOPTOSIS
 INTRODUCCION

 HAY BILLONES DE CÉLULAS VIVAS EN EL CUERPO QUE

CRECEN, SE DIVIDEN Y MUEREN DE MANERA
ORDENADA.

 ESTE PROCESO ESTÁ ESTRECHAMENTE REGULADO

POR LOS GENES LOS PROTOONCOGENES SON UN
GRUPO DE GENES DENTRO DEL NÚCLEO DE UNA
CÉLULA, QUE CODIFICAN PROTEÍNAS QUE AYUDAN
A REGULAR EL CRECIMIENTO CELULAR, Y CUANDO
HAY UN CAMBIO EN LA SECUENCIA DE ADN DE
ESTE, SE CONVIERTE EN UN ONCOGEN QUE
PUEDE LLEVAR AL CANCER.
 CLASIFICACION DE LOS GENES
Todas nuestras células presentan 2 tipos de genes encargados de mantener
ordenado el ciclo celular.
Estos genes están agrupados en 2 familias.
La 1era. Familia está integrada por los protooncogenes, genes que dirigen la
producción de proteínas clave en la proliferación y diferenciación celular, como
las ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etc.
Cuando mutan se transforman en oncogenes, los cuales orquestan la
multiplicación anárquica de las células, que potencian la maquinaria celular
para que sintetice de forma masiva determinados desencadenantes de la
división descontrolada.
La 2da. familia está integrada por los
genes supresores de tumores llamados
genes supresores, que en el organismo
sano controlan la proliferación celular,
son reguladores negativos de
crecimiento y cuando no están en la
célula o se encuentran inactivos a
causa de mutaciones, las célula NO
crecer normalmente y adquieren
propiedades proliferativas anormales
 PROTO-ONCOGENES: CARACTERISTICAS
A. Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula.
B. Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes
C. Codifican Moléculas de transducción de señales que estimulan la división
celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de
este ciclo.
D. Los productos de los proto-oncogenes pueden localizarse en la membrana
plasmática, en el citoplasma y en el núcleo celular.
TIPOS DE PROTOONCOGENES
Es uno de los genes que se encuentran mutados
con mayor frecuencia en los tumores humanos.
Normalmente, las proteínas ras, transmiten señales
de la membrana celular al núcleo, estimulando a
la célula a dividirse en respuesta a factores de
crecimiento externos.
Las proteínas ras, varían entre un estado inactivo y
un estado activo al estar unidas a GDP o GTP,
respectivamente.
Las mutaciones que convierten el protooncogén
ras en un oncogén evitan que la proteína Ras
hidrolice el GTP en GDP manteniendo siempre la
proteína ras en su estado activo, lo que estimula
constantemente la célula a dividirse.
 GEN MYC
MYC, ES UN REGULADOR IMPORTANTE DE MUCHOS
PROCESOS CELULARES, INCLUYENDO:
a. LA PROLIFERACIÓN CELULAR,
b. LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR,
c. EL CRECIMIENTO CELULAR,
d. EL METABOLISMO,
e. LA ADHESIÓN CELULAR
f. LA MOTILIDAD CELULAR,
g. LA ANGIOGÉNESIS, Y DIFERENCIACIÓN CELULAR.
CUANDO ESTA DESREGULADO, EL PROTOONCOGEN MYC
PUEDE INDUCIR INMORTALIZACIÓN, LA INESTABILIDAD
GENÓMICA, INDEPENDENCIA DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO, Y ESCAPAR DE LA VIGILANCIA INMUNE..
 CICLINA D1
Las ciclinas se sintetizan y se degradan durante todo
el ciclo celular.
Forman complejos con las moléculas CDK(kinasas
dependientes de ciclina), y regulan sus actividades.

Estos complejos CDK/ciclina son reguladores

importantes de todas las fases del ciclo celular.
Algunas ciclinas están asociadas al desarrollo del
cáncer.
Así, el gen que codifica la ciclina D1 se encuentra
amplificado en varios cánceres, como el de mama,
de vejiga, de pulmón y de esófago.

LAS MUTACIONES MAS FRECUENTES SON DE

TRANSLOCACION O AMPLIFICACION.
FUNCIONES PROTOONCOGENES

A. CODIFICAN PROTEÍNAS QUE ESTIMULAN

LA DIVISIÓN CELULAR
B. PREVIENEN LA DIFERENCIACIÓN
CELULAR
C. REGULAN LA MUERTE CELULAR
PROGRAMADA (APOPTOSIS).
ESTOS SON TODOS LOS PROCESOS
ESENCIALES NECESARIOS PARA EL
CRECIMIENTO NORMAL, EL DESARROLLO Y
EL MANTENIMIENTO DE ÓRGANOS Y
TEJIDOS SANOS.
ONCOGENES
Hablar de oncogenes en el campo de la patología es necesariamente hablar de
genética, de la influencia de la carga de ADN celular en la aparición y evolución
de los procesos tumorales.

Es así que el oncogén debe entenderse como la biomolécula con una expresión
importante que desencadena la pérdida del control de los mecanismos de
proliferación y diferenciación dentro del ciclo celular lo cual deriva en una célula
que no acompaña la estructura y función esperada.

Complementariamente, este fenómeno no puede entenderse como un hecho

aislado o fortuito que ocurre en algún sitio del organismo, sino como un producto
de un conjunto de causas diversas y dinámicas asociadas a genes denominados
protooncogenes que cumplen una función necesaria en la célula eucariota.
 TEORÍAS DE LA DIVISIÓN CELULAR NEGATIVA

Teoría genética:
Las mutaciones somáticas, dan origen a la carcinogénesis.

Teoría epigenética:
Alteración metabólica que induce la expresión de algunos
genes que originan neoplasia (tumor o cáncer).
Se entiende como oncogén a aquel
segmento genético que es alterado en su
estructura por agentes físicos, químicos o
biológicos y cuyo resultado es la
alteración estructural o funcional de la
célula a la cual pertenece,
desencadenando de esta manera el
aumento descontrolado de su expresión
genética, y cuyo resultado se expresa
fenotípicamente en la proliferación
descontrolada de la célula o en la
variación de la diferenciación celular que
le corresponde.
su expresión genética se asocia a las
etapas del ciclo, es decir: G1, S, G2 y M.
Para convertirse en oncogenes, los proto-
oncogenes deben ser “activados”, es decir,
son modificados:

• La activación se da por las

mutaciones
Activaciónocasionadas
de por
diversas causas
oncogenes
 MECANISMOS ACTIVACIÓN DE LOS
ONCÓGENES

Inserción de un
Cuantitativos

Cualitativos
promotor viral
(mutación x inserción)
Mutación
Translocación o puntual
reordenación
cromosómica
Deleción del
material
Amplificación genético

Hipometilación
 CUANTITATIVOS 1. MUTAGÉNESIS POR INSERCIÓN
1. La célula es infectada por un virus que posee un gen promotor;
2. El promotor se inserta en la vecindad de un proto-oncogén,
3. Esta acción de inserción, ocasiona la pérdida de la regulación del proto-oncogén,
lo cual lleva a la generación de un oncogén.
¿Que ocasiona que, la integración del ADN viral, convierta al protooncogén en un
oncogén ?
A. altera la estructura del gen provocando la producción de una proteína anormal
B. o bien provocando la sobreexpresión del gen.
 2. TRANSLOCACIÓN

1. Una translocación es un evento

en el cual un gen localizado en un
cromosoma cambia de lugar para
localizarse en otro cromosoma.
2. O, Cuando una parte de un
cromosoma se liga a otro.
3. Esto da lugar a una alteración en
la transcripción del DNA.
El resultado es un híbrido de
cromosoma, detectable en el
cariotipo.
 3. AMPLIFICACIÓN:
Es el aumento del número de copias del
mismo protooncogén del genoma, incluso
varias miles de veces.
Los cromosomas de los tumores con
oncogenes amplificados poseen trastornos
estructurales que se visualizan fácilmente
en el cariotipo
En varios tumores se ha detectado
amplificación oncogénica y el grado de
amplificación está muy relacionado en el
estadio y pronóstico del tumor.
 4. HIPOMETILACIÓN

Se estima que entre un 2 y un 7% de

los residuos de citosina en el ADN
están metilados.
Cuando los grupos metilo (CH3) se
localizan en secuencias de ADN
promotoras de genes, la iniciación
de la transcripción se encuentra
mecánicamente interferida, siendo
el grado de la transcripción
inversamente proporcional a la
metilación.
CUALITATIVOS: 1. MUTACIONES PUNTUALES
Es la sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA.
Alteraciones moleculares en un punto preciso del protooncogén.
 2. DELECIONES
Pérdida de material genético de un
cromosoma puede activar a un
oncogén por medio de tres
mecanismos:
a. Puede ser de una secuencia inhibitoria
de un protooncogén, que provoca la
sobreexpresión del producto del oncogén.

b. Puede provocar que el oncogén quede

más cerca de una secuencia promotora,
produciendo también una sobreexpresión.

c. Puede ser de un gen supresor tumoral, y

suele ser el mecanismo más importante por
el que una pérdida cromosómica puede
activar un oncogén.
1. Factores de transcripción
• Se caracterizan por codificar proteínas que se unen al ADN activando la transcripción de otros
genes, que estimularán la replicación del ADN de forma directa o indirecta.
• Cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que estas pierdan el control
de la división y se produce una proliferación exagerada fuera de cualquier regulación.
2. Factores de Crecimiento

• Activa señales de amplificación dependientes de quinasas que conducen a la activación del ciclo
celular y la proliferación.
• En cambio, el oncogen lleva a la proliferación descontrolada.
3. Receptores para factores de crecimiento

• Existen protooncogenes que codifican para subunidades de receptores de membrana de señales

estimuladoras del crecimiento.
• Puede ocurrir que una alteración en el ADN desencadene la síntesis de una proteína anormal cuya
conformación se vuelva constitutivamente activa y no responda a ningún tipo de señal o control
externo.
4. Transductores de Señal

• La mutación hace que el protooncogen exprese una proteína que se mantiene activa
constitutivamente sin necesidad de que le llegue la señal.
5. Reguladores de la apoptosis (muerte celular programada) y supervivencia celular
• Regulan la apoptosis, algunas la inducen y otras la bloquean. (existen cantidades equilibradas de
ambos grupos), cuando la expresión se descontrola se inhibe la apoptosis de la célula anormal.
CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES?

Hay varios sistemas de clasificación de oncogenes, pero no hay un

estándar aceptado, hay varias categorías que se usan
comúnmente:

1. RETROVIRALES
2. VIRUS DE ADN
3. ONCOGENES DETECTADOS POR TRANSFERENCIA GENETICA
4. ONCOGENES DETECTADOS POR ANOMALÍAS CROMOSOMICAS

 1. Retrovirales:
En una infección retroviral, el virus se
integra en el cromosoma de la célula
infectada, previa conversión de su ARN
en cadena doble de DNA en el
citoplasma.
La inserción del provirus, modifica la
expresión de la región del cromosoma
donde se inserta, contribuyendo a la
carcinogénesis, el virus del sarcoma de
Rous es un ejemplo típico.
 2. Virus ADN:
Se integran en el genoma del huésped de
forma permanente.
Se han constatado tres tipos de virus con
importancia oncogénica clínica:

A. Los herpesvirus, como el virus de Ebstein-

Bar, en relación con linfoma Burkitt y el
carcinoma nasofaríngeo.

B. Los hepadnavirus, como el virus de la

hepatitis B en relación con el
hepatocarcinoma

C. Los papilomavirus (HPV) en relación con

el carcinoma de cervix , anorrectales,
esófago y piel.
 3. Oncogenes detectados por transferencia génica:
a. Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras.
Es el ej. típico de activación oncogénica por mutación génica o puntual
b. Implicados en la transducción de señales de la membrana al núcleo.
c. Relacionados con el cáncer de colon y pulmón.
4. Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas:
Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas:
A. Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma
Philadelphia (9,22) (q34,q 11), presente en el 95% de los pacientes con
leucemia mieloide crónica.
B. Delecciones: la pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes
tumores, como retinoblastomas y del tumor de Wilms
C. Duplicaciones
D. Inversiones
 Son los oncogenes en los que la mutación de uno de los
Oncogenes dos alelos presentes en la célula es suficiente para alterar
dominantes
su funcionamiento y predisponerle a una transformación
maligna.

Son un tipo de oncogenes en los que es necesario la

Oncogenes
recesivos
mutación de ambos alelos (herencia recesiva) para que
se manifieste la alteración del funcionamiento celular.
 El más común es el Ras.
1. Oncogenes que codifican proteínas G

El oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica

el factor de crecimiento PDGF .
2. Oncogenes que codifican factores de
crecimiento o sus receptores El erbB (eritroblastosis aviari) rige la formación de
un receptor para el factor de crecimiento EGF.

3. Oncogenes que codifican proteínas Raf es una quinasa de serina-treonina.

quinasas de serina-treonina y de tirosina
El gen Src es una quinasa de tirosina

4. Oncogenes que codifican factores de El gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una

transcripción nuclear proliferación celular que no debería ocurrir.

5. Oncogenes que codifican productos

que afectan a la apoptosis  El gen Bcl-2.
Extracelular:
Exceso de producción de factores de
crecimiento.
En este caso, los oncogenes forzan a la
célula a producir un exceso de factores de
crecimiento; estos factores influyen no sólo
sobre las células vecinas, sino que además
pueden activar la proliferación de las
células que los produjeron:
 Sarcomas y gliomas liberan gran cantidad
de PDGF;
 Membrana:

Se producen versiones oncogénicas de

receptores celulares para factores de
crecimiento, que transmiten una señal de
proliferación hacia el interior celular en
ausencia de factores de crecimiento en el
exterior:
Las células tumorales de mama a menudo
expresan receptores Erb-B2 que funcionan de
este modo.
 Citoplasma:
Se generan versiones oncogénicas de proteínas
citoplásmicas de la cascada de señalización que
se mantienen activas siempre:
El caso mejor estudiado es de las proteínas Ras;
unen GTP, se asocian a GTPasas y actúan como
transductores de señales para receptores de
factores de crecimiento en la superficie celular;
el oncogén Ras mutado actúa constitutivamente,
uniendo siempre GTP;
Formas de Ras hiperactivo se encuentran
presentes en un cuarto de todos los tumores
humanos, incluyendo carcinomas (tumores
epiteliales) de colon, páncreas y pulmón;
 Núcleo:

Factores de transcripción o
secuencias asociadas constitutivas.
La alteración oncogénica de los
factores de transcripción los
convierte en proteínas oncogénicas
con pérdida de sus elementos
negativos o pérdida de su dominio
activo (mutación dominante
negativa).
 Gen Supresor Tumoral
A diferencia de los oncogenes, los
genes supresores de tumores
Es un gen que reduce la probabilidad intervienen en el proceso tumoral si
de que una célula multicelular se sufren mutaciones que los inactivan,
transforme en una célula es decir, si se produce una pérdida
cancerígena. de función
Los genes supresores de tumores se
encuentran en las células normales y
generalmente inhiben la proliferación
celular excesiva.
Una mutación o una deleción de un
gen supresor tumoral, aumentará la
probabilidad de que se produzca un
tumor, al perder su función.
 GENES SUPRESORES
Se ha identificado un grupo de genes que codifican
proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al
bloquear la actividad de oncogenes y de los
productos de oncogenes, se denominan genes
supresores de tumores.
La ausencia completa de genes supresores de tumores
normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia,
pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal
puede evitarlo, de ahí que también se hable de
oncogenes recesivos.
Caracteristicas:
A. Son los encargados de detener la división celular
y de provocar la apoptosis.
B. Cuando se mutan estos genes la célula se divida
sin control.
C. Mantienen la estabilidad del genoma (replicación,
reparación y segregación).
p53
El gen supresor del tumor
implicado con mayor frecuencia
en el cáncer humano es
p53cuyo producto (p53) puede
evitar la formación de cáncer
mediante varios mecanismos
diferentes .

Induce a otros genes:

- Detienen el ciclo
celular
- Promueven la
reparación de
ADN
- Promueven la
apoptosis
 PROCESO DE IDENTIFICACIÓN Y AISLAMIENTO DE ONCOGENES MEDIANTE
ENSAYOS DE TRANSFECCIÓN

El ADN extraído de un tumor humano se emplea para

transfectar, por el método del fosfato cálcico, un cultivo de
una línea de fibroblastos normales de ratón, denominada NIH
3T3.
Tras varios días de crecimiento en la placa aparecen colonias
de células transformadas, se aisla ADN que se emplea para
un 2do. ciclo de transfecciones.
Alternativamente las células transfectadas pueden emplearse
para inyectar a ratones immuno deprimidos, algunos de los
cuales desarrollarán tumores.
A partir de los focos transformados o de los tumores así
producidos, se aisla ADN que se vuelve a utilizar en un nuevo
ciclo de transfección.
Tras varios ciclos de transfección se puede aislar un fragmento
de ADN humano, identificado sobre el background de ADN de
ratón por su capacidad de hibridar (técnica de Southern)
Por técnicas de transfección, laboratorios han identificado y
clonado, una larga lista de oncogenes dominantes,
identificados en prácticamente todas las formas de tumores
humanos.
 ONCOGENES RELACIÓN CON CANCER

El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cáncer es una

enfermedad genética con las siguientes salvedades:

A. El desarrollo del cáncer no es debido a la expresión de un solo oncogén.

B. Es preciso la acumulación de varios oncogenes en una sola célula (teoría clonal) o un
número determinado de oncogenes iguales en varias células para que se manifieste el
cáncer.
C. El sistema inmune también es uno de los factores reguladores, al eliminar células
cancerosas, o por el contrario no reconocer a las células malignas y permitir su
supervivencia y proliferación.
D. El cáncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales, por lo cual, los oncogenes
no son la única causa.