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1.

Los fármacos al metabolizarse pueden activarse, volverse


inactivos, producir Metabolitos tóxicos o eliminarse sin sufrir
variación alguna. Dé ejemplos de fármacos que se activan, que
producen metabolitos tóxicos y de fármacos que se eliminan
sin metabolizar.
-Definición Metabolismo: -Metabolismo de fármacos

* Conjunto de reacciones bioquímicas que • Usualmente inactiva el fármaco.

producen modificaciones sobre una • Puede producir metabolitos activos:


estructura química.
¡(Aspirina, Diazepam (Valium)).
* Conversión química o transformación, de
• Puede producir metabolitos tóxicos:
fármacos o Sustancias endógenas en
¡(Isoniazida).
compuestos más fáciles de eliminar
• A menudo resulta en productos polares
* En términos de metabolismo estas
muy ionizados.
modificaciones pueden producir metabolitos

activos, metabolitos inactivos, productos • Algunos fármacos se eliminan sin

metabólicos con menor, mayor o distinta metabolizar ¡(Digoxina).

actividad farmacológica.
2. Defina reacciones de fase 1 y reacciones de
fase 2. Dé ejemplos de cada una de ellas.
Tipos de reacciones metabólicas:

• Reacciones de fase 1
–– Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en la estructura
un grupo reactivo que lo convierte en químicamente más activo
(funcionalización)

• Reacciones de fase 2
– Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla general inactivan al
fármaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. (Con
ácido glucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino ácidos)

* Reacciones de primera fase:


•• Las más frecuentes son las oxidaciones.
•• Se catalizan en el sistema de oxigenasa de función mixta, cuyo sistema más importante es el
Citocromo P--450
•• Existen unas 100 isoenzimas del sistema P--450.
•• CYPs tienen pesos moleculares entre 45-- 60 kDa.
•• Frecuentemente, dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción, indicando falta de
especificidad.
* Ejemplos de reacciones de fase 1
• Hidroxilación alifatica: ibuprofeno, pentobarbital.

• Hidroxilación aromática: fenitoina, propranolol, hormonas esteroides.

• (N--, O--, S--) Dealquilación: etilmorfina, aminopirina.

• N-- oxidación, S-- oxidación: clorfeniramina, clorpromacina, cimetidina.

• Dehalogenación: halotano, metoxiflurano.

* Reacciones metabólicas de fase 2:


•• Son no--CYP

•• Conjugaciones (isoniacida, procainamida)

–– Glucuronidación UDP glucuronosiltransferasas (alta capacidad)

–– Sulfatación sulfotransferases (baja capacidad)

–– Acetilación N--acetyltransferases (capacidad variable)

–– Otras conjugaciones: O-- Metilación, S—Metilación

•• Conjugaciones con Aminoácidos (Glicina, Taurina, Glutatión


Está en el Sintetiza
Retículo compuestos
endoplasmático endógenos y
Liso exógenos

Oxida
Es de lafamilia
sustancias a
de las
productos más
hemoproteínas
solubles
Citocromo
P-450

¿Qué es el citocromo P-450 y


cuál es su importancia?
4.¿Cual es la importancia de conocer si un fármaco
hace metabolismo de primer paso?

El efecto del primer paso o eliminación pre sistémica


ocurre cuando un fármaco es "extraído" por el hígado
desde la sangre venosa portal durante su transferencia
desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación
sistémica.
Siendo importante sólo para aquellos fármacos que tienen
alta depuración plasmática. Y si no es así debemos
administrar dosis orales mayores que las intravenosas.
Fármaco Referencia

Fármacos que son eliminados Acetaminofeno 64-66


Acido Acetilsalicílico 67-68
por un proceso de primer Alprenolol 69-70

paso. Bufarolol
Clorfeniramina
71-72
73-75
Disopiramina 76
Derivados del ergot 77
Etinilestradiol 78
Fenacetina 79
Fenfluramina 80
Fenproporex 81
Furosemida 81
Imipramina 79-82
L-Dopa 83-85
Lidocaína 86-88
Metildopa 84-89
Metilprednisolona 90
Metoclopramida 91
Metoprolol 79
Morfina 92-93
Nitroglicerina y nitratos orgánicos 94-96

Nortriptilina 97
Oxprenolol 98
Pentazocina 99
Propanalol 100-103

Propoxifeno 104-105

Salicilamida 106-107

Sulfizoxazol 106
Testosterona 108
5. Revise las vías de eliminación del fármaco y
sustente cuál es la vía más importante.
VÍA RENAL

Sistemas de
eliminación
Filtración Glomerular
Mecanismos: presión hidrostática
Factores concionantes: flujo renal, tamaño poro, unión a proteínas
plasmáticas

Secreción activa
Existen dos sistemas:
•Uno localizado en el túbulo proximal (el principal)
•y otro en el túbulo distal
Hay un sistema para ácidos y otro para bases.
Mecanismo: Sistema de transporte activo
Consideraciones anatómicas: Flujo renal
Factores condicionantes: Depende de energía, transporte máximo, no
depende de unión a proteínas. Puede existir competencia entre fármacos
con carga similar.
Reabsorción
activa
Tiene características similares al sistema de secreción activa. Importante
para aminoácidos, glucosa, iones y algún fármaco.

Reabsorción pasiva
en túbulo distal y
en túbulo proximal
Mecanismo: Gradiente de concentración
Factores condicionantes: Características fisicoquímicas del fármaco, pH de
orina.
Concentración del fármaco en sangre y orina.
Modificaciones en
la eliminación
renal
Aumento de flujo.
Modificación del pH de la orina.
Competición en los sistemas de secreción tubular.
Insuficiencia renal: importante cuando el fármaco se elimina por riñón, habrá
que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificación.
Aclaramiento de un
fármaco

El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado


de un fármaco en la unidad de tiempo (minutos).
Concentración de fármaco en orina (mg/ml) x Vol. orina (ml/min)

ELIMINACIÓN BILIAR

Algunos fármacos sólo se eliminan por esta vía, mientras que los otros
lo hacen por vía renal y en parte biliar.

MECANISMO: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo


biliar. Se conocen 3 sistemas:
•Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con
el ácido glucurónico).
•Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+)
•Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas
y digitálicos)
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
Contribuye a aumentar la vida media de los fármacos.
Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros
mecanismos.
Participación de la flora intestinal.

Eliminación por leche

Es poco importante en cuanto a la cantidad

MECANISMO: Difusión pasiva

FACTORES CONDICIONANTES:
pK del fármaco (ácido o base débil)
Concentración en plasma y leche
pH de la leche (6-7)
Unión a proteínas de plasma y leche

IMPORTANCIA PRÁCTICA:
Posibilidad de sensibilización del lactante
Posibilidad de ejercer efectos tóxicos por la inmadurez del lactante.
Eliminación por saliva

Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para


monitorizar fármacos.

MECANISMO: Difusión pasiva; pH = 5.8-7.8

•Conceptualmente es importante saber que la concentraciones


salivares de fármacos son fiel reflejo de la concentración libre
de fármaco en plasma y en el LCR. Además la obtención de
saliva es más fácil que obtención de plasma.

•Excepcionalmente hay fármacos que se eliminan activamente


a saliva y otros que producen toxicidad local.
6.¿Qué factores modifican el
metabolismo de los fármacos?

* Cambios bioquímicos verificados en el organismo por


los cuales los fármacos se convierten en formas más
fácilmente eliminables.

* De los cuatro procesos cinéticos, es la


biotransformación la que mas sometida se encuentra
a la acción modificadora de factores muy diversos:
La edad

Los recién nacidos tienen sistemas enzimáticos inmaduros y los


ancianos tienen sistemas enzimáticos en degeneración, lo que
favorece la aparición de toxicidad con aquellos fármacos cuya
eliminación sea básicamente hepática (o pérdida de efecto si el
metabolismo hepático lleva a bioactivación).

-Diferencias genéticas:
Acetilación

Con respecto a este proceso, puede considerarse la existencia


de dos subpoblaciones, de “acetiladores rápidos” y de
“acetiladores lentos”, dependiendo esta última de una baja
actividad de N-acetiltransferasa hepática. Los acetiladores
lentos son más sensibles a las manifestaciones tóxicas de
algunas drogas.
Hidrólisis
Las diferencias en actividad hidrolítica son más raras que las de
actividad acetiladora, pero pueden ocurrir.
Déficit
enzimático

ß Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
Esta enzima mantiene la integridad del citoesqueleto y su actividad es baja
en 10 % de la población negra, por lo que puede haber anemia hemolítica
con el uso de ciertas drogas con actividad oxidativa (cloroquina, aspirina,
vitamina K, etc.).

ß Glutatión Sintetasa:
La deficiencia de esta enzima es más rara que la de Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, pero también sensibiliza a los pacientes ante el efecto de
drogas oxidantes, por lo que la toxicidad de agentes como el acetaminofén
puede aumentar.
Sexo
El dimorfismo sexual en metabolismo de droga se ha conocido por más de
60 años y se ha observado que en algunas especies, como en los roedores,
puede llegar a ser muy notable. En el ser humano, sin embargo, a pesar
de la existencia inequívoca de dimorfismo, el mismo es menos fácil de
observar, porque la magnitud de otras fuentes de variación individual es
mucho mayor. Aparte de las diferencias sexuales “basales” que puedan
existir, hay otras que pueden ponerse de manifiesto en ciertas condiciones
fisiológicas, como el embarazo o ciertas fases del ciclo menstrual.
Enfermedades

Aunque la resiliencia del hígado es muy importante, las


enfermedades hepáticas pueden llegar a afectar de manera
importante el metabolismo de los fármacos, usualmente
aumentando la toxicidad de los mismos (naturalmente, también
puede haber algunos casos de ineficacia terapéutica si el fármaco
administrado requiere del metabolismo hepático para su
bioactivación).

Dieta

De la misma manera que puede haber fármacos que pueden causar


inhibición o inducción enzimática, puede haber alimentos que
puedan ocasionar estos cambios, aunque frecuentemente los
mismos no suelen ser tan importantes, dado que la dieta suele ser
menos repetitiva que las drogas consumidas por un individuo dado.
Alteraciones
Enzimáticas

Inhibición:
Proceso por el cual una droga disminuye el nivel normal de actividad
de una enzima, por medio de un proceso que si bien puede ser
competitivo o no-competitivo, usualmente se manifiesta de inmediato
(también suele terminar de inmediato al depurarse el inhibidor).

Inducción:
Proceso por el cual una droga aumenta la producción de enzimas, en
un proceso que involucra nueva síntesis de proteína y que por tanto
suele durar varias semanas.

Un sustrato es una droga o compuesto capaz de ser el blanco


metabólico de una enzima dada.
* Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina.
METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS. Universidad autónoma
de Madrid

* C del Arco. Metabolismo de los fármacos.

* Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis B. Sheiner. FARMACO


CINETICA Dinámica de la absorción, distribución y eliminación de los
fármacos.

* Elliot M Ross. FARMACO DINAMICA Mecanismos de acción y relación


entre la concentración y el efecto de los fármacos