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ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO

MEDICO YPREVENTIVO DE LA HPB


Dr. José Arturo Rodríguez Rivera
PRESIDENTE
SOCIEDAD MEXICANA DE UROLOGIA
REGULATION OF PROSTATE GROWTH:
INTRINSIC AND EXTRINSIC FACTORS

Extrinsic factors
Testicular
• Androgens
• Estrogens
• Nonandrogenic

Intrinsic factors
(prostate)
Epithelium Stroma
• Luminal • Fibroblast
Nontesticular • Basal • Smooth muscle Genetic
• Endocrine organs • Neuroendocrine • Extracellular matrix • Homeobox genes
• Neurotransmitters • Hereditary
• Immunologic diseases
Urethra
• Urine
• Testis-epididymal
fluid

Environmental
• Dietary
• Micro-organisms
(immune response)

Adapted from Lee C et al. In Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, United Kingdom: Health Publication, 2001:79-106.
Vascularización de Tracto Urinario

Vejig
a

Uréter
Arteria
Ureteral
Vesículas
seminales
Arteria
Umbilical
Arteria vesical Plexo Venoso
superior vesical

Plexo venoso
prostático
Arteria vesical Próstat
inferior a
Arteria
Piso pélvico
Prostática
Uretr
a

Standring S. Gray’s Anatomy –The Anatomical Basis of Clinical Practice.


2005:1291-1302.
Localización de receptores adrenérgicos
y colinérgicos en tracto urinario inferior

Médula
espinal

T10- Simpático- Nervio


Hipogástrico
T12
L1-
L2
AC
S2- M2/ Receptores
h
S4 Parasimpátic 3 Muscarínicos
o-
Nervio Músculo liso
Pélvico vesical
N
A β2/ Receptores Beta-
3 adrenérgicos
α1
Receptores Alfa-
adrenérgicos
Músculo liso
Nervio Ni
uretral
pudendo– c
eferente Músculo estriado
AC uretral
h Piso
pélvico

ACh = acetilcolina; L = lumbar; NA = ácido nicotinico; Nic = nicotínicos (receptores); S =


sacral; T = torácico
Localización de Isoenzimas de PDE5 en
Tracto urinario Inferior

Localización de Isoenzimas
de PDE5
● Células de Músculo liso
• Vascular
• Vejiga
• Uretra
• Próstata
• Cuerpo Cavernoso

● Células de músculo
estriado
• Esfínter uretral externo

PDE =
Fosfosfodiesterasa

Andersson KE, et al. Neurourology and Urodynamics. DOI


10.1002/nau. 2011:1-10.
Inervación somática y autónoma
de Vejiga y Próstata

Lóbulo paracentral:
Control Voluntario de esfínter
estriado y piso pélvico

Simpáti
Fibras co
Regió Hipogástric Gyrus Superior Frontal :
n as
Control Autonómico dedetrusor
toráci
ca
Parasimpáti Centro Pontino de Micción:
Regio co
Fibra Centro reflejo coordinador superior
n s
Lumb de micción
Pélvic
ar as

Fibras Somáti Centro de micción sacro:


Puden co centro reflejo de micción inferior
do
Fibra
s
Sacra
s

1. Standring S. Gray’s Anatomy –The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed.
2005:1289–94.
2. Viktrup L. Neurourology and Urodynamics. 2002;21:2-29.
Inervación eferente de Vejiga y Uretra

● Vías simpáticas:
La inhibición del músculo detrusor por receptores β-
adrenérgicos.
La excitación de la base de la vejiga y la uretra a través
de receptores a1adrenérgicos.
La inhibición de los ganglios parasimpáticos vejiga a
través de a2-adrenérgicos.
Facilitación en los ganglios parasimpáticos vejiga a
través de a1-adrenérgicos.

1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006);


147:S25-S40.
Inervación eferente de Vejiga y Uretra

● Vías parasimpático:
Estimulación de músculo liso de la vejiga por la liberación de
acetilcolina y transmisores-adrenérgicos no colinérgicos.
La transmisión colinérgica de excitación en la vejiga está
mediado por los receptores muscarínicos.
Estimulación de la transmisión no colinérgico mediado por
ATP.
Inhibidor de transmisión en el músculo liso de la uretra
mediado por la liberación de óxido nítrico por los nervios
parasimpáticos.

● Somático:
Estimula la liberación de acetilcolina de la unión post-
receptores de la nicotina.

1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006);


147:S25-S40.
Inervación aferente de Vejiga y Uretra

● La micción se inicia con fibras mielinizadas (Ad) y


desmielinizadas (C) que pasan del tracto urinario inferior a la
médula espinal sacra a través de nervios esplénico, pélvico e
hipogástrico.

● Fibras aferentes A-d


Respuesta gradual a la distensión pasiva y a contracción
activa de la vejiga, umbrales de presión en el rango de
5.15 mmHg.

● Fibras aferentes C
Umbrales muy altos y no responden a los altos niveles de la
presión intravesical.
Reforzada por una irritación química de la mucosa de la vejiga.
Las fibras C aferentes son sensibles a las neurotoxinas, la
capsaicina y taquicininas, ON, ATP, prostaglandinas, endotelinas
y factores neurotróficos liberados en la vejiga por los nervios
aferentes, las células uroteliales y células inflamatorias.

1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006);


147:S25-S40.
Función de tracto urinario inferior

● Constituido por vejiga y uretra.


• Vejiga– Almacenamiento de orina.

• Uretra – Vaciamiento en ciclo de micción.

● Fase de almacenamiento: Uretra funciona como esfínter u


Vejiga como reservorio.
● Fase de Vaciamiento: Uretra se comporta como conducto y
vejuga como bomba.
● Su actividad debe ser sincronizada por sistemas nervioso
autónomo y somático.
● La función normal del tracto urinario depende de:
• Integridad anatómica del tracto urinario y próstata.

• Funcionamiento de sistema nerviosos central y periférico.

• Ausencia de Alteraciones cardiovasculares, respiratorias y/o renales.

1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006);


147:S25-S40.
2. Viktrup L. Neurourol Urodyn 2002; 21(1):2-
Fisiopatología de Hiperplasia
Prostática Benigna,
Sintomatología Urinaria Baja y
Disfunción Eréctil
Fisiopatología de Hiperplasia Prostática Benigna/
Sintomatología Urinaria

● Proliferación de células epiteliales y estromales.


● Factor de crecimiento celular.
● Ambiente androgénico alterado.
● Predisposición genética.
● Reducción de niveles NO.
● Incremento de actividad Rho-quinasa.
● Hiperactividad autonómica.
● Inflamación.
● Disminución en perfusión sanguínea secundaria a
aterosclerosis e isquemia.

Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011);


30(3):292-301.
Fisiopatología de HPB/LUTS:
Tamaño prostático

● HPB proceso histológico Control molecular del crecimiento prostático


caracterizado por hiperplasia de
las células estromales y
Androgenos
epiteliales, inicialmente en zona (DHT)
periuretral de la próstata. KGF TGFβ TGFβ
EGF KGF
● Los andrógenos factor importante IGFs EGF
IGFs Muerte
Muerte Celular
en el crecimiento de la próstata. Proliferación
Celular Celular
Balance Proliferación
● DHT es el andrógeno más Celular

abundante dentro de la glándula.


● Incremento de la concentración local
de DHT se relaciona con
incremento prostático,
Próstata Normal Hiperplasia Prostática

HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; DHT = dihidrotestosterona; EGF = factor crecimiento epidérmico; ERb = receptor b de
endotelina ; IGF =tipo insulina; KGF = factor crecimiento keratinocito; LUTS = Sintomatología Urinaria Baja; TGF =factor
crecimiento trandformador

1. Rosen CR et al. Eur Urol (2005); 47:824–837.


2. Alonso-Magdalena P et al. PNAS (2009); 106(8):2859-2863
Reducción de niveles NOS/OS

● La relajación del musculo liso del tracto urinario inferior es debido al


óxido nítrico endotelial.

● Disminución de la relación NOS/NO promueve la proliferación de células


de músculo liso en próstata y vejiga con la posterior presentación de
Síntomas Urinarios Bajos.

● Estudios animales muestran que la inhibición de producción de NO


promueve la hiperactividad vesical e incrementa el tono de la glándula
prostática.

● Estos factores tienen efecto de la disfunción endotelialen la patogénesis


de los Síntomas Urinarios.

BPH = Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Sintomatología urinaria baja; NO = oxido nítrico; NOS =
oxido nítrico sintetasa

Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011);


30(3):292-301.
Incremento de activación Rho-quinasa

● La Rho/Rho-quinasa se encuentra involucrada en la regulación


adrenérgica en la contracción de músculo liso en vas deferens,
próstata y pene.

● El incremento de la Rho/Rho-quinasa relacionada con la edad de ha


demostrado en modelo animal.
• El incremento de la actividad de la Rho/Rho-quinasa resulta en incremento en
la contracción de músculo liso de próstata y pene con el posterior proceso
obstructivo de vaciamiento vesical y DE respectivamente.

• Los inhibidores de Rho/Rho-quinasa en modelos animales disminuyen las


contracciones adrenérgicas y la proliferación de músculo liso prostático.

● El incremento de la Rho/Rho-quinasa es un posible mecanismo común


en la patogénesis de HPB-LUTS y DE.

HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; DE= Disfunción Eréctil; LUTS


=Sintomatología Urinaria Baja

1. Rosen CR et al. Eur Urol (2005); 47:824–


37.
2. Somlyo AP et al. J Physiol (2000);
Disinergia autonómica del tono
de músculo liso

Subtipos de receptores α-Adrenérgicos y localización


Receptor Localización [12–17].
α-1A Células estromales prostáticas, músculo liso vascular, uretra, vas deferens, vejiga.
α-1B Células estromales prostáticas, músculo liso vascular.
α-1D Células estromales prostáticas, uretra, vas deferens, vejiga, músculo detrusor.
α-1 y α-2 Vasculatura peneana, músculo liso de cuerpo cavernoso.

● Regulación de receptores α1-adrenérgicos.

● Incremento en el tono del músculo liso en cuello vesicaly


cápsula prostática con subsecuente obstrucción urinaria.

● Incremento en tono de músculo liso en cuerpo cavernosoy


vasos sanguíneos produciendo detumescencia y por tantoDE.

DE= Disfunción
Eréctil

1. Rosen CR et al. Euro Urol (2005); 47:824–


37.
2. Taylor JM et al. Asian J Androl (2008);
Aterosclerosis Pélvica

● Posible hipótesis relacionada a patogénesis de


LUTS y DE.

● Hipoperfusión sanguínea crónica de la vejiga,


próstata y pene; mayor riesgo de LUTS.
• Disminución en transmisión de señales de eNOS
relacionadas con la edad causada por disfunción
vascular.

• Hiperactividad vesical.

eNOS = Oxido Nítrico endotelial sintetasa; DE= Disfunción Eréctil ; LUTS =


Sintomatología Urinaria iIferior

1. Mc.Vary K. BJU Intl (2006); 97(2):23–8.


2. Taylor JM et al. Asian J Androl (2008); 10(1):45–53.
3. Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011);
Localización de Isoenzimas de PDE5
en tracto urinario inferior

Localización de Isoenzimas de
PDE5
● Células de Músculo liso
• Vascular
• Vejiga
• Uretra
• Próstata
• Cuerpo Cavernoso

● Células de músculo estriado


• Esfínter externo de uretra

PDE5:
fosfodiesterasa 5

Andersson et al. Neurourol Urodyn


2011;30(3):292-301.
Localización de PDE en tejido
prostático

PDE5 PDE4D
Músculo liso Músculo liso
prostático prostático

PDE3A PDE11

Músculo liso vascular Epitelio glandular


Factores de Riesgo
LUTS/ HPB/ DE

Factores de riesgo/
condiciones comórbidas Mecanismo

Edad Disfunción Vascular

Hiperactividad adrenérgica,
Diabetes, Síndrome metabólicas,
Estimulación Insulínica
Obesidad, Sedentarismo
Disfunción Vascular
Enfermedad cardiovascular
Disfunción Vascular
asociada
Reducción en señales ON
Hipertensión

Secreción de citoquinas de las


Condiciones Inflamatorias
células epiteliales/estromales

DE= Disfunción; LUTS = Síntomas


Urinarios Bajos

Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011);


30(3):292-301.
LUTS:
Perspectiva del médico

● LUTS causada por múltiples factores.


• Anormalidades estructurales y funcionales del tracto urinario inferior.

• Alteraciones del sistema nervioso central y periférico.

• Alteraciones sistemas cardiovascular, renal y respiratorio.

● Condiciones como infecciones, malignidad, enfermedad


neurológica periférica, hiperactividad/ hipoactividad
vesical o alteración de detrusor pueden tener
características clínicas similares a HPB-LUTS.

BPH = Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Sintomatología


Urinaria Baja

AUA Guideline –Management of BPH


(2010):1-34.
BPH-LUTS vs. BPH and LUTS

● Etiología compleja con múltiples factores involucrados.


• No todos los hombres con síntomas urinarios bajos tienen HPB.

● Componente dinámico y estático.


• Ambos componentes provocan a largo plazo proceso obstructivo y
existe una leve correlación entre tamaño prostático, obstrucción y
síntomas.

● Síntomas de almacenamiento: asociados a disfunción


vesical son a menudo asociados a Obstrucción
Prostática Benigna.
• Fuertemente asociada a hiperactividad vesical.

HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Síntomas


Urinários Bajos;

Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011);


30(3):292-301.
Parámetros de Evaluación Secundarios (IIEF)

Los resultados de este estudio indican que los problemas de erección fueron
significativamente más frecuentes en los hombres con STUI y estaban fuertemente
relacionados con la gravedad de los Síntomas Urinarios, independiente de la edad y
otras comorbilidades.

Rosen R et al. Eur Urol (2003);


44:637-649.
Opciones de
Tratamiento
Tratamiento, manejo inicial

● El manejo inicial de hombres con STUI de HPB puede


clasificarse en:

• Observación

• Terapia médica

• Manejo quirúrgico

• Intervención no quirúrgica

EAU BPH guidelines. De la Rosette J, et al. Eur


Urol. 2009.
Objetivos de la farmacoterapia
en pacientes con HPB

● Prevenir la progresión de la HPB.


● Impacto en el proceso de la enfermedad al
reducir el volumen prostático.

● Mejorar y mantener el flujo a largo plazo .


● Mejorar los STUI y reducir molestias a largo
plazo.

● Reducir las complicaciones graves.


Tratamiento con IPDE5 para Síntomas
Urinarios - HPB

● Presencia de PDE5 en tejido prostático y vesical.1,2


• IPDE5 pueden relajar músculo liso a nivel prostático y de
cuello vesical.

• IPDE5 pueden incrementar la capacidad vesical y reducirel


número de contracciones involuntarias del detrusor.

• In vivo IPDE5 han demostrado un efecto antiproliferativo en


células estromales prostáticas.

● Mecanismo de Acción: multifactorial y en investigación


continua.
● Tratamiento con IPDE5 con Síntomas Urinarios Bajos y DE
provee la oportunidad de una sola terapia para tratar dos
condiciones.

1. Uckert et al. J Urol. 2001;166:2484-90.


2. Filippi et al. Endocrinology.
2007;148:1019-29. 3. Tinel et al. BJU Int.
2006; 98(6):1259-63.
Disminución de regulación de actividad
de Rho-quinasa

● Inhibición de PDE5 (Vardenafil) previene la activación y


actividad de la Rho quinasa, además de incrementar
los niveles de GMPc in vivos (ratas) e in vitro en células
de detrusor de humanos.
● Tadalafil tiene mayor actividad farmacocinética
comparado con otros iPDE5 de corta duración.
● Único con >50% de relajación de fibras contraídas.

PDE5: phosphodiesterase type 5, ROCK: RhoA/Rho kinase, cGMP: cyclic guanosine


monophosphate

1. Kedia et al. Urology


2009;73(6):1397-401.
2. Morelli et al. J Sex Med
Modulación de Sistema Nervioso
Autónomo (SNA)

● Tratamiento con IPDE5 reduce la hiperactividad


del SNA.
● Mejoría de los Síntomas Urinarios por los IPDE5
puede ser explicada por:
• Efecto inhibidor de ON en canales de Calcio en
neuronas aferentes y en actividad nerviosa eferente
en vejiga.
• Inhibición de canales de Ca2+ mediada por GMPc en
vejiga por ON.
• Reducción de contracciones vesicales.

SNA: Sistema Nerioso Autónomo, IPDE5: Inhibidor de fosfosieterasa 5, ON: oxido nítrico, cGMP:
guanosin monofosfato cíclico

1. McVary et al. J Urol 2005;174(4 Pt 4. Yoshimura et al. J Neurophysiol


1):1327-433. 2001;86(1):304-11.
2. Köhler et al. Eur Urol 5. Behr-Roussel et al. Eur Urol
2009;55(1):38-48. 3. Aizawa et 2011;59(2):272-9.
RESULTADOS DE
ESTUDIOS
Cuestionario de la Calificación Internacional
de Síntomas Prostáticos (IPSS)

Menos de Más de
Menos de Casi la
Pregunta No en absoluto la mitad la Casi
1 mitad
del mitad siempre
cada 5 del
tiempo del
veces tiempo
tiempo
1. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia ha tenido la sensación
de no haber vaciado su vejiga completamente después de terminar la 0 1 2 3 4 5
micción?

2. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia volvió a orinar menos 0 1 2 3 4 5


de dos horas después de terminar la micción anterior?

3. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia notó que interrumpía y 0 1 2 3 4 5


volvía a comenzar varias veces la micción mientras orinaba?

4. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia notó que le era difícil 0 1 2 3 4 5
posponer la micción?

5. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia tuvo un chorro de orina 0 1 2 3 4 5


débil?

6. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia tuvo necesidad de 0 1 2 3 4 5


pujar o hacer esfuerzo para iniciar la micción?

5o
Pregunta Ninguna 1 vez 2 veces 3 veces 4 veces
más
vece
s
7. Durante el último mes, ¿cuántas veces realizó la micción desde el
momento de acostarse a dormir por la noche y no volver a orinar 0 1 2 3 4 5
hasta la hora de levantarse por la mañana?
Una mezcla
Bastant de Bastant
Índice de Calidad de Vida Encantado Satisfecho Infeliz Terrible
e satisfacción e
satisfec e insatisfec
ho insatisfacci ho
ón por
igual

Si usted fuera a pasar el resto de su vida con su problema urinario tal 0 1 2 3 4 5 0


como está ahora, ¿cómo se sentiría usted acerca de eso?
Cuestionario del Índice de Impacto
de la BPH (BII)

1. En el mes pasado, ¿cuánto malestar físico le causaron sus problemas urinarios?


0 – ninguno
1 – muy poco
2 – algo
3 – bastante

2. En el mes pasado, ¿cuánto se preocupó usted acerca de su salud debido a sus problemas
urinarios?
1– nada
2– muy poco
2 – algo
3 – bastante

3. En general, ¿cuántas molestias ha tenido por problemas urinarios durante el mes pasado?
1– ninguna molestia
2– un poco de molestia
2 - me molesta algo
3 - me molesta mucho

4. En el mes pasado, ¿cuánto tiempo ha pasado sin hacer las cosas que acostumbra hacer
debido a problemas urinarios?
1– nada del tiempo
2– un poco del tiempo
2 – algo del tiempo
3 – la mayor parte del tiempo
4 – todo el tiempo
BPH = Hiperplasia Prostática Benigna
Estudios Clínicos HPB -
Completados o en seguimiento.

Fase 2 Fase 3
LVHG LVHG OLE
Estudio Pivote de HPB, dosis Estudio de extensión a 52
semanas

LVHJ
LVHK Estudio pivote de HPB
LVGC Estudio de seguridad
Estudio de Prueba de uro-dinámica LVHS
concepto Coadministración con alfa-
bloqueadores

LVHR
LVHN Estudio pivote HPB/DE
Estudio clínico t
Farmacológico

LVID
Estudio Pivote de HPB
con control activo No para registro
LVIR
Flujo sanguíneo
prostático

LVIW
Tadalafil o placebo con
Finasterida
Confidential-Eli Lilly and Company
Tadalafil en el tratamiento
SUOB/ HPB

Estudio Descripción Estado Cita Bibliográfica

H6D-MC-LVGC HPB Concepto clínico Publicado Mc Vary et al. J Urol 2007

H6D-MC-LVHG Dosis Publicado Roehrborn et al. J Urol, 2008


Análisis Post Hoc
–Hombres sexualmente activos con DE e Publicado Porst et al. Eur Urol ,2009
HPB Publicado Broderick et al. Urology, 2010
– Hombres con HPB con/ sin DE Publicado Roehrborn et al. BJUInt, 2010
– Eficacia en vaciamiento y flujo urinario Publicado Donatucci et al. BJUInt, 2011
pico máximo

H6D-MC-LVHK Seguridad y eficacia Urodinámica Publicado Dmochowski et al. J Urol 2010


Métodos de Urodinamia Publicado Kraus et al. Neurourol &
Urodyn, 2010

H6D-MC-LVHT Estudio Piloto en Pacientes Coreanos Publicado Kim KC et al. LUTS,2011


Brazo Tamsulosina

MOA Artículo de revisión de mecanismo de acción de Publicado Andersson et al. Neurourol &
los IPDE5 Urodyn, 2011
Fase 2b/3: LVHG – Estudio primario de dosis

TADALAFIL ADMINISTRADO UNA VEZAL DÍA


PARA TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS DEL TRACTO
URINARIO BAJO SECUNDARIOSA HIPERPLASIA
PROSTÁTICA BENIGNA: ESTUDIO DE EFICACIAY
DOSIS ADECUADA.
ROEHRBORN C, MCVARY K, MBOUSSA A, VIKTRUP L. TADALAFIL
ADMINISTERED ONCE DAILY FOR LOWER URINAY TRACT
SYMPTOMS SECONDARY TO BENING PROSTATIC
HYPERPLASIA: A DOSE FINDING STUDY. J UROL 2008; 180:1228-
1234.

Roehrborn et al. J Urol


2008;180(4):1228-34.
Diseño de Estudio

1058 pacientes hombres Aleatorización Periodo


aleatorios: US, Canadá, Período de Periodo Tratamiento
Australia, Alemania, Italia, lavado Placebo
Grecia, Francia, España,
Suecia, México

Criterios: Placebo diario, N = 211


Edad≥45 años, HPB-LUTS
>6 meses, IPSS ≥13, Qmax 4- Tadalafil 2.5 mg diario, N = 208
15 ml/s
No Medicamento Placebo Tadalafil 5 mg diario, N = 212
Parámetros de evaluación:
Primarios: IPSS Total
Tadalafil 10 mg diario, N = 216
Secundarios:
BII, apartados IPSS, IPSS
Tadalafil 20 mg diario, N = 209
QoL, LUTS GAQ, IIEF-EF,
Qmax
Basal y Aleatorización
Seguridad:
EAs, PSA, PVR
Semana -8 -4 0 4 8 12
Visita 1 2 3 4 5 6

Roehrborn et al. J Urol LVH


2008;180(4):1228-34. G
SITIOS MÉXICO
Sitio de Ingresados a Completaron
# sitio Investigador Principal Aleatorizados
Investigación estudio estudio
Hospital General “
520 Víctor René Andrade 17 14 10
Dr. Miguel Silva”
Hospital Ángeles
521 Martin Telich 0 0 0
del Pedregal
Hospital Ángeles
522 Alejandro Rueda 14 9 7
del Pedregal
523 Guillermo Feria INCMNSZ 7 2 1
Hospital
524 Rafael Martínez 54 15 9
Universitario de NL
Hospital
525 Sebastián Zepeda Universitario de 50 42 41
Saltillo
Médica Sur CIF-
526 Arturo Mendoza 25 8 7
BIOTEC
TOTAL 167 90 75

LVHG
Resultados: Cambio desde la Basal
al Punto Final en IPSS

12-semanas,
Cambio
Tratamiento Basal Promedio
(ANCOVA,
LOCF)

Placebo 17.1 - 2.27

Tadalafil
Mean Change in

2.5 mg 17.5 - 3.88*


*
5 mg 17.3 - 4.87*
*
* * 10 mg 17.8 - 5.17*
*
IPSS

* 20 mg 17.1 - 5.21*
*
* *
*p<.0
* * 5
*

Roehrborn et al. J Urol LVH


2008;180(4):1228-34. G
Cambio desde la basal en BII

Cambio
Promedio
ANCOVA, MMRM Tratamiento Basal 12 semanas
(ANCOVA,
LOCF)

Placebo 4.9 - 0.83

Tadalafil
Cambio Promedio

* 2.5 mg 4.7 - 0.96

5 mg 4.7 - 1.40*
*
en BII

* 10 mg 4.9 - 1.38
*
* 20 mg 4.8 - 1.45*
*
* *p<.0
* *
5

Roehrborn et al. J Urol LVH


2008;180(4):1228-34. G
Parámetros de Evaluación Secundarios
(IPPS)

Tadalafil

*p<.05 Basado en ANCOVA excepto para LUTS GAQ basado en


prueba CMH

Roehrborn et al. J Urol


2008;180(4):1228-34.
Parámetros de Evaluación Secundarios
(IIEF)

Tadalafil

(n=210) (n=208) (n=212) (n=216) (n=208)

*p<.05 Basado en ANCOVA excepto para LUTS GAQ basado en


prueba CMH
aIIEF-EF evaluado en población sexualmente activa con DE (55%

del total)

Roehrborn et al. J Urol


2008;180(4):1228-34.
Fase 3: LVHG Estudio de Extensión.

TADALAFIL ADMINISTRADO UNA VEZAL DÍA


PARA TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS
URINARIOS BAJOS SECUNDARIOSA
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA:
ESTUDIO DE EXTENSIÓNA UN AÑO.
DONATUCCI CF, BROCK GB, GOLDFISCHER ER
POMMERVILLE PJ, ELION-MBOUSSA A, KISSEL JD, JAY D,
VIKTRUP L.
BJUINT 2011;107(7):1110-1116.

Confidential-Eli Lilly and Company


Diseño de estudio

428 sujetos:
Escrutinio/ Periodo Periodo Tratamiento Periodo de Extensión Abierto (OLE)
44 sitios en EU, Canadá
Periodo de Placebo Control Placebo
Criterio inclusión lavado
controlados con Placebo diario
N = 92
placebo:
Edad ≥45 años, HPB-LUTS Tadalafil 2.5 mg diario
>6 meses, IPSS ≥13, N = 96
Qmax 4-15 ml/s
Tadalafil 5 mg diario
Criterio para Período de N = 83 Tadalafil 5 mg diario, N = 427

extensión: Sujetos que Tadalafil 10 mg diario


completaron el periodo N = 85
controlado con placebo y
decidieron continuar 1 Tadalafil 20 mg diario
N = 71
Mediciones:
Eficacia: Total IPSS, BII, Basal & Aleatorio
apartados IPSS, IIEF
apartado de FE Semana-8 -4 0 4 8 12 16 24 38 51 64
Visitas 1 2 3 4 5 6/7* 8 9 10 11 12
TEAEs, PSA, PVR

428 seleccionados para continuar el periodo de extensión de 52 semanas abierto; 427 recibieron
tratamiento y 299 pacientes (69.9%) completaron el periodo de extensión abierto

Donatucci et al. BJUInt


LVHG
2011;107(7):1110-1116. OLE
Roehrborn et al. J Urol
Eficacia en Hombres con y sin DE

Semana 0 Cambio Promedio Sem 12 Cambio Promedio


(Promedio (DS) Sem 0 al Final del (Visita 6) (DS) desde Sem 12 al
Basal) Periodo de extensión Promedio Final del Periodo de
(DS)a (Sem 64) (DS)a extensión (Sem 64)

IPSS Total

Sujetos con DE (N =
18.1 (5.9) -5.3 (6.6) 13.8 (6.7) -1.1 (5.9)
295)

Sujetos sin DE (N = 132) 17.8 (6.1) -4.5 (6.8) 14.0 (7.0) -0.6 (5.2)

IPSS HRQL (IPSS QoL)

Sujetos con DE(N = 295) 3.7 (1.1) -1.1 (1.4) 2.9 (1.4) -0.3 (1.2)

Sujetos sin DE (N = 132) 3.7 (1.2) -1.0 (1.3) 2.9 (1.4) -0.2 (1.1)

Todos los sujetos fueron tratados con Tadalafil 5 mg durante el


Período de extensión

Donatucci et al. BJUInt LVHG


2011;107(7):1110-1116. OLE
Fase 3: LVHJ Estudio confirmatorio de eficacia.

EFICACIAYSEGURIDAD DE TADALAFIL 5
MG DIARIOS EN PACIENTES CONLUTS
SECUNDARIOSA HPB: RESULTADOS DE UN ESTUDIO
INTERNACIONAL, ALEATORIO, DOBLE CIEGO,
CONTROLADO CONPLACEBO.
Hartmut Porst, Edward D Kim, Adolfo R Casabé,
Vincenzo Mirone,
Roberta J Secrest, Lei Xu, David P Sundin, and Lars
Viktrup
E UROPEANURO LO GY60( 2011)1105–1113
Diseño de Estudio

300 sujetos: Período de Periodo Período de tratamiento doble


Lavado Placebo ciego
28 sitios en EU,
Argentina,Alemania,
Italia y México
Placebo diario
Criterios inclusión
control con placebo: Sin medicamento
Edad ≥45 años, HPB- Placebo diario
LUTS >6 meses, IPSS
≥13, Qmax 4-15 ml/s
Tadalafil 5 mg diario
Mediciones:
Eficacia:
IPSS Total, BII, Basal y Aleatorio
apartados del IPSS, IIEF
apartado de FE Semana -8 -4 0 1 4 8 12
Visita 1 2 3 4 5 6 7
TEAEs, PSA, PVR.

LVH
J
CENTROS ENMÉXICO
Investigador Sitio de Ingresados Asignación Completaron
# Sitio
Principal Investigación al estudio aleatoria el estudio
Universidad
Dr. Rafael Autónomade
600 Martínez Nuevo León 17 7 7
Dr. Sebastián
601 Zepeda Torre Médica 22 19 19
Dr. Francisco Hospital Ángeles
602 Barrios de las Lomas 10 6 5
Clínica de
Dr. Alejandro Urología del
603 Rueda Pedregal 4 4 4
Dr. JoséArturo Consultorio
604 Rodríguez privado 20 15 14
TOTAL 73 51 49
LVHJ
Resultados: Cambio en el IPSS Total
desde la basal al final del estudio

12-Semanas
LS Cambio
Cambio promedio desde basal a total

Tratamiento Basal
Promedio
(ANCOVA, LOCF)
ANCOVA, MMRM
Placebo 16.6 -3.6

Tadalafil 5 mg 17.1 - 5.6*


en IPSS

*
* *
*
*

*p.05, **p.01

IPSS: Índice Internacional de Síntomas Prostáticos, ANCOVA: análisis


of covarianza,

LVH
J
Cambio BII desde Basal al Final

12-Semanas
Cambio
Tratamiento Basal Promedio
(ANCOVA, LOCF)
Cambio Promedio desde basal a

Placebo 4.8 -1.3

Tadalafil 5 mg -1.8
5.1
- (p=0.05 vs pbo)

*
*
final en BII

*p.05

BII: Índice de Impacto de Hiperplasia Prostática, ANCOVA: análisis de covarianza,, MMRM: Modelo mixto
de mediciones repetidas

LVH
J
Fase 3: LVHR – Estudio Pivote HPB / DE

EFECTOSDE TADALAFIL 2.5 Ó5 MG DIARIOS POR 12


SEMANAS EN HOMBRES CON DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y
SÍNTOMAS URINARIOS BAJOS SECUNDARIOS A
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA: RESULTADOS DE UN
ESTUDIO ALEATORIO, DOBLE-CIEGO, CONTROLADO
CON PLACEBO.

R. Blair Egerdie1, Stephen Auerbach2, Claus G.


Roehrborn3,
Pierre Costa4,Martín Sánchez Garza5, Anne L.
Esler6,
David G. Wong7, Roberta J. Secrest7

J Sex Med 2012;9:271–281


Diseño de Estudio

600 sujetos: Período Período Periodo de tratamiento


Lavado de placebo
54 sitios en EU, Canadá,
Portugal, Francia, Grecia, Placebo Diario, N = 200
Rusia, Alemania, Italia y
México
Sin Placebo
Criterio inclusión medicamento Diario
Tadalafil 2.5 mg Diario, N = 198
placebo-control:
Edad ≥45 años, HPB-
LUTS >6 meses, DE,
IPSS ≥13, Qmax 4-15
ml/s
Tadalafil 5 mg Diario, N = 208
Mediciones:
Eficacia: Total IPSS, BII,
apartados IPSS, Basal y Aleatorio
apartado de FE del IIEF
Semana -8 -4 0 2 4 8 12
TEAEs, PSA, PVR Visita 1 2 3 4 5 6 7

J Sex Med LVH


2012;9:271–281 R
CENTROS ENMÉXICO
Completa-
Investigad Sitio de Ingresad Asignaci
# sitio ron el
or Investigaci os a ón
estudi
Principal ón estudio Aleatoria
o
300 Arturo Mendoza CIFBiotec 14 5 5
301 René Andrade Clínica Galeno 9 7 7
Consultori
302 David Calvo o 17 7 7
Privado
Consultorio
303 Luis Novelo Privado 21 13 13
304 Martín Sánchez AMSSAC 81 44 41
TOTAL 142 76 73
LVHR
Cambio en la Calificación Total
de IPSS desde la Basal al Final

a
12-semanas,
Cambio
Tratamiento Basal Promedio
(ANCOVA,
LOCF)

Placebo 18.2 -3.8

Tadalafil

2.5 mg 18.2 -4.6


****
* 5 mg 18.5 -6.1***

***
***
***

***p.001

IPSS: Índice Internacional de Síntomas prostáticos, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo
de mediciones mixtas

J Sex Med LVH


2012;9:271–281 R
Cambio en el IIEF desde la
Basal al Final

ANCOVA, MMRM
2 Cambio 12-
21.8 semanas,
3 Tratamiento Basal
(ANCOVA,
LOCF)
17.5
Placebo 15.7 1.8

Tadalafil

2.5 mg 16.6 5.2***

* 5 mg 16.5 6.5***
*

***p.001

IIEF-EF: Índice Internacional de Función eréctil LS: cuadrados mínimos, ANCOVA: análisis de covarianza, LOCF: última
observación prospectiva, MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas.

J Sex Med
2012;9:271–281
SEP 3 (% Respuestas Positivas)
Cambio desde la basal al final

ANCOVA, MMRM Cambio


74. promedio
4 Tratamiento Basal 12-semanas
65.4
(ANCOVA,
LOCF)

48.3 Placebo 36.3 12.0

Tadalafil

2.5 mg 40.8 24.6***

* 5 mg 42.7 31.7***
*

***p.001; **p<.01

SEP: Perfil de Encuentros Sexuales, Q: pregunta, LS: cuadrados mínimos, ANCOVA:


análisis de covarianza, MMRM: Modelo Mixto de Mediciones Repetidas

Confidential-Eli Lilly and Company LVH


R
Cambios en la BII Total
desde Basal al Final

Cambio
promedio
Tratamiento Basal 12-semanas
(ANCOVA,
LOCF)
ANCOVA, MMRM
Placebo 6.0 -1.2

Tadalafil

2.5 mg 5.8 -1.6

5 mg 5.6 -2.1***
***
**

***

***p.001, **p<.01

BII: Índice de impacto de la Hiperplasia Prostática, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo Mixto de
Mediciones Repetidas.

J Sex Med LVH


2012;9:271–281 R
LVID: Estudio de Registro Europeo con Grupo de
Control Activo con Tamsulosina.

TADALAFIL 5 MG A DOSIS DIARIA PARA ELTRATAMIENTO DE


SÍNTOMAS URINARIOS BAJOS (LUTS) SECUNDARIOSA
HIPERPLASIA PROSTÁTICABENIGNA(HPB):
ESTUDIO FASE 3, MULTICÉNTRICO, DOBLE CIEGO,ALEATORIO,
CONTROLADO CON PLACEBO YTAMSULOSINA.

Matthias Oelke, MD; Franḉois Giuliano MD, PhD; Vincenzo Mirone


MD, Lei Xu PhD, David Cox, PhD; Lars Viktrup MD, PhD

Nota: El artículo principal está en proceso.


Confidential-Eli Lilly and Company

Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed


Diseño de estudio
511 sujetos Aleatorios.
Alemania, Italia,
Francia Austria, Holanda, Periodo de Periodo
Bélgica, Grecia, Polonia, Lavado Placebo Periodo tratamiento doble ciego
Australia, México
Tamsulosin a 0.4mg Diario
Criterios:
Edad >= 45 años
HPB-LUTS > 6 meses
IPSS >= 13
Qmax 4-15 ml/s Placebo diario

Mediciones:
IPSS Tadalafil 5mg diario
Apartados del IPSS
BII
Qmax 4 semanas 4 semanas 1 semanas 4 semanas 4 semanas
PGI-I, CGI-I
BPH-TSS
IIEF Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visiat 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7

Seguridad Aleatorización
TEAEs
PVR

Confidential-Eli Lilly and Company LVID


Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
CENTROS ENMÉXICO
Investigador Sitio de Ingresados Completar
# sitio Aleatorizados
Principal Investigación a estudio on estudio
Federico Consultorio
59 Minakata privado 11 11 11
Consultorio
60 Ariel González privado 16 15 12
Consultorio
61 Arturo Rodríguez privado 74 56 49
63 Sebastián Zepeda Torre Médica 37 34 31
64 Eduardo Barrera HSJTec deMty 11 6 5
TOTAL 149 122 108

LVID
IPSS: Análisis de Mediciones
Repetidas.
Cambio promedio desde basal

*
* *
*
* *
*P < .05 versus placebo

Confidential-Eli Lilly and Company LVID


Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
BII: Análisis de Mediciones Repetidas.
LS Mean Change from Baseline

*
*
* *

*
*P < .05 versus placebo
Confidential-Eli Lilly and Company LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Resultados en el IIEF.

P <.001

P <.001

P <.001

P=.699 P=.184 P=.009

IIEF
Confidential-Eli Lilly and Company LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
EVENTOS ADVERSOS.

Placebo Tadalafil Tamsulosina


N = 172 N = 171 N= 168
n (%) n (%) n (%)
Muerte 0 0 0
Eventos Adversos Graves 0 2 (1.2) 2 (1.2)
(EAS)
Abandono por EA 2 (1.2) 2 (1.2) 1 (0.6)
EAs 35 (20.3) 40 (23.4) 40 (23.8)
Tratamiento para los EAs 17 (9.9) 21 (12.3) 20 (11.9)
Procedimientos de 0 0 2 (1.2)
Tratamiento para EAs
EA= Eventos Adversos;
NO diferencias estadísticas entre los grupos de placebo y Tadalafil.

Confidential-Eli Lilly and Company LVID


Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
CONCLUSIONES
.
♦ Tadalafil 5 mg diarios y tamsulosina 0.4mg lograron mejoría
significativa en los parámetros de evaluación primarios como el IPSS
y en los parámetros de evaluación secundarios
♦ Tadalafil 5 mg diarios demostró una mejoría significativa en el IIEF
comparado con tamsulosina y placebo.
♦ Tadalafil mejoró otras mediciones de eficacia secundaria comparado
con placebo; sin embargo, con tamsulosina únicamente el apartado
del IPSS de vaciamiento mejoró significativamente comparado con
placebo.
♦ El perfil de eventos adversos fue similar al de reportes previos de
tadalafil a dosis diaria de 5 mg en el tratamiento de sujetos con
HPB con o sin DE.

Confidential-Eli Lilly and Company LVID


Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Conclusiones Generales

● En conjunto con los resultados de los estudios anteriores,


se demostró la eficacia y seguridad de tadalafil a dosis de 5
mg diarios para el tratamiento de pacientes con síntomas
del Tracto Urinario Bajo (LUTS) secundarios a HPB con o
sin Disfunción Eréctil asociada.

● Tadalafil a dosis de 5 mg diarios es una nueva opción eficaz


y segura para el tratamiento de los Síntomas Urinarios
Bajos asociados a HPB.

● Tadalafil a dosis de 5 mg diarios es una nueva opción eficaz


y segura para el tratamiento de los Síntomas Urinarios
Bajos asociados a HPB con Disfunción Eréctil asociada.

Confidential-Eli Lilly and Company LVI


D
Manejo Básico de LUTS

Pruebas recomendadas:
Pocas o  Historia clínica LUTS Complicado
No molestias  Abordaje diagnóstico (IPSS and BII)
 Examen físico y EDR  EDR sospechoso
 EGO  Hematuria
 APE  APE anormal
Vigilancia  Diario Miccional  Dolor
 Infección
 Enfermedad neurológica
Nicturia significativa
LUTS muy sintomático
• Diario miccional

Poliuria No Poliuria

1 ••Orina 24 hrst ≥3L


Disminuir ingesta líquidos

• Poliuria Nocturna ≥ 33% Tratamiento Estándar


2 •Disminuir ingesta líquidos
• Considerar otras causas  Medicamentos
 Manejo de líquidos
 Mejoras en estilo de vida Falla en mejora
Éxito en mejoría
de síntomas de síntomas

CONTINUAR CON
MANEJO DETALLADO
TRATAMIENTO

BII = BPH Impact Index ; DRE = Digital rectal examination; IPSS = International Prostate Symptom Score; LUTS =
lower urinary tract symptoms;
PSA = Prostate Specific Antigen
Manejo Detallado de Síntomas Urinarios
Secundarios a HPB

Pruebas recomendadas
Vejiga hiperactiva Cuestionarios validados
(Síntomas almacenamiento) Diario miccional
No Evidencia de Obstrucción
Pruebas opcionales
Medición de flujo urinario
Medición orina residual
Estilo de vida
Terapia de comportamiento miccional
Antimuscarinicos Evidencia de Obstrucción
Platicar opciones

Falla
Terapia Médica
Revisión y
Considerar terapia
Vejiga hiperactiva Obstrucción severa
Invasiva para
combinada a
Obstrucción
obstrucción
Próstata Próstatas grandes
pequeña/y/o APE
bajo Y APE alto

Antimuscarinicos α- Bloqueadores
α- Bloqueadores
α- Bloqueadores y/ o 5 ARI

FALLA TRATAMIENTO
QUIRURGICO

AUA Guideline –Management of BPH


(2010).
La Sociedad Mexicana de
Urología los invita
cordialmente al
Congreso 2012

November 13 to 18, 2012

www.smu.org.mx