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SISTEMAS MODIFICADOS

APLICADOS A FORMULAÇÃO DE
MEDICAMENTOS
Professora Ma. Suzana Bender
NANOTRANSPORTADORES

As nanopartículas poliméricas:
São as nanocápsulas e nanoesferas

Sistemas coloidais compostos por polímeros naturais, sintéticos


ou semissintéticos preferência biodegradáveis

Estes sistemas poliméricos permitem a liberação controlada e


para sítios específicos(devido seu tamanho é capaz de penetrar
em pequenos capilares a alcançar as células).
NANOTRANSPORTADORES

Nanocápsulas:

Apresentam tamanhos entre os 100 e os 300 nm,


Os monômeros poliméricos encontram-se sob a forma de uma
membrana ou invólucro, que envolve um núcleo de matriz
líquida.
NANOTRANSPORTADORES

Nanosferas:

Apresentam uma matriz sólida;


Tamanho compreendido entre os 100 e 200 nm;
Resultante da agregação de monômeros poliméricos,onde o
fármaco se encontra dissolvido, aprisionado, ligado
quimicamente ou adsorvido aos seus constituintes.
NANOTRANSPORTADORES

Influenciam na biodisponibilidade:

•A composição polimérica (hidrofobicidade, carga superficial,


perfil de degradação),

• Características do princípio ativo encapsulado (massa molar,


carga, localização na nanosfera, absorção ou incorporação)
influenciam na biodisponibilidade.
NANOTRANSPORTADORES

Os polímeros biodegradáveis podem ser:

•naturais: albumina, celulose, alginatos, colágeno e quitosano;

• sintéticos: copolímeros do ácido metacrílico, ésteres acrílicos


ou metacrílicos.

•ácido polilático (PLA), a poli (ε-caprolactona)(PCL) e o


poli(metil-metacrilato) (PMMA), poli (ácido lático-co-glicólico),
NANOTRANSPORTADORES

A escolha do método de preparação de nanopartículas


poliméricas realiza-se com base em vários fatores:

• Tipo de sistema polimérico,


• Área de aplicação (biomédica, ambiental, etc.),
• Tamanho pretendido;
• Polímero;
• Solubilidade do fármaco a ser encapsulado.
NANOTRANSPORTADORES

Diferentes métodos permitem a modulação da estrutura, da sua


composição e das suas propriedades fisiológicas;

Estes métodos podem ser classificados em duas categorias


principais:
• polimerização de monômeros
• utilização de polímeros pré- formados.
NANOTRANSPORTADORES

Evaporação por solvente / Extração de solvente:

Consiste na preparação de uma emulsão do tipo O/A e origina


nanosferas.

Inicialmente, prepara-se uma fase orgânica, constituída por


um solvente orgânico apolar no qual é dissolvido o polímero e
incluído o princípio ativo por dissolução ou dispersão.
NANOTRANSPORTADORES

• Prepara-se também uma fase aquosa, que contém um


tensoativo do tipo O/A(acetato de polivinila (PVA)).

• Submete-se à emulsificação, por agitação de ambas as


fases, seguindo-se a exposição da emulsão recém-
preparada a uma fonte de energia elevada( por exemplo,
os ultrassons ou a homogeneização a alta pressão).
NANOTRANSPORTADORES

A agitação da emulsão é a etapa determinante para a


obtenção das nanosferas e deve ser realizada antes da
precipitação do polímero, de modo a serem obtidas
gotículas de fase interna de dimensões coloidais.

Por fim, promove-se a remoção do solvente orgânico,


ocorrendo a precipitação do polímero na fase externa
aquosa e consequente formação das nanosferas
MICROENCAPSULAÇÃO

Evaporação por solvente / Extração de solvente:

A primeira etapa do processo consiste na obtenção da emulsão,


na qual uma das fases é constituída por uma solução de um
polímero de natureza hidrófobica num solvente adequado.
MICROENCAPSULAÇÃO

• Emulsões do tipo O/A e A/O/A- o polímero está dissolvido


num solvente orgânico apolar(cloreto de metileno ou
clorofórmio);

• Emulsões do tipo O/O, o solvente do polímero é orgânico


polar( acetonitrila ou acetona).

• O solvente é removido por evaporação.


MICROENCAPSULAÇÃO

Evaporação por solvente / Extração de solvente:

• A substância a encapsular encontra-se dispersa ou


dissolvida, sendo posteriormente emulsionada na fase
externa que possui um agente tensoativo.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Polimerização em emulsão
Biocompatíveis e biodegradáveis
Mais fácil preparo, escala industrial

•A preparação de nanosferas de PACA processa-se no seio de


emulsões do tipo O/A.

• A fase interna da emulsão é formada por gotículas de monômeros


insolúveis em água, que são emulsificadas numa solução aquosa
ácida (pH 1,0-3,5), contendo um tensoativo .

•Para acidificar a fase aquosa podem utilizar-se os ácidos cítrico,


fosfórico, sulfúrico, perclórico ou clorídrico.
- Etapas da polimerização em emulsão (adaptado de Bourgeat-Lami, 2002).
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Uma vez emulsificada a fase interna na fase externa, as


gotículas monoméricas são estabilizadas pelas moléculas do
tensoativo, formando-se reservatórios.

Representação esquemática do mecanismo de


polimerização no meio de uma emulsão O/A.
1) Gotícula de monômeros estabilizada por
moléculas de agente tensoativo (diâmetro
cerca de 1 µm); 2) fase aquosa externa; 3)
micela de tensoativo; 4) micela de tensoativo
contendo monômeros; 5) molécula de
tensoativo; 6) crescimento da cadeia
polimérica na micela do tensoativo; 7)
nanopartículas poliméricas recém-formadas
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Polimerização de monômeros:

•Utiliza-se como monômeros os cianoacrilatos de alquilo, que


formam polímeros denominados polialquilcianoacrilatos
(PACA).

• A reação ocorre em três fases: nucleação( ativação do


monômero e geração de carbono reativos),a fase de
propagação ou crescimento do polímero o término da reação.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Polimerização de monômeros:

• A nucleação pode ocorrer na presença de qualquer um dos


íons OH–, CH3O– ou CH3COO–, que desencadeia um
mecanismo denominado polimerização aniônica
Polimerização de monômeros:
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

• O princípio ativo nas nanosferas de PACA pode ser


adicionado à emulsão O/A:
• antes do início da reação de polimerização: incorporado nas
nanosferas(obtém-se uma capacidade de carregamento
elevada).
• após o início da reação de polimerização:fica adsorvido à sua
superfície(aumenta com o aumento do intervalo de tempo
decorrido entre o início da reação de polimerização e o
momento da adição do princípio ativo)
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

• o Ativo pode estar presente no meio reacional antes da adição


do monômero (preferencialmente no caso de substâncias
lipofílicas), ser introduzido após a iniciação do processo de
polimerização ou adicionado às partículas pré-formadas (para
moléculas hidrofílicas).
•No último caso, evita-se a interferência do componente ativo
no processo de polimerização e o fármaco se associa às
nanoesferas por um mecanismo de adsorção.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

O tensoativo é responsável por evitar a coalescência das


gotículas da fase interna, uma vez que estabiliza a emulsão.

São utilizados tensoativos não iônicos:


poloxâmeros, polisorbatos, ou estabilizantes estereoquímicos,
como o dextrano.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

As características fisico-químicas das nanosferas obtidas por


reações de polimerização de cianoacrilatos de alquilo são
afetadas por um conjunto de parâmetros tecnológicos:
• solubilidade do princípio ativo,
• volume e pH do meio de polimerização,
• a massa molar e concentração do monômero
• a natureza e concentração do agente tensoativo.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Proporção de fase e pH do meio de polimerização

O aumento da proporção de fase do meio de polimerização


origina nanosferas com capacidade de carga mais elevada:

• forma um maior número de núcleos de polimerização


• aumenta da eficiência de encapsulação.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Proporção de fase e pH do meio de polimerização

Uma elevada concentração em íons hidroxilas aumenta a


velocidade de iniciação da reação.

Um valor de pH superior a 4, a velocidade da reação não é


controlada, originando polímeros mais amorfos e nanosferas de
maiores dimensões.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Proporção de fase e pH do meio de polimerização
O abaixamento do pH do meio de polimerização origina
polímeros com massa molar menor, uma vez que, na presença
de íons H+ , a velocidade de termo da reação é elevada.
A duração da reação de polimerização é menor em meios de
pH baixo, formando-se apenas cadeias oligoméricas. Em meios
de pH mais elevado, a duração da reação de polimerização é
maior, resultando cadeias poliméricas maiores.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Massa molar e concentração do monômero
• Os monômeros de maior massa molar, estão associados a
uma eficiência de encapsulação maior;

• O aumento da concentração do monômero no meio de


polimerização aumenta a eficiência de encapsulação e a
capacidade de carga das nanosferas;

• Diminui o número de nanosferas formadas, já que conduz


ao aumento do seu tamanho
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Natureza e concentração do tensoativo

• Os tensoativos aniônicos ionizam-se em meio aquoso,


cedendo os seus cátions.

• A polimerização das cadeias termina mais cedo, originando


polímeros com menor massa molar.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Natureza e concentração do tensoativo

Os tensoativos não iônicos formam um número maior de


núcleos de polimerização, originando um aumento da eficiência
de encapsulação e da capacidade de carga das nanosferas.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Natureza e concentração do tensoativo

Exemplo: A partir das reações de polimerização de


cianoacrilatos de alquilo, são obtidas nanosferas de dimensões
de cerca de 200 nm, embora possam ser reduzidas para 30
nm, através do aumento da concentração do tensoativo.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

Com vista a aumentar a incorporação de princípios ativos


lipofílicos, as nanocápsulas de PACA foram prepararam no seio
de emulsões do tipo O/A.

Como a reação de polimerização dos monômeros cianoacrilato


de alquilo ocorre na interface O/A da emulsão, o mecanismo
denomina-se polimerização interfacial.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas
• O método consiste na dissolução dos monômeros num
solvente orgânico polar – como, por exemplo, etanol, n-
butanol, isopropanol, acetonitrilo ou acetona –, juntamente
com o princípio ativo e um óleo – como o Miglyol® 812 ou
840.
• A solução límpida obtida é injetada lentamente, sob
agitação, numa fase aquosa que contém um tensoativo do
tipo O/A – como, por exemplo, o poloxâmero 188 ou o
polisorbato 80.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• Em contato com a água, o óleo insolubiliza-se, formando


uma dispersão coloidal, e o solvente orgânico polar difunde-
se para a fase externa aquosa.
• Os monômeros orientam-se segundo a sua polaridade na
interface O/A, desencadeando-se a polimerização aniônica à
superfície das gotículas de óleo, o que conduz à formação da
parede das nanocápsulas.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• Gasco et al., 1991 preparou, por polimerização interfacial em


emulsões e em microemulsões invertidas (A/O),
nanocápsulas com núcleo aquoso para incorporar princípios
ativos hidrofílicos.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• Neste caso, a fase aquosa contendo o princípio ativo é


emulsificada num óleo que contém um tensoativo do tipo A/O
– como, por exemplo, um éster do sorbitano.

• Em seguida, é adicionada uma solução orgânica de


monômeros ao sistema recém-preparado
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• A vantagem das nanocápsulas de núcleo aquoso diz


respeito ao fato do princípio ativo não se encontrar apenas
adsorvido, mas sim incorporado, permitindo uma melhor
proteção após a administração in vivo.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• Em qualquer um dos casos, o solvente orgânico é evaporado


a pressão reduzida e as nanocápsulas são separadas por
centrifugação ou por ultracentrifugação e lavadas com água
deionizada.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• A preparação de nanocápsulas por polimerização interfacial


é particularmente adaptada para veiculação dos princípios
ativos lipossolúveis, ocorrendo no seio de emulsões do tipo
O/A.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Nanocápsulas

• A capacidade de carga e a eficiência de encapsulação das


nanocápsulas são maiores, quanto maior for a solubilidade
do príncipio ativo no óleo.

• No caso de princípios ativos hidrossolúveis, a eficiência de


encapsulação é menor, uma vez que estes sofrem difusão para
a fase externa aquosa.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
pH do meio de polimerização

O diâmetro médio das nanocápsulas de PACA obtidas por


polimerização interfacial está compreendido entre 200 e 300
nm, dependendo das condições de preparação.

Este parâmetro é afetado de um modo significativo pelo pH do


meio de polimerização.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
pH do meio de polimerização

Para valores inferiores a 4, a dispersão obtida apresenta uma


distribuição mais heterogênea de tamanhos, pelo que a fase
aquosa deverá possuir, preferencialmente, um pH
compreendido entre 4 e 10.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
pH do meio de polimerização

O pH do meio influencia igualmente a velocidade da reação de


polimerização, que, por sua vez, determina a massa molar do
polímero formado.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
pH do meio de polimerização

Para baixos valores de pH, a velocidade da reação é elevada.


Neste caso, o contato entre as moléculas de monômero e de
iniciador da polimerização é instantâneo, formando-se vários
núcleos de polimerização e resultando muitas cadeias
poliméricas de baixa massa molar. Para valores de pH
elevados, a velocidade da reação é lenta, resultando cadeias
poliméricas de massa molar elevada.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Fase lipofílica e sua proporção

• A natureza da fase lipofílica afeta as dimensões das


nanocápsulas.
• Os óleos que apresentam alguma hidrofilia são dispersos
mais facilmente na fase externa aquosa do que os óleos
totalmente hidrofóbicos.
• As gotículas emulsificadas apresentam menores dimensões,
originando nanocápsulas também menores.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Fase lipofílica e sua proporção

No que se refere ao volume do óleo, o seu aumento conduz a


maior eficiência de encapsulação de substâncias lipossolúveis
e ao aumento do número de nanocápsulas formadas, não
tendo um efeito significativo nas suas dimensões.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Natureza do solvente orgânico

Para preparar nanocápsulas é conveniente recorrer a


solventes apróticos (acetona e acetonitrila) em vez de solventes
próticos (etanol, n-butanol e isopropanol), já que os primeiros
favorecem a ocorrência da polimerização interfacial, devido ao
fato da reação ter início na fase aquosa.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Natureza do solvente orgânico

Nesse caso, a formação de nanocápsulas resulta,


principalmente, da precipitação do polímero recém-formado na
interface em vez de ocorrer uma reação de polimerização
interfacial, característica dos cianoacrilatos de alquilo.

Adicionalmente, os solventes apróticos permitem obter


nanocápsulas com uma distribuição mais homogênea de
tamanhos.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
Concentração do agente tensoativo

O aumento da concentração do agente tensoativo presente na


fase aquosa, conduz à redução das dimensões das
nanocápsulas obtidas, devido à redução do tamanho das
gotículas emulsificadas onde ocorre a polimerização interfacial.
Verifica-se também um aumento da eficiência de encapsulação
e da capacidade de carga, devido ao aumento do número de
gotículas emulsificadas.
Métodos usuais, empregados na preparação de nanopartículas poliméricas, baseados
na utilização de monômeros dispersos ou na precipitação de polímeros pré-formados.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Método de Nanoprecipitação ou deposição interfacial:

•Descrito inicialmente por Fessi e colaboradores em 1989;


•Permite obter a formação de nanoesferas ou de nanocápsulas
(neste último caso se for utilizado um pequeno volume de óleo
na fase orgânica).
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Método de Nanoprecipitação ou deposição interfacial:


•Fase orgânica (fase solvente);
•Fase aquosa (fase não-solvente);
•Baseia-se na emulsificação espontânea da fase interna
(orgânica) contendo o polímero dissolvido, na fase externa
(aquosa).
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

A fase orgânica é composta por:


• Um solvente orgânico (etanol, acetona, hexano, cloreto de
metileno entre outros) que seja miscível em água e facilmente
removido por evaporação.
•Por um polímero (sintético ou natural),
•Tensoativo lipofilico,
• Substância ativa (fármaco)
• Óleo (no caso das nanocápsulas) miscível no solvente
orgânico
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

A fase aquosa por sua vez é constituída por:


•Um não-solvente, ou um conjunto de não-solventes do
polímero (geralmente água);
•Um tensoativo.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Este método envolve a precipitação do polímero pré-formado


dissolvido na fase orgânica e a difusão do solvente orgânico na
fase aquosa.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Preparo de nanoesferas:

Dissolução do polímero, do tensoativo e da substância ativa no


solvente orgânico, obtendo-se assim a fase orgânica (ausência
de óleo).
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Nanocápsulas:

O uso de óleo neste método provoca a formação de


nanopartículas com núcleo diferenciado (óleo) revestido por
uma cápsula polimérica.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Esta fase é vertida lentamente na fase aquosa sob agitação,


provocando uma difusão rápida do solvente e levando à
formação instantânea de uma suspensão coloidal.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Durante a evaporação do solvente orgânico sob pressão


reduzida (Roto-evaporação), ocorre a formação da matriz
polimérica.
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

O tensoativo confere estabilidade ao sistema polímero-


tensoativo durante o processo de difusão do solvente orgânico
na água, provocando assim a agregação do polímero e
consequente formação de nanoesferas ou nanocápulas
NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

Polímeros;
Os polímeros pré-formados biodegradáveis mais utilizados na
produção de nanopartículas são:
•o ácido poli-lático (PLA);
• o ácido poli-lático-co-glicólico (PLGA),
• poli (ε-caprolactona) (PCL)
Representação do método de nanoprecipitação. * O óleo é
usado apenas aquando da formação de nanocápsulas, na
formação de nanoesferas este componente está ausente
(Adaptado de Reis et al, 2006).
Representação esquemática do método de preparação de
Nanoesferas
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS
O universo das nanopartículas lipídicas é abrangente
podendo incluir :

•Lipossomas,
•Micelas,
•Vetores lipídicos nanoestruturados (“nanostructured lipid
•Carriers”, NLC)
• nanopartículas lipídicas sólidas.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas

• Surgiram em 1996;
• Compostas por lipídeos no estado sólido à temperatura
ambiente e à temperatura corporal;
• Estabilizadas por agente tensoativo.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas: Lipídeos
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas: Lipídeos
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas: Lipídeos
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas:Tensoativos

Tensoativos:

Reduzem a tensão interfacial e evitam a deposição e


agregação das nanopartículas dispersas na fase aquosa.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas
Os agentes tensoativos mais vulgarmente aplicados são os
não-iônicos:
Polisorbatos (Tween® 20, 40, 60, 80),
Sorbitanos (Span®20, 40, 60, 80),
Ésteres de sorbitol (Mirj® 45, 52, 53, 59),
Álcoois (Tyloxapol),
Poloxâmeros (Pluronic ou Lutrol®F68, F127),
Ésteres (ésteres do ácido esteárico, palmítico, oleico e laúrico).
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas

Vantagens
•Maior estabilidade
• Podem ser utilizados apenas substâncias que são
“Generally Recognized as Safe” (GRAS) pela FDA
• Fácil escalonamento da produção
• Liberação Sustentada do Ativo
• Atuam como oclusivos
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas

Modelo de matriz homogênea:

Caracteriza-se por conter o fármaco molecularmente disperso


no núcleo lipídico.

É obtido recorrendo à técnica de Homogeneização de Alta


Pressão (HPH), tanto a quente como a frio.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas

O modelo de invólucro de fármaco:

Consiste numa partícula com uma parede externa de fármaco


que cobre um núcleo lipídico.

Obtido por HPH, mas apenas a quente.


NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas

O modelo de invólucro de fármaco:

Destinada à aplicação tópica:

Aumenta permeação cutânea e a biodisponibilidade do


fármaco através da liberação imediata do fármaco e
consequente efeito oclusivo resultante do núcleo lipídico.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Nanopartículas Lipídicas Sólidas

O modelo de núcleo de fármaco:

Durante a produção o fármaco precipita, formando um núcleo


enriquecido com fármaco e um invólucro externo de lipídeo.

Forma-se por HPH a quente, e trata-se de um modelo útil


quando se pretende uma liberação controlada de fármaco
CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

• No início da última década surgiram os CLN, que


constituem a segunda geração de nanoparticulas lipídicas, e
têm como objetivo minimizar os potenciais problemas
associados às NLS.
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

CLN contêm uma porcentagem de lipídeo líquido, o que


origina defeitos na rede cristalina( maior capacidade carga).

Podem ser de três tipos:


• Modelo de cristal imperfeito;
• Modelo amorfo;
• Modelo do tipo múltiplo.
CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

Modelo do Cristal imperfeito:

•Contêm inúmeras imperfeições na sua estrutura que


permitem a inclusão de uma elevada quantidade de fármaco.

Mistura de diferentes ácidos graxos(cadeias carbônicas com


diferentes tamanhos).
CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

Modelo amorfo

Obtido a partir de uma mistura de lipídeos( sólidos e líquidos)


que têm a capacidade de não recristalizar depois da
homogeneização e resfriamento da nanoemulsão.

Minimiza a quantidade de fármaco expulso durante o


armazenamento.
CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

Modelo do tipo múltiplo:

Caracteriza-se por ser uma emulsão de óleo em lipídeo sólido


em água (O/LS/A).

As nanoparticulas são concebidas pela técnica de HPH a


quente, onde se misturam os lipídeos sólidos com lipídeos
líquidos (óleos).
CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

Modelo do tipo múltiplo:

A mistura é feita numa razão entre si que ultrapassa a


capacidade de solubilização das moléculas de lipídeo líquido
no lipídeo sólido, originando uma separação de fases e a
formação de “nanocompartimentos” de lipídeo líquido na
matriz lipídica sólida.
CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO

CLN imperfeito

Lipídio sólido

Lipídio amorfo Óleo nanocompartimentado

CLN Amorfo Múltiplo CLN


CARREADOR LIPÍDICO NANOESTRUTRADO
Carreador Lipídico Nanoestruturado (CLN)

A maior parte dos fármacos lipofílicos tem maior solubilidade


em lipídeos líquidos, e por essa razão a capacidade de
encapsulação desse tipo de substâncias pode ser aumentada
através da utilização deste tipo de NLC.
Desenho esquemático dos sistemas nanoestruturados: (a) nanolipossoma;
(b) nanoemulsão; (c) nanopartícula lipídica sólida; (d) carreador lipídico
nanoestruturado; (e) nanocápsula e; (f) nanoesfera.
Modificado de Schaffazick et al., 2003; Wang et al., 2014 e Pohlmann et al.,
2015.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS

Os métodos mais descritos na literatura para obtenção de


NPS são aqueles que utilizam homogeneizadores de alta
pressão e aqueles que levam a obtenção dos sistemas
sólidos, a partir de microemulsões.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS

Técnica de homogeneização em alta pressão foi


desenvolvida por Muller e Luck em 1993 (Patente Européia
número 0605497) para a preparação de nanoemulsões para
nutrição parenteral em grande escala (Mehnert, Mader, 2001)
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS

• Existem inúmeros equipamentos, de vários tamanhos,


preços e capacidades diferentes.
• Eles funcionam puxando o líquido em alta pressão (100-
2000 bar), por um pistão estreito (de escala nanométrica),
o qual é acelerado em uma pequena distância a uma alta
velocidade (acima de 1000 Km/h).
• Este fluido é submetido a um grande estresse, onde forças
de cavitação rompem as gotículas, gerando as
nanogotículas.
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS
MÉTODOS DE PREPARO

 Microemulsão à quente

 Emulsificação e evaporação de solvente

 Difusão de solvente

 Homogeneização à alta pressão.

Wissing et al., Advanced Drug Delivery Reviews 56, 1257 (2004)


NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Lipídio fundido + Ativo
MICROEMULSÃO À QUENTE
(5-10 ºC acima da Tf)

H2O + Tensoativo
H 2O + (frio)
Tensoativo
(quente)
Agitação Agitação

as nanogotas lipídicas
sofrem cristalização
formando as NLS
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
H2O + Ativo MICROEMULSÃO À QUENTE
(quente)

Lipídio Fundido H2O + Tensoativo


(frio)

Agitação Agitação
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
EMULSIFICAÇÃO E EVAPORAÇÃO DO SOLVENTE
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
EMULSIFICAÇÃO E DIFUSÃO DO SOLVENTE

Como desvantagens este método inclui o uso de


solvente orgânico e a dificuldade de produzir as
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS
A homogeneização a alta pressão a quente e a frio

A homogeneização a alta pressão a quente e a frio


Exemplos de fármacos veiculados em SLN e a sua propriedade terapêutica,
lipídeo usado, agente tensoativo e respectiva via de administração.
LIPOSSOMAS

Lipossomas:

Os lipossomas são estruturas esféricas compostas por uma ou


mais bicamadas fosfolipídicas em forma de vesículas que
rodeiam uma fase aquosa e apresentam um tamanho que
varia entre nanometros e micrometros de diâmetro.
LIPOSSOMAS

Lipossomas:

Os lipossomas são compostos por fosfolípidos (de origem


natural ou sintética) podendo conter esteróis (colesterol) e
antioxidantes.
LIPOSSOMAS

Lipossomas:

A formação destas vesículas ocorre espontaneamente quando


os fosfolípidos são colocados no meio aquoso, devido à
interação hidrofílica da cabeça polar do fosfolípido com a água
levando assim à formação de estruturas unilamelares e
multilamelares
(Gregoriadis, 1995; Vemuri et al., 1995; Sharma & Sharma,
1997; Edwards et al., 2006)
LIPOSSOMAS

Lipossomas:
Os fosfolípidos mais usados nas formulações de lipossomas
são:
• Fosfatidilcolina (PC),
• Fosfatidilserina,
• Fosfatidilglicerol
• Esfingomielina

(Vemuri et al., 1995; Sharma & Sharma, 1997; Batista et al.,


2007).
LIPOSSOMAS

Lipossomas:

Podem encapsular substâncias hidrofílicas como lipofílicas,


sendo que as hidrofílicas se encontram incorporadas no
compartimento aquoso e as lipofílicas ficam inseridas ou
adsorvidas na bicamada lipídica.
LIPOSSOMAS
LIPOSSOMAS

Fluidez da membrana
LIPOSSOMAS

Devido à semelhança entre a estrutura dos lipossomas


(bicamada lipídica) e a estrutura das membranas
celulares, estes conseguem interagir profundamente com
as células do organismo.
LIPOSSOMAS
As interações entre os lipossomas e as células do organismo
podem ser divididas em quatro tipos principais:
•Fusão de membranas (membrana do lipossoma com a
membrana da célula),
•Adsorção dos lipossomas à superfície das células;
• Intercâmbio entre a membrana do lipossoma e a membrana
da célula (troca molecular direta)
• Endocitose

(Vemuri et al., 1995; Torchilin, 2005)


Figura 7: Representação dos vários tipos de interações entre os lipossomas e
as células do organismo (Adaptado de Torchilin, 2005).
Modos de interação de
Lipossomas/Células
Adsorção Endocitose

Fusão Transferência de lipídeos


LIPOSSOMAS
•Apresentam baixa toxicidade,
• Elevada biocompatibilidade,
• São biodegradáveis,
• São não-imunogénicos,
• Protegem a substância ativa da diluição e degradação na
corrente sanguínea,
• Conseguem libertar a substância ativa em células ou mesmo
em compartimentos celulares individuais
(Aoki et al., 1997; Torchilin, 2005; Edwards et al., 2006).
LIPOSSOMAS

Os lipossomas podem ser considerados:

Vesículas Multilamelares (MLV – Multilamelar Vesicles):


Os lipossomas de preparação mais imediata são as
vesículas multilamelares (MLV), a partir destas, são obtidas
as demais espécies.

Geralmente os lipossomas MLV apresentam um tamanho


compreendido entre 500 a 5000 nm.
LIPOSSOMAS

Vesículas unilamelares grandes (LUV – Large Unilamelar


vesicles): formas lipossomais constituídas por apenas uma
bicamada fosfolipídica, mas com uma grande cavidade
aquosa. Diâmetro varia de 200 a 1000 nm.
LIPOSSOMAS
Vesículas unilamelares pequenas (SUV – Small
Unilamelar Vesicles): formas lipossomais constituídas por
apenas uma bicamada fosfolipídica e um pequeno
compartimento aquoso. Diâmetro varia de 20 a 50 nm

(Scarpa et al.,1998).
LIPOSSOMAS
LIPOSSOMAS
Classificados também quanto a sua carga:

• De acordo com a carga, lipossomas podem ser classificados


como catiônicos (carga positiva), aniônicos (carga negativa) e
neutros (sem carga).

• Lipossomas catiônicos são os mais frequentemente utilizados


na terapia gênica humana, pois o DNA possui uma carga
efetiva negativa.
LIPOSSOMAS
Classificados também:

• Lipossomas convencionais;
• Lipossomas de longa circulação;
• Lipossomas polimórficos;
– Lipossomas sensíveis ao Ph,
– Lipossomas termo-sensíveis,
– Lipossomas catiônicos.
• Lipossomas sítio-específicos;
– Imunolipossomas,
– Lipossomas como carreadores de proteínas e
peptídeos,
– Virossomas.
LIPOSSOMAS

LONGA CIRCULAÇÃO:

A camada hidrofílica superficial destes polímeros aumenta o


tempo de circulação dos lipossomas( fosfatidilinositol,os
polietilenoglicóis (PEG))

Impede o processo de reconhecimento molecular e a captura


pelas células do sistema fagocitário mononuclear,
principalmente as células de Kupffer no fígado.
LIPOSSOMAS
SÍTIO-ESPECÍFICO:

Estes utilizam ligantes acoplados em sua superfície, que


conferem seletividade para distribuir o fármaco encapsulado no
sítio de ação desejado.Ex: anticorpos, glicopeptídeos,
polissacarídeos,proteínas virais.

A superfície dos lipossomas pode ser modificada através da


escolha de lipídeos que permitam a conjugação de uma
variedade de elementos de reconhecimento.
LIPOSSOMAS

Imunolipossomas –Lipossomas contendo ligantes capazes de


aumentar o acúmulo de fármacos encapsulados nas células e
tecidos alvo. Imunoglobulinas (Ig) da classe (IgG) e seus
fragmentos são os ligantes mais empregados.

O carcinoma de células escamosas (SCC) é um tumor maligno de


origem epitelial no qual o receptor de fator de crescimento epidermal
(EGFR) está superexpresso e associado a malignização.

O cetuximabe é um anticorpo monoclonal, capaz de se ligar


seletivamente ao EGFR
LIPOSSOMAS

Lipossomas como carreadores de proteínas e peptídeos


Contêm na superfície compostos biologicamente ativos de
origem protéica ou peptídica, como enzimas, hormônios
peptídicos e citocinas.

Estes lipossomas vêm sendo utilizados no tratamento de


doenças hereditárias e do câncer.
LIPOSSOMAS

Virossomas –função de liberar o antígeno no órgão alvo.

Os virossomas contêm hemaglutinina na superfície, a qual


age como direcionador ligando-se a resíduos de ácido
sialíco na membrana das células do vírus.
LIPOSSOMAS

Virossomas –função de liberar o antígeno no órgão alvo.

Após endocitose dos virossomas o meio ácido dos


endossomas promove modificação conformacional na
hemaglutinina e em conseqüência os virossomas tornam-se
fusogênicos e fusionam com a membrana endocítica do
vírus.

Os virossomas são utilizados para potencializar o efeito de


vacinas encapsuladas com liberação específica do antígeno.
LIPOSSOMAS
Lipossomas polimórficos

São aqueles que se tornam reativos devido à mudança na


sua estrutura desencadeada por uma alteração de pH,
temperatura ou carga eletrostática.
LIPOSSOMAS
Lipossomas sensíveis ao pH –
Estes carreadores são preparados com ligantes sensíveis ao
pH como as fosfatidiletanolaminas insaturadas e
hemissuccinato de colesterila.

Esses lipossomas são utilizados para liberar o fármaco no


citoplasma ou no tecido intersticial de células tumorais, visto
que o pH desse meio é reduzido,comparado com o pH
fisiológico normal .
LIPOSSOMAS

• Lipossomas termossensíveis
São formados por mistura de lipídeos sintéticos:
dipalmitoil-fosfatidilcolina(DPPC)
diestearoilfosfatidilcolina(DSPC)

Fabricados com ligantes que possuem uma Tvítrea alguns


graus acima da temperatura fisiológica, temperatura essa
facilmente alcançada em local de hipertermia como o tecido
tumoral .
LIPOSSOMAS
•Lipossomas catiônicos –
Apresentam carga positiva na superfície.

Estes lipossomas têm sido utilizados para liberação de


ácidos nucléicos dentro das células .
LIPOSSOMAS

Obtenção dos lipossomas:


https://www.youtube.com/watch?v=vGz-qDE3Go4

1-Os componentes lipídicos são dissolvidos em um solvente


adequado(clorofórmio).
2- Após remoção do solvente, a baixa temperatura e pressão
reduzida, obtém-se um filme lipídico bem fino.
LIPOSSOMAS

Obtenção dos lipossomas:

3-O filme é hidratado(solução tampão glicina com água),


4- A hidratação ocorre em temperatura acima da temperatura
de transição de vítrea, de modo que ocorra a fusão do lipídio.
5-A solução é submetida a vários ciclos de
agitação/aquecimento, obtendo-se ao final dessa etapa uma
suspensão de MLV.
Representação esquemática da preparação de MLVs através do método
de hidratação do filme lipídico (Adaptado de Lasic, 1997)
LIPOSSOMAS
LIPOSSOMAS

Dispersões mecânicas:

A partir de MLV são obtidos outros tipos de lipossomas:


• SUV (Small Unilamelar Vesicle) é preparado através do
processo de sonificação,
• LUV(Large Unilamelar vesicles) através do processo
extrusão,usando homogeneizadores de alta pressão
Representação esquemática da preparação de
lipossomas através do método hidratação do filme
lipídico seguido de extrusão
LIPOSSOMAS
LIPOSSOMAS
LIPOSSOMAS

Lipídios solubilizados em solventes orgânicos miscíveis em


água (etanol, propilenoglicol) ou solventes orgânicos
imiscíveis em água (éter) podem ser injetados em uma fase
aquosa, seguida da remoção do solvente orgânico (e
possível reciclagem) por evaporação, cromatografia de
exclusão em gel, filtração ou diálise.
LIPOSSOMAS

POLIMEROSSOMOS VERSUS LIPOSSOMOS: A


EVOLUÇÃO DA “BALA MÁGICA”
Alexsandra Conceição Apolinário, Juliana de
Almeida Pachioni-Vasconcelos, Adalberto
Pessoa Jr. e Carlota de Oliveira Rangel-Yagui*
Departamento de Tecnologia Bioquímico-
Farmacêutica, Faculdade de Ciências
Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, Av.
Prof. Lineu Prestes, 580 – Bloco 16, Cidade
Universitária, 05508-000 São Paulo – SP, Brasil
Recebido em 29/12/2016; aceito em
08/03/2017; publicado na web em 15/05/2017
MICELAS
As micelas são partículas coloidais esféricas de compostos
anfifílicos formadas espontaneamente em solução.

Os sistemas micelares contêm frações dos fármacos


covalentemente ligadas ou encapsuladas, cuja principal
vantagem é a preparação de medicamentos parenterais
contendo ativos de baixa hidrossolubilidade.
MICELAS
Existem diferentes tipos de sistemas micelares, entre eles, as
micelas propriamente ditas, as vesículas (lipoplexos) e os
complexos polieletrolíticos (poliplexos)
MICELAS
As micelas poliméricas propriamente ditas são partículas
coloidais esféricas com um núcleo hidrofóbico e o exterior
hidrofílico.

Podem ser caracterizadas como estruturas de copolímeros em


bloco montadas sobre um núcleo contendo o fármaco.

As micelas podem ter a superfície funcionalizada e


responderem a estímulos do ambiente.
MICELAS
Polímeros e copolímeros empregados na preparação de
micelas são obtidos a partir de PEG, PCL, PLA, poli(histidina),
poli(ácido aspártico), poli(isopropil acrilamida), poli(2-etil-2-
oxazolina), poli(metacrilato de 2-dimetilaminoetila), poli(etileno
imina), poli(metacrilato de dimetilamina) e PEOs.
MICELAS
Os núcleos polieletrolíticos ou complexos polieletrolítico pode
ser preparado pela deposição camada-a-camada de polímeros
sobre um suporte inerte passível de biodegradação.

A técnica é baseada na adsorção de espécies carregadas


sobre um substrato de carga oposta, alternando as camadas.

Carreadores poliméricos hidrofílicos ionizáveis capazes de


ligarem-se a biomoléculas de carga oposta são ditos poliplexos.
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