OLEH :

TUTIEK PURWANTI
20152016
PUSTAKA :
1. Martin, A.,Swarbrick, J., Cammarata, A., 1983,
Phisical Pharmacy, 3 rd , edition, Lea & Febiger,
Philadelphia.

2. Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker, G.S., 1989

Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System,
Vol.1, Marcel Dekker Inc., New York.

3. Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker, G.S., 1996

Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System,
Vol.2, Marcel Dekker Inc., New York.

4. Aulton, M.E., 1996, Pharmaceutics : The Science

of Dosage Form Design, Churchill Livingstone,
New York.

5. Remington, 2000, The Science and Practice of

Pharmacy, 28th edition, Philadelphia.
SEDIAAN CAIR ( LIKUIDA) :

Penggolongan Berdasar Sistem Dispersi

1. Larutan
Sistem 1 fase, dispersi dalam bentuk molekuler

2. Suspensi
Sistem tdd 2 fase yaitu fase padat yang tidak larut
terdispersi dalam fase cair

3. Emulsi
Sistem tdd 2 fase yaitu fase minyak dan fase air
yang tidak saling campur.
Fase terdispers terdispersi dalam bentuk tetesan-
tetesan halus (dropplet) pada fase pendispers
PENGGUNAAN SEDIAAN LARUTAN :
- Oral (Oral Solutions)
- Injeksi, Infus (produk steril)
- Topikal
- Drop

MACAM-MACAM SEDIAAN ORAL SOLUTIONS

1. Syrup
- Convensional syrup
- Dry Syrup

2. Elixir
- Alcoholic elixir
- Non alcoholic elixir
LARUTAN ( F.I. IV) :
Sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia
yang terlarut, terdispersi secara molekuler dalam pelarut
yang sesuai atau campuran pelarut yang saling campur

LARUTAN ORAL/ORAL SOLUTIONS (F.I. IV)

Sediaan cair yang dibuat untuk pemberian oral, mengandung
satu atau lebih zat dengan atau tanpa bahan pengaroma,
pemanis atau pewarna yang larut dalam air atau campuran
pelarut kosolven-air

Larutan oral yang mengandung sakarosa atau gula lain

dengan kadar tinggi dinyatakan sebagai sirop
DROP/GUTTAE (obat tetes) (F.I. III) :
Sediaan cair berupa larutan, emulsi atau suspensi, dimak-
sudkan untuk obat dalam atau obat luar, digunakan de-
ngan cara meneteskan menggunakan penetes yang meng-
hasilkan tetesan yang setara dengan penetes baku
(menurut F.I.)

Dalam perkembangannya untuk pengaturan dosis diguna-

kan penetes dengan skala tertentu, sesuai dengan pema -
kaian yang sudah direncanakan
SEDIAAN ELIXIR :
Sediaan berupa larutan mempunyai rasa dan
bau yang sedap, mengandung selain obat juga
bahan tambahan gula dan atau zat pemanis
lainnya, pewarna, pewangi dan pengawet,
digunakan sebagai obat dalam

Sebagai pelarut utama digunakan etanol yang

dimaksudkan untuk mempertinggi kelarutan
obat.Dapat juga ditambahkan gliserol, sorbitol
dan propilenglikol. Sebagai pengganti gula
dapat ditambahkan sirop gula

Penggunaan kosolven sebagai pelarut

LARUTAN :
- Merupakan sistem dispersi yang homogen (satu fase)
- Fase terdispersi : solut
- Fase pendispersi : solven

Solut terdispersi dalam bentuk molekul / ion

Ukuran solut harus < 1 mµ
Unionized merupakan optimal site of absorption

Permasalahan :
- Kelarutan bahan aktif
- Stabilitas bahan aktif dalam bentuk terlarutnya
THE REASONS WHY A PHARMACIST MAY COMPOUND AN
ORAL LIQUID DOSAGE FORM :

Many drug products are not commercially available

as oral liquids

Infant, pediatric, geriatric and some psychiatric cannot

swallow solid dosage form

Some products are therapeutically better in liquid form

The bulk of some preparations makes oral liquids more

feasible
Patients on enteral feeding methods riquire a liquid
dosage form

Oral liquid dosage forms are diverse and have varying

dosage strengths

Drugs are often more bioavailable from oral liquids

than from solids
KEUNTUNGAN SEDIAAN LARUTAN :

1. Bahan obat sudah dalam keadaan terlarut,

sehingga bisa langsung diabsorbsi

2. Cara penggunaan lebih mudah (mudah ditelan)

terutama bagi pengguna yang sulit menelan
seperti anak-anak dan lansia

3. Sediaan homogen sehingga keseragaman dosis

terjamin (terutama setelah penyimpanan)

4. Larutan segera terencerkan oleh isi lambung,

sehingga aman untuk obat-obat yang bersifat
mengiritasi lambung

5. Pengaturan dosis lebih mudah

KERUGIAN SEDIAAN LARUTAN :

1. Stabilitas bahan aktif seringkali lebih rendah

dibandingkan dengan bentuk sediaan padat
(adanya air dlm jumlah besar pada sediaan
merupakan media reaksi kimia)

2. Kandungan air yang cukup besar merupakan

media yang baik bagi pertumbuhan mikroba

3. Dalam jumlah besar terjadi kesulitan dalam

pendistribusian dan penyimpanan (kemasan)

4. Ketepatan dosis tergantung pada kemampu-

an pasien menggunakan penakar
KARAKTERISTIK SEDIAAN LARUTAN :

- Jernih / transparan
- Kadar bahan aktif sesuai dengan ketentuan
(terkait dengan dosis terapi)
- Warna, bau dan rasa yang enak / menarik (akseptabel)
- Mempunyai kekentalan yang cukup
- Didapar pada pH tertentu, terutama untuk bahan obat
yang stabilitasnya / kelarutannya dipengaruhi pH
(rentang pH sempit)
- Bebas dari kontaminasi mikroba
- Mempunyai berat jenis tertentu
(sebagai kontrol kualitas produk)
PEMBAWA SEDIAAN LARUTAN :

1. AQUEOUS SOLUTIONS
Sediaan larutan dengan pembawa air
( Aquadest, Aquadem, Purified water )

2. NON AQUEOUS SOLUTIONS

Sediaan larutan dengan pembawa selain air :
- Alkohol, Gliserol, Propilen glikol
- Minyak-minyak nabati (Ol.Oliv, Ol Sesami dll)
- Parafin cair,Isopropil miristat & Isopropil palmitat
(untuk obat luar)
PURIFIED WATER
Diperoleh dengan cara mengolah air (yang berasal
dari mata air / sumber maupun PDAM) melalui se-
Rangkaian proses yaitu Klorinasi - Penyaringan I
(Carbon Filter I) – Sand Filter – Penyaringan II (Car-
bon Filter II)-Filter 5 - Reverse Osmosis – Mix Bed
- Dilewatkan conductivity meter menuju tangki pe-
nampung (holding tank)

AQUADESTILATA
Adalah air yang diperoleh melalui proses destilasi
(hasil dari proses destilasi air)

AQUADEMINERALISATA
Air yang telah diproses sedemikian rupa sehingga
telah bebas dari mineral
(misal melalui proses resin penukar ion)
FORMULASI SEDIAAN FARMASI :

Sediaan Farmasi harus memenuhi persyaratan

safety, efficacy,dan quality.

Aspek farmasetik yang harus dipenuhi meliputi :

- Stabilitas (Stability)
- Keamanan (Safety)
- Efektivitas (Efectivity)
- Aseptabilitas (Acceptability)
PERMASALAHAN UTAMA DALAM FORMULASI
SEDIAAN LARUTAN ADALAH :

1. KELARUTAN BAHAN AKTIF

Bahan aktif yang biasanya merupakan asam lemah
atau basa lemah bersifat kurang larut dalam air.
Keberadaannya dalam bentuk molekuler dan atau
bentuk terionkan dipengaruhi oleh pH media.

2. STABILITAS BAHAN AKTIF

Media air merupakan sarana yang paling bagus un-
tuk terjadinya berbagai macam reaksi dan juga me-
rupakan sarana pertumbuhan mikroba paling baik
FAKTOR FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
STABILITAS SEDIAAN LARUTAN :

1. pH lingkungan stabilitas bahan aktif

(kelarutan, reaksi hidrolisa/lainnya)

2. Temperatur dan Cahaya reaksi - reaksi

sehingga mengakibatkan terjadinya perubahan
warna, bau, rasa, kekeruhan, kekentalan dll.
Bila reaksi melibatkan bahan aktif bs berakibat
thd efektivitasnya dan mungkin menjadi toksis

3. Kontaminasi mikroba, karena air merupakan

media pertumbuhan mikroba
 STABILITAS

PERUBAHAN FISIKA PERISTIWA KIMIA

PERUBAHAN BAHAN AKTIF/TAMBAHAN

- EFEKTIVITAS TURUN (stabilitas farmakologi)

- TOKSIK (stabilitas toksikologi)
- ASEPTABILITAS TURUN (terjadi perub.fisis)

•PELARUT AIR ------------- - media terjadinya reaksi

- madia pertumbuhan mikroba
KELARUTAN

Secara kuantitatif didefinisikan sebagai konsentrasi

zat terlarut dalam keadaan jenuh pada temperatur
tertentu

Secara kualitatif merupakan interaksi spontan dari

dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi mole-
kuler yang homogen

Proses pelarutan melibatkan interaksi dari :

• Solut – solut
• Solven – solven
• Solut – solven
Kelarutan suatu zat, umumnya dinyatakan dalam

• 1 bagian bobot zat padat larut dalam bagian

volume tertentu pelarut atau
• 1 bagian volume zat cair larut dalam bagian
volume tertentu pelarut

Secara kuantitatif juga dapat dinyatakan dalam :

* Molalitas
* Molaritas
* Persen (berat / volume) atau (volume / volume)
PROSES PELARUTAN TDD 3 TAHAP :

1. Pelepasan molekul dari kristal solut “rongga”

2. Pembentukan celah atau “rongga” pada solven untuk

menampung molekul solut

3. Penempatan molekul solut ke dalam “rongga” solven

ENERGI PELARUTAN
Energi yang diperlukan oleh proses, merupakan selisih an
tara jumlah energi tahap 1 & 2 dengan energi yang dilepas
kan pada tahap 3.

Bila nilainya besar berarti zat tersebut semakin sulit larut

FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA
PROSES PELARUTAN :

1. INTERAKSI ANTARA SOLUT–SOLVEN , melibatkan :

- Polaritas solven (momen dipolnya), dikenal konsep
“like dissolve like”

- Kemampuam zat terlarut membentuk ikatan hidro-

gen (kelarutan zat polar dalam air)

- Gambaran struktur molekul seperti perbandingan

gugus polar terhadap gugus non polar dari molekul,
gambaran struktur dalam ruang

- Dipengaruhi oleh energi bebas atau entalpi hasil 3

proses dalam sistem
2. PENGARUH SUHU
Terkait dengan keterlibatan energi suatu reaksi, yang
dinyatakan sebagai entalpi kelarutan.
- Reaksi endotermik (sistem membutuhkan energi)
- Reaksi eksotermik (sistem menghasilkan energi)

3. PENGARUH pH
Jumlah terion dan tak terion suatu senyawa elektrolit
lemah (asam lemah / basa lemah) dipengaruhi oleh
pH lingkungan
Kelarutan suatu asam lemah / basa lemah sebagai
suatu fungsi pH
Kelarutan total merupakan jumlah bagian terionkan
dan tak terionkan dari suatu senyawa terlarut
Berdasarkan polaritasnya, pelarut digolongkan sbb :

A. PELARUT POLAR
Tingginya harga tetapan dielektrik pelarut polar,
mampu mengatasi gaya tarik menarik antara mua-
tan yang berlawanan pada kristal ( ex. air dapat
melarutkan NaCl )

Pelarut polar dapat memutuskan ikatan kovalen so-

lut elektrolit kuat dengan reaksi asam basa kare -
na pelarut polar bersifat amfiprotik

Pelarut polar mampu menstabilkan molekul dan ion

melalui gaya interaksi dipole, terutama melalui pem
bentukan ikatan hidrogen
B. PELARUT SEMIPOLAR

Dapat menginduksi polaritas molekul pelarut non

polar, sehingga cairan polar dan non polar dapat
bercampur

Dapat bertindak sebagai pelarut perantara yang me-

nyebabkan bercampurnya cairan non polar & polar
Contoh :
Propilen glikol (semi polar) dapat meningkatkan ke-
mampuan air dalam melarutkan peppermint oil dan
benzil benzoat

Ikatan hidrogen merupakan efek eksoergik yg

menunjukkan kemampuan solut-solven membentuk
ikatan hidrogen. Dalam proses pelarutan ikatan hi –
drogen lebih berperan penting daripada polaritas
C. PELARUT NON POLAR
Tidak mampu mengatasi gaya tarik - menarik antara
ion-ion pada molakul elektrolit kuat dan lemah, karena
konstanta dielektrik pelarut yang rendah

Tidak dapat memutuskan ikatan kovalen dan elektrolit

molekul yang berionisasi lemah, karena pelarut non
polar tergolong pelarut aprotik dan tidak dapat mem-
bentuk jembatan hidrogen dengan non elektrolit

Solut ionik dan polar tidak / sukar larut dalam pelarut

non polar

Pelarut non polar dapat melarutkan solut non polar

malalui mekanisme interaksi dipole induksi
ASAM LEMAH ATAU BASA LEMAH AKAN BERADA
DALAM KESETIMBANGAN SBB :

DH (PADAT) DH (LAR) Dˉ + H+

DOH (PADAT) DOH (LAR) D+ + OHˉ

JUMLAH TOTAL OBAT DALAM LARUTAN MERUPAKAN

JUMLAH BENTUK TERION DAN BENTUK TAK TERION
 PENGARUH pH TERHADAP SEDIAAN

1. DRUG SOLUBILITY

SUATU GARAM YANG DILARUTKAN DALAM AIR

Na A Na+ + Aˉ
H2O

Aˉ + H2O HA + OHˉ
JUMLAH TOTAL ZAT TERLARUT (TERION DAN TAK TERION) : Cs = [HA] + [Aˉ]

= So + [Aˉ]

PADA pH RENDAH Aˉ AKAN BERUBAH MENJADI HA

2. DRUG STABILITY :
Instability result when the substance desire to
remain unchanged is converted to one or more
other unwanted substances

Reactivity of pharmaceutical system

efect of hidrogen ion concentration of the sta-
bility

Ketidakstabilan bahan aktif dalam sediaan la-

rutan (dalam air) umumnya disebabkan karena
proses hidrolisa yang dikatalisis oleh asam /
basa
3. DRUG ACTIVITY
Obat (asam lemah / basa lemah) kelarutan dalam
air (keberadaan dalam bentuk molekul / ion ) di –
pengaruhi pH lingkungan
Aktivitas ( dalam bentuk molekul ) dipengaruhi pH

4. DRUG ABSORPTION
Faktor penentu kecepatan absorbsi :
- derajat ionisasi
- kelarutan dalam lemak

* Absorbsi dalam bentuk molekuler dan larut lemak

* pH determines the extent to which the drug be con
verted to ionic or unionic form
Persamaan Henderson-Hasselbalch :

[garam]
pH = pKa + log
[asam]

Kelarutan suatu asam lemah akan meningkat dengan

naiknya pH. Sedangkan kelarutan basa lemah akan turun
dengan naiknya pH.

Suatu zat dilarutkan dalam air ada 2 kemungkinan :

1. Larutan ideal
kelarutan tidak dipengaruhi sifat pelarut, mempunyai
koefisien aktivitas 1
2. Larutan non ideal
kelarutan dipengaruhi sifat pelarut, harga koefisien
aktivitas tergantung suhu larutan, sifat solut / solven
4. STRUKTUR MOLEKUL
- Struktur dalam ruang molekul yang semakin rumit
dan kompleks atau rigid mempersulit proses pelarutan

- Kristal dengan susunan molekul yang tidak simetris le-

bih mudah larut daripada yang susunannya simetris
(keteraturan sistem)

- Kecenderungan atom untuk melepas atau menarik elek

tron pada lapisan terluar

5. POLARITAS
- Harga konstante dielektrik suatu zat atau sistem sering
terkait dengan momen dipolnya yang akan menentukan
polaritasnya. Semakin tinggi harga KD maka zat atau
sistem tsb semakin polar
Berlaku prinsip “like dissolve like”
SECARA UMUM KELARUTAN ZAT DALAM AIR DIPENGARUHI
3 FAKTOR UTAMA :

1. Entropi pencampuran
Berpengaruh pada pencampuran sempurna semua
komponen

2. Perbedaan gaya kohesi (solut/solut dan solven/sol-

ven) dengan gaya adesi (solut/solven)
Semakin besar perbedaan gaya kohesi dan adesi,
maka semakin kecil kalarutan zat tersebut dalam air

3. Gaya kohesi pada solut

Berhubungan dengan energi dalam kristal solut. Ter
ukur sbg kelarutan ideal solut, tergantung pada su-
hu lebur dan sifat termodinamika peleburan solut
Contoh :
- Surfaktan
- Kosolven (dalam pelarut campuran)
- Bahan pembentuk komplek
Dapat digunakan untuk :
- menurunkan gaya kohesi solven/solven atau
- meningkatkan gaya adesi solut/solven

solven lebih dapat “menerima” solut

KELARUTAN SUATU ZAT DAPAT DITINGKATKAN
DENGAN CARA :

- PENGGUNAAN KOSOLVEN
- PERHITUNGAN HARGA KONSTANTA DIELEKTRIK
- SOLUBILISASI
- PEMBENTUKAN SENYAWA KOMPLEKS
- PENAMBAHAN SENYAWA HIDROTROPI
- DIBUAT DALAM BENTUK PRODRUG
- MODIFIKASI KRISTAL
- PENERAPAN PRINSIP LIKE DISSOLVE LIKE
- DIBERIKAN DALAM BENTUK GARAM
- PENGATURAN pH - pKa
KOSOLVENSI :

Meningkatnya kelarutan suatu obat akibat penambahan

suatu pelarut lain yang dapat bercampur dengan air, di
mana dalam pelarut tersebut obat mempunyai kelarutan
yang baik

Biasanya diterapkan pada proses pelarutan elektrolit –

elektrolit lemah atau pada molekul - molekul non polar
yang kelarutannya dalam air kurang baik.

Pelarut yang dapat meningkatkan kelarutan suatu zat di

sebut kosolven

Biasanya diaplikasikan dalam sistem pelarut campuran

Mekanisme kosolvensi diduga mengurangi
tegangan antar muka antara air dan zat terlarut hidrofobik

Berdasarkan hasil beberapa penelitian diduga molekul

kosolven mengadsorbsi ke zat terlarut (solut) pada antar
muka zat terlarut /air sehingga mengurangi tegangan an-
tar muka antara zat terlarut dan air

PENDEKATAN HARGA KONSTANTA DIELEKTRIK

Prediksi kelarutan zat dalam campuran pelarut berdasar-

kan kalarutan zat pada masing-masing komponen pela-
rut merupakan suatu penyederhanaan proses yang sebe-
narnya cukup kompleks
Kelarutan suatu zat dalam suatu campuran pelarut biasa-
nya tidak sama dengan harga yang diprediksi berdasar-
kan kelarutannya dalam pelarut murni

Pendekatan yang lebih praktis ( meskipun belum tepat )

adalah melalui aspek “PERSYARATAN DIELEKTRIKUM”
untuk kelarutan

Setiap zat terlarut menunjukkan suatu kelarutan maksi-

mum dalam sistem pelarut tertentu, pada satu atau lebih
konstanta dielektrik spesifik
Kelarutan absolut suatu zat dapat bervariasi
cukup besar dalam dua pelarut yang berbeda
dengan konstanta dielektrik yang sama, tetapi

Profil kelarutannya sebagai suatu fungsi

konstanta dielektrik tampak serupa untuk suatu
zat terlarut dalam bermacam - macam sistem
pelarut

Faktor lain yang cukup penting pengaruhnya

pada kelarutan adalah terbentuknya ikatan
hidrogen antara solut – solven
IKATAN HIDROGEN JUGA DAPAT MENSTABILKAN
LARUTAN
Rumus :

f1.Є1 + f2.Є2 + f3.Є3

Є camp =
100

f1 ; f2; f3 adalah fraksi volume untuk solven 1,2 dan3

Є1; Є2; Є3 adalah konstanta dielektrik solven 1,2 dan 3

Cara :
- Mengacu pada formula yang sudah ada (standar)
- Dihitung harga konstanta dielektrik bahan obatnya
- Menentukan komponen palarut yang akan dipakai
- Menentukan prosentasi salah satu pelarut yang su
dah dapat ditentukan, mis alkohol
SOLUBILISASI (PENGLARUTAN)

Didefinisikan sebagai lewatnya molekul-molekul zat ter

larut (solut) yang larut dalam air secara spontan ke
dalam larutan air dari suatu sabun atau detergent,
membentuk larutan yang stabil secara termodinamika

Mekanisme : melalui pembentukan agregat koloid

(misel) zat aktif permukaan (surfaktan) sebagai
solubilizing agent

Pada penambahan surfaktan ke dalam suatu cairan,

maka surfaktan akan menempati ruang antar muka
udara-cairan

Penambahan surfaktan secara berlebihan,akan

berakibat terbentuknya agregat yang terarah yang
disebut misel
Konsentrasi Misel Kritis (KMK) adalah :
konsentrasi surfaktan dimana dia membentuk misel

Solubilisasi diperkirakan terjadi berdasarkan zat ter-

larut melarut dalam misel atau diabsorbsi pada misel

Kemampuan larutan surfaktan untuk mensolubilisasi

bahan-bahan yang tidak larut dalam air diawali pada
konsentrasi misel kritis dan meningkat dengan me-
ningkatnya konsentrasi surfaktan
Posisi solut :
1. Pada permukaan misel
2. Antara rantai oksietilen
3. Di dalam lapisan palisade
4. Bagian lebih dalam dari lapisan palisade
5. Pusat inti misel

Solut seperti “terjebak” dalam sruktur misel

Contoh :
Pensolubilisasi Mensolubilisasikan
Ester-ester asam lemak Kafein, Benzokain,
(gol. Tween) Barbital, Kloroform
Kloramfenikol, Vita-
min A,D,E,K, Asam
salisilat, Mentol, Mi-
nyak atsiri dll.

Brij* dan Myrj* Benzokain, Iodium,

Minyak atsiri, Deri-
vat Asam Benzoat
Tiap bahan dapat disolubilisasikan dalam tiap pelarut
dengan pemilihan zat pensolubilisasi yang tepat

Permasalahannya :
- Sampai seberapa besar zat tsb dapat disolubilisasikan
- Bagaimana pemilihan zat pensolubilisasi yang tepat
- Bagaimana efeknya terhadap stabilitas, efektifitas dan
karakteristik sediaan/produk
- Bagaimana pengaruhnya terhadap komponen lain da-
lam formula (misal pengawet)

Penambahan zat aktif permukaan dapat berpengaruh

pada absorbsi obat ( menurunkan / meningkatkan )

Zat aktif permukaan lipofilik dengan harga keseimbang-

an hidrofilik-lipofilik (HLB) >15 merupakan zat pensolu-
bilisasi yang baik
KOMPLEKSASI :
Bergabungnya antar molekul senyawa-senyawa organik
sampai tingkat tertentu membentuk suatu kompleks
yang larut
Secara kuantitatif bisa terdeteksi dengan adanya bukti
kelarutan yang meningkat (analisis kelarutan)

Suatu obat D dan pembentuk kompleks C

xD + yC DxCy

Kelarutan total :

Sr = [D] + X [DxCy]

[D] = Ks = Kelarutan obat yang tidak membentuk

kompleks
X[DxCy] = konsentrasi obat dlm bentuk kompleks
PENAMBAHAN SENYAWA HIDROTROPI

Senyawa hidrotropi mempunyai gugus molekul polar

hidrofil, umumnya berupa alkohol valensi 1 dan valensi
banyak, ester dan eter.

Senyawa hidrotropi mampu manaikkan kelarutan suatu

zat yang sukar larut.

Proses hidrotropi kemungkinan menyangkut :

- Keefektifan dalam pembentukan ikatan hidrogen/jembatan
hidrogen
- Pembentukan kompleks
- Penurunan tegangan permukaan
MODIFIKASI KIMIA OBAT (BENTUK PRODRUG)

Modifikasi kimia dari bahan-bahan sukar larut men-

jadi turunan-turunannya yang mudah larut air
Contoh : pada suhu 25° C
Kelarutan betametason dalam air 5,8 mg/100 ml
Kelarutan bentuk ester 21 dinatrium fosfatnya :
>10 g/100 ml ( sekitar 1500 x lipat)
Problem : pengujian senyawa turunan tsb dari as-
pek aktivitas biologis, toksisitas akut / kronis, pe-
ngujian klinis, evaluasi farmasetik.
MODIFIKASI KRISTAL
Susunan kristal yang memiliki tingkat ketera-
turan tinggi menghasilkan kristal yang stabil
Diperlukan energi yang besar untuk merubah-
nya ke bentuk lain

Kristal dengan titik lebur yang tinggi akan se-

makin sukar larut

Bahan dalam bentuk amorf lebih mudah larut di

bandingkan bentuk kristalnya

Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan

zat sukar larut adalah dibuat sistem dispersi so-
lida
PENERAPAN PRINSIP LIKE DISSOLVE LIKE

Senyawa polar lebih mudah larut dalam pelarut polar,

sedangkan senyawa non polar lebih mudah larut dalam
pelarut non polar

Senyawa organik lebih mudah larut dalam pelarut organik,

sedangkan senyawa anorganik lebih mudah larut dalam
pelarut anorganik

PEMBENTUKAN GARAM
Suatu asam lemah atau basa lemah dibuat dalam bentuk
garamnya yang mudah larut dalam air
Mis : ketoprofen – L-Arginin
PENGATURAN pH - pKa

Senyawa obat yang biasanya merupakan asam lemah

atau basa lemah kelarutannya sangat dipengaruhi oleh
pH lingkungannya.

pH dari senyawa obat tergantung dari harga pKa senya-

wa ybs

Senyawa dengan harga pKa tinggi mencerminkan derajat

Ionisasinya tinggi, maka polaritasnya juga tinggi. Kelarut-
annya dalam air meningkat seiring dengan peningkatan
polaritasnya
LANGKAH - LANGKAH RANCANGAN FORMULASI :

1. Studi sifat fisika, kimia, farmakologi, mikrobiologi,

toksikologi dan sifat-sifat khusus bahan aktif

2. Penentuan bentuk sediaan yang sesuai

3. Penentuan dosis, takaran terkecil, dan kemasan

4. Penentuan rancangan spesifikasi sediaan

5. Penyusunan formula

6. Rancangan pembuatan dan evaluasi / kontrol kualitas

7. Rancangan label, leaflet, kemasan / wadah

PERTIMBANGAN BENTUK SEDIAAN LARUTAN

- KELARUTAN BAHAN AKTIF

- STABILITAS BAHAN AKTIF DALAM BENTUK TERLARUT,
TER MASUK KEBERADAAN NYA DALAM BENTUK TAK TERION

PENYUSUNAN FORMULA

- PENENTUAN MACAM KOMPONEN DISESUAIKAN DENGAN

KEBUTUHAN UNTUK MENDAPATKAN SEDIAAN YANG BERMUTU
( AMAN, EFEKTIF, STABIL, AKSEPTABEL )

- PEMILIHAN BAHAN YANG DIGUNAKAN HARUS MENGACU PADA

KEPENTINGAN BAHAN AKTIF DAN JUMLAH PENGGUNAANNYA
HARUS MEMPERTIMBANGKAN EFEKTIVITAS SERTA KEAMANAN

- UNTUK BAHAN-BAHAN TERTENTU PERLU DIPERTIMBANGKAN

KETENTUAN ACCEPTABLE DAILY INTAKE ( ADI ) NYA
THE COMPOSITION OF SOLUTION :

- ACTIVE INGREDIENT
- Solubiliser / Cosolvent system
- Buffering agent
- Preservatives
- Thickening agent
- Antioxidants
- Anti foaming agent
- Anti caplocking agent
- Flavorings
- Sweeteners
- Colorings

* Penggunaan tergantung pada tujuan/fumgsi

DAPAR

Penggunaan dapar dalam sediaan :

Untuk stabilitas bahan aktif/sediaan

Pendaparan sediaan dilakukan bila :

- Kelarutan bahan aktif dipengaruhi
oleh pH
- Bahan aktif stabil pada pH tertentu
(rentang pH stabilitas sempit)
- Air sebagai pembawa / media

Contoh :
- Dapar fosfat – fosfat
- Dapar fosfat – sitrat
PERSYARATAN DAPAR

# Mempunyai kapasitas memadai dalam kisaran

pH yang didinginkan

# Secara biologis harus aman

# Tidak mempengaruhi stabilitas produk akhir

# Memberikan warna dan rasa yang dapat diterima

# Gunakan bahan dapar yang memiliki harga Ka

dengan pH mendekati harga pH yang diinginkan
PENGAWET
Umtuk menjamin stabilitas bahan obat/sediaan
diperlukan suatu pengawet

Beberapa sumber kontaminasi :

bahan baku, wadah dan peralatan proses, ling-
kungan, operator, bahan pengemas yang sangat
ditunjang oleh adanya air dlm sediaan

Perubahan fisika kimia yang ditimbulkan :

Fisika : - perub. warna, viskositas, reologi
- timbul gas dan bau
Kimia : - hidrolisa,
- inaktivasi pengawet
- perubahan pH
PERSYARATAN PENGAWET :

- Harus efektif thd mikroorganisme spektrum luas

- Stabil secara fisik, kimia, mikrobiologi selama pe-
nyimpanan
- Tidak toksis, tidak mengiritasi , cukup larut, dapat
bercampur dengan komponen lain dalam formula,
akseptabel

PENGGOLONGAN PENGAWET yang banyak digunakan

dalam bidang farmasi :
- Golongan asam
- Golongan netral
- Golongan merkuri
- Golongan senyawa amonium kuarterner
1. Golongan Asam
Asam borat & garamnya 0,5 - 1,0%
Asam sorbat & garamnya 0,05 - 0,2%
Asam benzoat & garamnya 0,1 - 0,3%
Ester- ester alkil dari p-hidroksi benzoat 0,001 - 0,2%

2. Golongan netral
Klorbutanol 0,5%
Benzil alkohol 1,0%
β-Fenil etil alkohol 0,2 – 1,0%

3. Golongan merkuri
Fenilmerkuri asetat dan nitrat 0,002 - 0,005%
Nitromersol 0,001 - 0,1%
Thimerosal 0,001 - 0,1%
4. Senyawa Amonium kuarterner
Benzalkonium klorida 0,004 - 0,02%
Setilpiridinium klorida 0,01 - 0,02%

Beberapa mikroba patogen yang sering sbg kontami-

nan dalam sediaan farmasi :

- E-Coli
- Pseudomonas aeruginosa
- Staphilococcus aureus
- Candida albicans
- Aspergilus niger
- Salmonela Sp.
EFEKTIVITAS PENGAWET dipengaruhi oleh :

1. Kelarutannya dalam air

2. Partisinya dalam fase polar/non polar
3. Disosiasi karena pengaruh pH lingkungan terkait dgn
keberadaannya dalam bentuk terion / tak terionkan
4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula, misal
pengaruh adanya surfaktan dalam formula

Sering dijumpai pemakaiannya dalam kombinasi dgn

tujuan meningkatkan efektivitasnya
Contoh :
Pengawet kombinasi nipagin - nipasol
THICKENING AGENT

Bahan yang dapat memperbaiki konsistensi sediaan

Contoh :
propilen glikol, gliserin, polietilen glikol, sirupus simpleks

ANTI FOAMING AGENT

Ditambahkan bila sediaan mengandung busa, misalkan
akibat penggunaan surfaktan atau teknis pengadukan
yang kurang tepat
Contoh : alkohol

ANTI OKSIDAN
Ditambahkan dalam formula untuk mencegah terjadinya
oksidasi bahan aktif
Contoh : Asam askorbat, Sodium meta bisulfit
ANTI CAPLOCKING AGENT

Ditambahkan pada formula untuk mencegah terjadinya

caplock akibat terjadinya penguapan dari komponen pe
larut yang mudah menguap, sehingga akan terjadi peng
kristalan dari sakarosa (pemanis)

CORRIGENS (coloris, odoris, saporis)

Memberikan warna, bau dan rasa ditujukan untuk :

- Menunjang aseptabilitas produk
- Memberikan ciri/spesifikasi produk

* Penggunaan bahan-bahan tambahan pada formula

- Konsentrasi sesuai dengan tujuan penggunaan
- Perhatikan ADI masing-masing bahan
TEKNIK PEMBUATAN DALAM SISTEM PELARUT
CAMPURAN :

1. Bahan obat (solut) dilarutkan secara berturut-turut

mulai dari pelarut yang paling besar melarutkan
solut diikuti pelarut yang kurang melarutkan dan
terakhir pelarut yang paling kecil melarutkan

2. Bahan Obat (solut) dilarutkan ke masing-masing

komponen pelarut (sesuai dengan kelarutan pada
masing-masing pelarut), kamudian baru dilakukan
pencampuran

3. Seluruh komponen pelarut dicampurkan terlebih

dahulu, kemudian baru digunakan untuk melarut
kan bahan obat (solut)
BAHAN PERTIMBANGAN UNTUK SKALA PRODUKSI

* BATCH SIZE
- Jumlah bahan
- Kapasitas alat
- Waktu berhubungan dengan efisiensi produksi
- Pengemas

* PERALATAN
- Jenis alat yang dibutuhkan
- Spesifikasi alat
- Kapasitas alat
Kesemuanya berhubungan dengan design alat
TRIAL BATCH / SCALE UP
Proses penerapan skala laboratorium menuju skala
produksi

Beberapa hal yang harus diperhatikan :

- Kapasitas produksi
- Efektivitas dan efisiensi proses produksi
- Reproducibility ( reprodusibilitas antar batch ) :
setiap batch yang dibuat harus memenuhi spesifi-
kasi yang sudah ditetapkan

Pelaksanaan :
-Tahap I : plasebo
-Tahap II : formula lengkap (minimal 3 x
percobaan
-Tahap III : commercial batch
PERSIAPAN SCALE UP :

Instalation Qualification (IQ)

Pemastian pemasangan alat / komponen alat sesuai
dengan ketentuan / spesifikasi

Dilakukan :
- Pada saat pemasangan alat (baru)
- Pada saat dilakukan penggantian salah satu / lebih
komponen dari alat

* Berdasarkan manual yang ada

* Biasanya dilakukan oleh pihak supplier alat ybs
OPERATIONAL QUALIFICATION (QO) :
Pengujian terhadap suatu alat untuk memastikan bahwa
alat tersebut dapat bekerja sesuai dengan standar spe –
sifikasinya

Dilakukan setiap alat tersebut akan digunakan

Contoh :
- Tombol pengatur jumlah putaran pengadukan pada alat
pada mixing tank jumlah rpm yang di program se
suai /tidak
- Tombol pengaturan suhu pada compounding tank
fungsi pengukuran suhu sesuai / tidak
PERFORMANCE QUALIFICATION ( PQ ) :

Pengujian terhadap suatu alat untuk memastikan

bahwa alat tersebut dapat bekerja sesuai dengan
standar spesifikasinya/standar yang telah ditetap
kan, sehingga akan menghasilkan suatu produk
sesuai dengan yang diharapkan

Yang dianalisa / diuji adalah produk yang dihasil-

kan oleh alat tersebut

Contoh :
- Kinerja Filling Machine
- Kinerja Granulation Machine
- Kinerja mesin pencetak tablet
VALIDASI :
Suatu proses pembuktian dan pemastian dengan
menggunakan metode yang sesuai bahwa proses
atau metode yang (akan) digunakan dalam proses
produksi senantiasa menghasilkan hasil akhir se-
suai dengan standar yang telah ditetapkan

Dalam praktek industri farmasi dikenal :

- Validasi proses
- Validasi metode
KALIBERASI :

Proses pengembalian nilai (penyetaraan) dari suatu

alat ukur ke nilai sebenarnya dengan cara memban-
dingkan dengan standar kaliberator yang mempu-
trace ability ke standar yang lebih tinggi

Contoh :
- Kaliberasi termometer
- Kaliberasi pH meter
- Kaliberasi gelas ukur
- Kaliberasi pipet
- Kaliberasi timbangan
- dll
VALIDASI PROSES :

Validasi yang dilakukan terhadap setiap tahapan

proses produksi untuk memastikan bahwa kese-
luruhan proses dapat berjalan sesuai dengan ke
tentuan yang sudah ditetapkan

Contoh :
Validasi proses produksi sediaan farmasi mulai
bahan baku produksi sampai dengan evaluasi
produk jadi / produk akhir sampai tahap penge -
masan produk
VALIDASI METODE :
Validasi yang dilakukan terhadap suatu metode
analisa yang akan digunakan, dengan tujuan un-
tuk memastikan bahwa metode tersebut sudah
memenuhi standar prosedur yang sudah ditetap-
kan

Contoh :
Validasi metode penetapan kadar secara spektro
fotometri (parameter linieritas, akurasi, LOD/LOQ
reprodusibilitas dsb)
PEMERIKSAAN BAHAN BAKU :

Pemeriksaan bahan baku untuk produksi meliputi :

- Bahan aktif
- Bahan tambahan

* Dilakukan sebelum bahan tersebut digunakan untuk

produksi
* Dilakukan oleh bagian Quality Control (QC)
* Diperiksa kesesuaiannya dengan spesifikasi yang te
lah ditetapkan untuk masing - masing bahan
* Pemeriksaan dilakukan dengan cara sampling (per -
syaratan : random / acak dan representatif)
* Bila tidak memenuhi syarat bahan dikembalikan kpd
suppliernya
TAHAPAN UMUM PRODUKSI SEDIAAN LARUTAN

Meliputi :
1. Penimbangan bahan baku (aktif dan tambahan)
2. Proses/tahap pelarutan
3. Proses/tahap pencampuran
4. Proses/tahap penjernihan/penyaringan
5. Proses/tahap filling & sealing
6. Proses/tahap pengemasan

* Pelaksanaan seluruh proses sesuai dengan protap

yang sudah ditentukan
* Dilakukan kontrol pada tahapan tertentu yang me-
rupakan tahapan kritis proses produksi disebut In-
Process Control (IPC)
Peralatan Utama untuk Produksi :

1. Timbangan
2. Compounding tank
3. Filtration Unit
4. Holding tank
5. Filling machine

Peralatan untuk Kontrol Kualitas (Quality Control)

1. Instrumen analisa : Spektrofotometer, GC, HPLC dll.

sesuai kebutuhan analisa
2. Alat-alat lain :
- pH meter
- Viskosimeter
- Pengukur moister content dll
 Penimbangan----- nama dan jumlah
Alur Proses:

Pemb. Lar.gula
(hot water tank) B.A + B.T lain
Pencampuran
Mixing Machine ----------- IPC kadar, pH

Penyaringan

Produk ruahan (karantina) ---- IPC org.,pH,kadar

Pengisian (Filling machine)--- IPC vol., kadar

Capping----------------- IPC kebocoran

Pengemas sekunder ------- batch, exp, isi, dus

Karantina Gudang
1. TAHAP PENIMBANGAN :

Pada saat penimbangan bahan (baku maupun

tambahan) dilakukan cek :
- Kebenaran bahan yang ditimbang (nama, ben-
tuk kimia dsb.)
- Ketepatan penimbangan (jumlah dan cek skala)

Parameter kritis :
- Jenis / nama bahan
- Ketepatan jumlah
2. PROSES PELARUTAN
Hal - hal yang harus diperhatikan :
- Teknik pelarutan
- Jenis pengaduk
- Kecepatan pengadukan
- Temperatur (dengan / tanpa pemanasan)
- Waktu / lamanya pengadukan

Parameter kritis :
- Kecepatan pengadukan (rpm)
- Temperatur
- Lamanya / waktu pengadukan

IPC : kadar, kejernihan, warna, pH dll

THE FOLLOWING POINT SHOULD BE CONSIDERED
WHEN SOLUBILIZING DRUGS :

- Small particles dissolve faster than large particles

- Stirring increase the dissolution rate of a drug

- The more soluble the drug the faster is its dissolu-

tion rate

- The dissolution rate is decreased in viscous liquid

- An increase in temperature generally leads to
an increase in the solubility and dissolution
rate of a drug

- The adition of an electrolyte may increase or

decrease the solubility of a non electrolyte drug

- The solubility of acid or basic substanced is

depended on pH of medium (conversion to a salt)
3. PROSES PENCAMPURAN
a. Pencampuran secara langsung
Seluruh komponen formula ditimbang sesuai
kebutuhan, lalu dimasukkan kedalam tangki
pencampur (compounding tank) secara berta
hap (bahan aktif, bahan tambahan, ke dalam
cairan pembawa) diaduk sampai seluruhnya
larut

b. Pencampuran secara tidak langsung

Terdiri dari 2 tahapan :
Masing-masing komponen dilarutkan terlebih
dahulu dalam pelarut yang sesuai (dikelom -
pokkan dulu antara larutan yang encer dan la-
rutan yang kental
Pencampuran dilakukan setelah masing-masing
komponen formula berada dalam bentuk terlarut
Alat : Compounding tank

Parameter kritis :
- Temperatur selama proses pencampuran
- Lamanya pengadukan
- Kecepatan pengadukan

IPC :
- Organoleptis (kejernihan, warna, bau dll,)
- pH
- Homogenitas (kadar)
4. PROSES PENJERNIHAN / PENYARINGAN
Tujuan :
- Menjamin standar mutu kejernihan (clarity)
- Semua bahan sudah terlarut sempurna
- Bebas dari kontaminan (selama proses)
Sebelum penyaringan biasanya ditambahkan
aid filtration agent misal solca floc/selliceus
earth < 0,5 gram/liter

Cek kadar sebelum dan sesudah proses penyaring-

an untuk memastikan tidak terjadi perubahan kadar
akibat proses penyaringan
Penyaring untuk sediaan oral biasanya terbuat
dari bahan polietylen yaitu depht filter

Penyaring untuk sediaan topikal digunakan bahan

stainless steel dengan mesh tertentu

Hasil penyaringan ditampung dalam holding tank

EVALUASI PRODUK JADI ( RUAHAN )

- Dilakukan setelah karantina, sebelum proses pengi-

sian pada wadah masing - masing sediaan
- Macam evaluasi disesuaikan dengan standar mutu
yang telah ditetapkan (spesifikasi produk)
- Meliputi :
- Organoleptis (warna, bau, rasa, kejernihan)
- pH
- Viskositas
- Berat jenis
- Kadar bahan aktif
- dll
BATCH ADJUSMENT :

Batch adjustment :
Penyesuaian terhadap volume yang dikehendaki
Metode/Cara :
- Dengan stick ( inert ) yang sudah dikaliberasi
- Dengan sensor (yang sudah terdapat pada wadah)

Setelah produk memenuhi standar spesifikasi yang

telah ditetapkan, dilakukan adjust volume, produk
dikarantina dan siap untuk proses filling
5. PROSES FILLING
Biasanya langsung dengan sealing / penutupan
wadah
Teknik filling :
1. Gravimetri
Pengukuran berdasarkan berat sediaan padat, cair)
2. Volumetri
Pengukuran berdasarkan volume (sediaan cair)
3. Constant level
Pengukuran berdasar ketinggian tertentu

IPC :
- Keseragaman bobot, volume atau tinggi sediaan
- Tes kebocoran (untuk penutupan / sealing)
6. PROSES PENGEMASAN
Meliputi :
- Pemberian etiket dan label
- Pemberian brosur / leaflet
- Pemgemasan dalam kemasan sekunder

IPC :
- Kebenaran etiket/label, brosur dan wadah
- Kualitas etiket / label, brosur dan wadah
- Ketepatan pemasangan

Produk yang sudah dikemas lengkap dika-

rantina dan siap didistribusikan
EVALUASI SEDIAAN LARUTAN

Macam evaluasi berdasar spesifikasi yang telah

ditentukan (masing-masing pabrik bisa berbeda)
Biasanya meliputi :
1. Organoleptis sediaan meliputi :
kejernihan, warna, bau, rasa dll
2. pH
Alat : pH meter
3. Viskositas
Alat : Viskosimeter
Pemilihan jenis alat tergantung pada reologi
sediaan
4. Berat jenis, dengan alat piknometer
5. Penetapan kadar bahan aktif
Sesuai sifat bahan dan hasil validasi metode
SELAMAT BELAJAR SEMOGA SUKSES

SELAMAT BELAJAR

SEMOGA SUKSES