ZBRINJAVANJE

MOŽDANOG UDARA
Akademkinja Vida Demarin
FAHA, FESO, FAAN

Predstojnica Klinike za neurologiju

Klinička bolnica Sestre milosrdnice
Referentni centar za neurovaskularne poremećaje
Referentni centar za glavobolje, Ministarstva zdravstva RH,
Vinogradska 29, Zagreb
 Moždani udar
 3. najčešći uzrok smrti u razvijenim zemljama
 Glavni uzrok trajnog invaliditeta u odraslih i česti
uzrok demencije
 U sljedećem desetljeću, bez hitnog djelovanja,
smrtnost od moždanog udara će se povećati za
12%-globalno; za 20%-u nerazvijenim zemljama
 Liječenje u JLMU smanjuje mortalitet za 28%

Feigin et al. Lancet Neurology, 2003; 2: 43–53.

Murray et al. Lancet 1997; 349: 1269–1276 Candelise et al. Lancet 2007; 369: 299-305
WHO neurological disorders report 2007: 151–163. Langhorn P et al. Lancet 1993.
 Visoki troškovi moždanog udara

American Heart Association. 2010 Heart and Stroke Statistical update.

 Troškovi moždanog udara
u EU
ZEMLJA Troškovi 1.godina nakon MU
Danska 9.815 €
Engleska 7.393-16.403 €
Francuska 3.125-13.409 €
Nizozemska 32.096-33.604 €
Njemačka 3.515-20.239 €
Švedska 13.903-26.403 €
Španjolska 5.435 €
Truelsen T i sur. Eur J Neurol 2005;12(Suppl1):78-84
 UZROCI SMRTI
U HRVATSKOJ 2008.
OSTALO
BOLESTI PROBAVNOG
9,8%
SUSTAVA BOLESTI CIRKULACIJSKOG
4,5% SUSTAVA
50,6%

BOLESTI DIŠNOG SUSTAVA

5%

OZLJEDE, TROVANJA I
DRUGE POSLJEDICE
5,6%

NOVOTVORINE
24,5%
Izvor podataka:Državni zavod za statistiku
Obrada podataka: Hrvatski zavod za javno zdravstvo
 MORTALITET NAKON
MOŽDANOG UDARA
50
41,1
40
% of all deaths

30,8
30 25,1

20
12,3 13,4 12,6
10,1
10 7,8

0
1-5 y 6-10 y 11-15 y 16-19 y
MU IM

Stroke. 2009;40:2691-2697
 GENETSKA ISTRAŽIVANJA

 Nije evidentiran samo jedan lokus za ishemijski MU

 Povezanost CAD i kratkog kraka na kromosomu 9
(9p21)
 Genotip “visokog rizika” – u 50% bijelaca
 Izgleda da su cerebrovaskularne bolesti i moždani udar
određene poligenetski

Lancet Neurology 2007; 6:414-420, Stroke. 2010;41:e63

AKUTNO LIJEČENJE
MOŽDANOG UDARA
Uvođenje trombolitičke terapije zajedno
s razvojem jedinica za liječenje moždanog udara
dovelo je do smanjenja mortaliteta i invaliditeta
uzrokovanih moždanim udarom
 STROKE UNITS:
THE NEXT 10 YEARS
 Ten years ago The Lancet published a systematic review
of 10 clinical trials of stroke-unit care, with the provocative
conclusion that case fatality was lower in stroke patients
who received a more organized system of multidisciplinary
(stroke unit) care.

 The updated systematic review, which now contains

information on almost 5000 patients from 23 clinical trials,
confirms that stroke patients who were managed in a
stroke unit were less likely to die (3% absolute risk
reduction), require institutional care (2% absolute
reduction) or have long-term dependency (5% absolute
reduction).
 Peter Langhorne, Martin S Dennis.
The Lancet. 2004; 363 (9412): 834 – 835
 Učinci u % bolesnika
Postupak koji se mogu Indikacije
pokusima liječiti
Broj izbjegnutih
Relativna smrti ili ovisnosti
redukcija o tuđoj pomoći
rizika % na 1000
liječenih
Prijem u JMU 9 56 80-100 Svi
ASK 3 12 80 Svi IMU
<3 sata od
Intravenska nastanka
10 63  10%
tromboliza simptoma
IMU

Warlow C i sur. Stroke. Lancet 2003; 362: 1211-24.

 THE EUROPEAN STROKE
ORGANISATION (ESO) GUIDELINES 2008
 An update of the ESO 2008 and 2003 EUSI Guidelines

 The guidelines cover the whole spectrum of ischemic

stroke, from teaching and awareness, to stroke unit and
stroke management strategies, primary and secondary
prevention, acute treatment and rehabilitation

 The guidelines will be updated on a regular basis, at

least two times per year

 The first updates appeared in January of 2009

www.eso-stroke.org
 Hrvatsko društvo za neurovaskularne poremećaje
Hrvatskog liječničkog zbora
Hrvatsko društvo za prevenciju moždanog udara
Klinika za neurologiju Kliničke bolnice Sestre milosrdnice
Referentni centar za neurovaskularne poremećaje
Referentni centar za glavobolju
Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske

 PREPORUKE ZA ZBRINJAVANJE BOLESNIKA S MOŽDANIM

UDAROM
Vida Demarin, Arijana Lovrenčić-Huzjan, Vesna Šerić, Vesna Vargek-Solter,
Zlatko Trkanjec, Vlasta Vuković, Velimir Lupret, Miljenko Kalousek, Drago
DeSyo, Dragutin Kadojić, Ivo Lušić, Marinko Dikanović, Marija Vitas

 PREPORUKE ZA ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA STENOZOM

KAROTIDNIH ARTERIJA
Vida Demarin, Arijana Lovrencić-Huzjan, Silvio Basić, Vanja Bašić-Kes, Ivan
Bielen, Tomislav Breitenfeld, Boris Brkljacić, Liana Cambi-Sapunar, Anton
Jurjević, Drago Kadojić, Ivan Krolo, Ivo Lovricević, Ivo Lusić, Marko Rados,
Kresimir Rotim, Tanja Rundek, Sasa Schmidt, Zlatko Trkanjec, Vesna
Vargek-Solter, Vinko Vidjak, Vlasta Vuković

Acta Clinica Croatica 2001; 40: 127-154.

Acta Clinica Croatica 2006; 45: 219-85.
Acta Clinica Croatica 2010;49: 101-118
 TROMBOLIZA
 Koncept lize ugruška u liječenju akutnog MU star je 50
godina
 1959. prva istraživanja - Sussman i Fitch
Angiology. 1959 Aug;10:268-82

 Streptokinaza
 Lumbrokinaza
 Urokinaza
 Rekombinirana pro-urokinaza
 Rekombinirani aktivator tkivnog plazminogena - rtPA
 Koagulacija i fibrinoliza
Coagulation Factors

Fibrinogen

Fibrin

Fibrinolysis
 Randomizirani pokusi s tkivnim
aktivatorom plazminogena (rt-PA)

Studija Terapijski Broj Mortalitet u 30 Intracerebralni

prozor bolesnika dana hematomi
NINDS <3h 231 nepoznato 6% rt-PA *
I dio 0% placebo *
NINDS <3h 333 nepoznato 7% rt-PA *
II dio 1% placebo *
NINDS <3h 624 17% rt-PA 6.4% rt-PA *
Komb I i II 21% placebo 0.6% placebo *
Alantis 3-5h 579 nepoznato 7.2% rt-PA *
0.7% placebo *
ECASS I <6h 620 22.4% rt-PA * 19.8% rt-PA *
15.8% placebo * 6.8% placebo *
ECASS II <6h 800 10.5% rt-PA 8.8% rt-PA *
* p<0.001 10.7% placebo 3.4% placebo *
 SITS REGISTRY

SITS EAST
SITS ISTR

Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours After Acute

Ischemic Stroke Wahlgren N. et al. NEJM 2008

Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours After Acute

Ischemic Stroke (SITS-ISTR) Wahlgren N. et al. Lancet. 2008
 Razlike u primjeni rTPA
(6483 bolesnika, 2002-2005)

250 Finland
Sweden
Austria
Norway
Czech Republic
200 Slovenia
rt-PA for stroke per million pop'n

Belgium
Denmark
Spain
Iceland
150 Germany
Portugal
Italy
Slovakia
Australia
100 Netherlands
United Kingdom
Lithuania
Poland
France
50
Greece
Croatia
Hungary
Russia
0
 Only early rt-PA really works
mRS 0-1 at Day 90, adjusted odds ratio (95% CI) by stroke onset

to treatment time, ITT population (N=2776)

4 NNT=7 NNT=20 NNT=100
2h 3-4.5 h 4.5-6 h
Favorable Outcome

3
Odds Ratio

benefit for t-PA

1
no benefit for t-PA

0
60 120 180 240 300 360

Symptom-to-needle time in minutes

Metaanalysis, Lancet 2004

 I.v. Thrombolysis
Pooled analysis of 2799 patients (NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS)

Global outcome day 90 (mRS 0-1, BI 95-100, NIHSS 0-1)

4,0 OR
3,5 2.8** OR
1.5* OR
Adjusted Odds ratio

3,0
1.4* OR
2,5 NNT 4
NNT 9 „1.2“
2,0
NNT 21
1,5 NNT 45
1,0
0,5

0
60
1.5h
90 120 150 3h
180 210 240 4.5
270 300 330 6h
360
h
Hacke et al., Lancet 2004 Time to treatment after stroke
 TROMBOLIZA – VRIJEME JE
MOZAK

Stroke. 2009 May. http://stroke.ahajournals.org

Hacke et al., Lancet 2004
 ECASS III
European Cooperative Acute Stroke Study

 Alteplaza aplicirana iv. (0.9 mg/kg TT – 10% u bolusu,

90% u infuziji kroz 60 minuta) unutar 3 i 4.5 h (median
3h 59 min) nakon pojave prvih simptoma moždanog
udara, poboljšava ishod moždanog udara u odnosu na
bolesnike koji su dobili placebo
 Terapijski učinak ovisi o vremenu od početka nastanka
simptoma
 NNN u prvih 90 min = 2
 NNN u prvih 3 h = 7
 NNN 3 to 4.5 h = 14

Hacke W. NEJM 2008

 Rezultati ECASS 3 proširili su vremenski prozor davanja IV
rtPA do 4,5 h
 OPREZ !! – to ne dopušta ležerniji pristup u liječenju MU,
“Door to Needle Time” i dalje treba biti što je moguće kraće
 Tijekom akutnog MU svaka je minuta važna !!
 Tipični bolesnik s akutnim MU:
 Gubi svake minute prosječno 1.900.000 neurona!!
 Gubi svakog sata 120 milijuna neurona, 830
milijardi sinapsi i 714 km mijelinskih vlakana !!

ECASS 3 N Engl J Med 2008;359:131729.

Saver JL, Stroke. 2006 Jan;37(1):263-6.
 INDIKACIJE ZA PRIMJENU rtPA

 Točno određeno vrijeme nastupa simptoma

 Terapijski prozor – 180 minuta (270 minuta)
 Ishemijski moždani udar - CT mozga bez
znakova intrakranijskog krvarenja
 Neurološki deficit mjerljiv NIHSS-om
 Dob > 18 godina, gornja granica ?
 Kontraindikacije za primjenu rt-PA
APSOLUTNE
 Intrakranijska hemoragija na CT-u
 Bolesnici s demarkiranom akutnom ishemijom na
CT
 Vaskularna malformacija ili tumor mozga
 Manji simptomi MU
 (< 4 po National Institutes of Health Stroke Scale)
 Brzi oporavak
 Teški simptomi
 (> 22 po NIHSS)
 Kontraindikacije za primjenu rt-PA
RELATIVNE

 Klinička slika subarahnoidalne hemoragije čak i

kod negativnog CT-a
 Anamneza inzulta ili ozljede glave tijekom
posljednja 3 mjeseca
 Nedavani infark miokarda, bakterijski
endokarditis ili perikarditis
 Trudnoća i rani postpartalni period
 Sistolički RR> 185 mmHg ili dijastolički
RR>110mmHg
 Kontraindikacije za primjenu rt-PA
RELATIVNE

 Punkcija arterija na mjestu koja se ne može komprimirati ili

LP unutar posljednjih tjedan dana
 Operacija ili veća ozljeda unutar posljednja dva tjedna
 GI kravarenje ili krvarenje iz urotrakta tijekom posljednja tri
tjedna
 Broj trombocita <100 000
 Terapija heparinom unutar 48 sati (APTV)
 Uzimanje peroralnih antikoagulansa (PV, INR)
 GUK<2,78 ili >22,2 mmol/L
 Protokol za trombolizu - odredbe
 Aktivirati protokol za MU
 Zabilježiti vrijeme nastanka MU
 Izmjeriti sve vitalne znakove 1X
 RR mjerenje svakih 15 minuta
 CT mozga-bez kontrasta
 Krvni nalazi:
 KKS i broj trombocita
 fibrinogen
 parcijalno tromboplastinsko vrijeme
 glukoza
 2 intravenozna puta
 Prva 24 sata ne davati heparin ili ASK
 Trajno praćenje srčanog ritma
 DEFUSE
The diffusion and perfusion imaging evaluation for
understanding stroke evolution

 Korist MR u procjeni podobnosti

bolesnika za tPA unutar 3-6 sati od MU
 MR prije i poslije rtPA
 Samo bolesnici s “mis-match” imaju
korist od trombolitičke terapije

Alberts GW et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion:
The diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study.
ANN Neurol. 2006;60:508-517
 M2
M1
SONOTROBOLIZA
ULTRASOUND ENHANCED THROMBOLYSIS

 CLOTBUST - Combined Lysis of Thrombus in Brain ischemia with

Transcranial Ultrasound and Systemic tPA-kombinacija UZV i trombolitičkog
sredstva

 CLOTBUST – phase 1
 Insonacija 2 h / sonda 2 MHz
 Kompletna rekanalizacija: 36%; dramatičan oporavak: 20% nakon 2 sata
i 24% nakon 24 sata, incidencija ICH 9% nakon 72 sata
 Alexandrov A. et al. J Neuroimaging 2004 Apr;14:113-7

 CLOTBUST – phase 2
 Kompletna rekanalizacija i dramatičan oporavak, sonotromboliza-49%
vs. kontrolna grupa-30%
 Povoljan ishod nakon 3 mjeseca, sonotromboliza-32% vs. kontrolna
grupa-20%
 Alexandrov A et al. N Engl J Med 2004 Nov 18;351(21):2170-8
 TRANSKRANIJSKA SONOTROMBOLIZA

 Ongoing...

 TRUST Transcranial Ultrasound Enhanced

Thrombolysis (1 h)
 NANOART – Nano-bubbles Enhanced
CLOTBUST treatment for Acute Ischemic Stroke
 MUST – Microbubbles and Ultrasound in Stroke
Trial

 Alexandrov AV, Molina Ca, Grotta JC, et al. Ultrasound-enhanced systemic

thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2004;351:2170-2178
 INTRAARTERIJSKA TROMBOLIZA
 PROACT I (Prolyse in Acute Cerebral Tromboembolism)
 6 mg pro-urokinaza +Heparin100 IU/kg bolus i 1000 IU/h kroz
4 sata
 Simptomatsko intrakranijsko krvarenje 27%
 Stroke. 1998;29:4-11.

 PROACT II ( 6 sati nakon CVI)

 9 mg pro-urokinaza + heparin 2000 IU bolus i 500 IU/h kroz 4
sata
 mRS 0 – 2 nakon 90 dana: pro-urokinaza-40%; kontrolna
grupa-25%
 Rekanalizacija: pro-urokinaza-66%; kontrolna-18%
 Komplikacije – ICH: pro-urokinaza-10,9%; kontrolna-3,1%
 Mortalitet: pro-urokinaza-25%; kontrolna-27%
 JAMA. 1999;282:2003-2011
 ONGOING TRIALS

 IST 3

 Efikasnost i komplikacije trombolize u produženom

vremenskom terapijskom prozoru do 6 h od nastupa
simptoma MU
 BUDUĆNOST JE U SADAŠNJEM PROTOKOLU
 DIAS I i II
Desmoteplase in acute ischemic stroke trials

 Desmoteplase
 Terapijski prozor 3-9 h
 MR – difuzija/perfuzija - mismatch
 DIAS I – 25-50 mg
 Prekinut – ICH 26,7 %

 DIAS II – 90-125 g
 Nije bilo ICH kao u DIAS, no izostao je i povoljan klinički
ishod
 Studija nije pokazala benefit za bolesnike s akutnim
ishemičkim MU liječenim s desmoteplase 3 – 9 sati nakon
nastupa MU

 Hacke W. et al. Lancet Neurol. 2009 Feb;8(2):141-50.

 DEDAS
Dose Escalation of Desmoteplase
for Acute Ischemic Stroke

 Desmoteplase
 Terapijski prozor 3-9 h
 MR – difuzija/perfuzija – mis-match
 DEDAS: 90-125 g, 3 –9 h od nastupa MU
 Identično terapijsko sredstvo, dizajn studije a i
rezultati kao u DIAS II
Furlan AJ et al. Dedas investigators, Stroke. 2006;37:1227
 MELT
Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic
Intervention Trial
 114 bolesnika
 Okluzija M1 ili M2 segmenta ACM
 Intrarterijski aplicirana urokinaza vs.
medikamentozna terapija unutar prvih 6 sati od
MU
 Nije bilo značajne razlike u mortalitetu ili %
hemoragija
 Poboljšanje u općem oporavku funkcija

Ogawa A et al. for The MELT Japan Study Group. Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase
within 6 hours of middle cerebral artery stroke: the Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic I
ntervention Trial (MELT) Japan. Stroke. 2007;38:2633-2639
 FAST
 821 bolesnika s hemoragijskim MU
 rFVII unutar 3 sata
 Randomizirani u skupinu 20 mcgr, 80 mcgr ili placebo
 Značajno smanjenje volumena lezije s većom dozom
rFVII
 Nema razlike nakon 90 dana u smrtnosti ili teškoj
invalidnosti
 Razlozi?
 Više bolesnika bilo suženog stanja svijesti u grupi rFVII,
hipertrofija lijevog ventrikula, nije bilo gornje granice uključivanja
bolesnika u studiju
 rFVII-utjecaj samo na mlađe dobne skupine?
Mayer SA et al. Subgroup analysis in the FAST trial: is there a subset of intracerebral hemorrhage
patients that benefit from recombinant activated Factor VII? Stroke 2008
 DESTINY, DECIMAL, HAMLET
Early decompressive surgery
in malignant infarction of the middle cerebral artery
 Europske studije
 Hemikraniektomija
 Bolesnici < 60 godina
 Vrijeme operacije < 48 sati nakon početka MU
 93 bolesnika
 Randomizirani: kirurško ili medikamentozno liječenje
 Modificirana Rankinova skala nakon 1 godinu
 Hemikraniektomija je povećala šansu za preživljavanje od
29% na 78%
 Apsolutna redukcija rizika 49%
 Nije povećan rizik za potpunu ovisnost (invaliditet)

Vahedi K et al. for the DECIMAL, DESTINY and HAMLET investigators. Early decompressive surgery
in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomized controlled trials.
Lancet Neurol. 2007;6:315-322.
Funkcionalni ishod nakon MU (modified Rankin scale-mRS)
 MERCI

 Mechanical thrombectomy of intracranial internal

carotid occlusion (L5 Retriever)
 164 bolesnika
 Mehanička evakuacija tromba
 Rekanalizacija u 57,8%
 Periproceduralna rekanalizacija u 6,9%

Flint AC et al. MERCI and Multi MERCI Writing Committee. Mechanical thrombectomy of intracranial
internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials.
Stroke. 2007;38:1274-1280.
Aortalni balon
Balon se drži napuhan
45 minuta, pri čemu
moždana perfuzija
poraste 30%

Supra i infra-renalni dio

održava stalnu perfuziju i
u bubrezima
 SPG stimulacija
Ganglion sphenopalatinum regulira
vazodilataciju krvnih žila mozga
Stimulacijom električnom strujom povećava
se vazodilatacija

Ganglion
sphenopalatinum
Lokalno zagrijavanje
Infracrvene zrake 808 nm valne duljine
prodiru kroz kožu, kost, duru i likvor te
dopiru do moždanog tkiva.

Lokalni učinak na citokrom oksidazu;

povećana koncentracija ATP-a.

Poboljšanje metabolizma i
neuroprotektivnih mehanizama,
prevencija apoptoze.
 TLC
Transkranijska Laserska Terapija
NEST II studija pokazala je učinkovitost infracrvenog lasera
na poboljšanje funkcionalnog ishoda u bolesnika s
moždanim udarom, u pripremi NEST III
 HIPOTERMIJA
 Još uvijek u fazi istraživanja
 Metode hipotermije: podloge koje hlade tijelo
bolesnika, infuzije
 Hladne tekućine, ekstra-korporalna cirkulacija,
endovaskularno hlađenje, neurokirurške tehnike
 NXY-059
 Neuroprotektivni lijek – “hvatač” slobodnih radikala
 Faza III u liječenju akutnog MU
 SAINT I
 Faza I pozitivna
 Statistički značajno smanjenje opće invalidnosti
 SAINT II
 3306 s ishemijskim MU
 Lijek primijenjen unutar prvih 6 sati od simptoma
 Modificirana Rankinova skala nakon 90 dana
 Nije bilo statistički značajnog
 Smanjenja invalidnosti
 Smanjenja hemoragijske transformacije
 Poruka: svako ispitivanje pomno metodološki razraditi
 Multicentričan pristup – veliki broj ispitanika

Shuaib A, et al. SAINT II Trial Investigators. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke.
N Engl J Med. 2007;357:562-571
 DEMENCIJA
 Povezanost vaskularnih poremećaja i demencije
(Little Strokes-Big Problems)
 Rizik za razvoj demencije 4X veći kod osoba sa
subkortikalnim infarktima
 Kognitivno pogoršavanje kod bolesnika s kortikalnim
mikroinfarktima i mikrokrvarenjima
 Studija galantamin:
 788 bolesnika s vjerojatnom vaskularnom
demencijom; randomizirani galantamin vs. Placebo;
26 tjedana praćenja
 Poboljšanje kognitivnih i izvršnih funkcija; nema
poboljšanja u svakodnevnim funkcijama

Auchus AP et al. Galantamine treatment of vascular dementia.

A randomized trial.Neurology 2007;69:448-58.
 PREVAIL Study
Prevention of venous thromboembolism
afteracute ischemic stroke

 1 762 bolesnika s akutnim MU

 Randomizirana studija
 Enoxaparin 40 mg sc jednom dnevno ili nefrakcionirani
Heparin 5000 IU sc svakih12 h/10 dana
 Enoxaparin smanjio rizik za duboku vensku trombozu
 Nema razlike u % hemoragija

The Lancet 2007; 369:1347-1355)

 KAKO POBOLJŠATI LIJEČENJE
MOŽDANOG UDARA?
 VRIJEME JE MOZAK - EDUKACIJA MEDICINSKOG OSOBLJA I
POPULACIJE O ZNAKOVIMA MOŽDANOG UDARA I VAŽNOSTI
ŠTO HITNIJEG JAVLJANJA U HITNU SLUŽBU!!!

 PRIMARNA I SEKUNDARNA PREVENCIJA NA ŠTO VEĆOJ

POPULACIJI

 SUDJELOVANJE U VELIKIM KLINIČKIM STUDIJAMA

 LIJEČENJE U JLMU

 PRIMJENA TROMBOLIZE NA ŠTO VEĆEM BROJU BOLESNIKA

 RANA REHABILITACIJA
PRIMARNA PREVENCIJA
 Primarna prevencija
 Bolje spriječiti nego liječiti
 Modifikacija stila života
 Promocija zdravog načina života
 tjelesna težina, kretanje, nepušenje
 Zdrava prehrana (mediteranska dijeta)
 Liječenje bolesti koje su čimbenici rizika
 fibrilacija atrija, hipertenzija, dijabetes,hiperlipidemija

Demarin V i sur. Acta Clin Croat 2002; 40: 127-154

Circulation. 2008;118:947-954
 ZDRAVA PREHRANA
 Mediteranska prehrana
 Washington Heights and Inwood Columbia Aging Project
 Snižava rizik za Alzheimerovu bolest, moguće i mortalitet
 Uzimanje Ca obrnuto proporcionalno s rizikom za MU
(japanska studija)

www.stroke.ahajournals.org
Kampanje protiv pretjeranog unosa soli

 2004.“Salt – Watch it”

 Public health campaign by Britain’s Food Standards Agency
 2007.“Salt. Is your food full of it?”
 Public health campaign by Britain’s Food Standards Agency
 www.saltmatters.org
 Educating people obout potential problems of a salt-laden diet
 Consensus Action on Salt and Health
 Raising awareness of the harmful health effects of salt
 2008.Consensus Action on Salt and Health
 Raising awareness of high levels of salt hidden in sweet foods and
marketed toward children
HODAJTE, NE TRČITE
 VOĆE I POVRĆE U PREVENCIJI
MOŽDANOG UDARA

 Meta-analiza 9 neovisnih studija

 Vrijeme praćenja: 13 godina

 257 551 ispitanika, 4 917 moždani udar

  broj kroničnih bolesti

  relativni rizik za nastanak MU

 kod 3-5 porcija dnevno: 0,89

 kod > 5 porcija dnevno: 0,74

Feng JH et al, Lancet 2006;367:320-6.

 ASK- primarna prevencija
 Meta analiza 6 studija objavljenih između 1966. i
2005. godine s uključenih 51.342 žena i 44.114
muškaraca
 Primjena ASK u žena
 12%  učestalosti vaskularnih bolesti i 17%  MU
 nema značajnijeg učinka na IM
 Primjena ASK u muškaraca
 14%  učestalosti vaskularnih bolesti i 32%  IM
 nema značajnijeg učinka na MU
 Primjena ASK u oba spola  učestalost krvarenja

Berger JS i sur. JAMA 2006;295:306-13.

 WHI
 Women Health Study
 100 mg ASK nije smanjilo
ukupnu vaskularnu smrtnost,
ali je smanjila ishemijski MU za
24%, i neznačajno povećala
učestalost hemoragijskog MU u
žena praćenih 10 godina

Ridker PM i sur. N Engl J Med 2005; 352;1293-304.

 WASPO
Warfarin versus aspirin for stroke prevention
in octogenarians with atrial fibrillation

 75 bolesnika u dobi od 80-90 godina s fibrilacijom atrija

randomiziranih u dvije grupe
 Warfarin u količini za postizanje INR 2.0-3.0 u odnosu na
aspirin 300 mg na dan (krvarenje kao komplikacija; u
dozi 75 mg nije bilo utjecaja na prevenciju MU kod
bolesnika s fibrilacijom atrija)
 Warfarin superiorniji u odnosu na aspirin pri čemu nije
zabilježen veći porast ozbiljnih krvarenja kao nuspojava
terapije

Age Ageing.2007;36(2):151-6
 BAFTA
Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged
Study
 Prospektivna randomizirana open-label studija
 Bolesnici > 75 god s ne-valvularnom FA liječeni u
primarnoj praksi
 973 bolesnika (srednja dob 81,5 god)
 Warfarin ili aspirin 75 mg dnevno
 Praćenje 2,7 godine
 Značajno manje MU u grupi warfarin
 Nema značajno više hemoragija u grupi warfarin

Mant J et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with
atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA):
a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503
 ACTIVE W
Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for
prevention of Vascular events-W

 6706 bolesnika s fibrilacijom atrija uz 1 ili više drugih

čimbenika rizika za MU
 Randomizacija u grupu koja je primala warfarin u količini
za postizanje INR 2.0-3.0 u odnosu na kombinaciju 75 mg
clopidogrela sa 75-100 mg aspirina
 Oralna antikoagulatna terapija (Warfarin) superiornija je u
odnosu na Clopidogrel plus Aspirin u prevenciji moždanog
udara kod bolesnika s fibrilacijom atrija a s visokim rizikom
za moždani udar

Lancet 2006;367:1903-1912, 1877-1878

 WASID
Warfarin Aspirin Symptomatic
Intracranial Disease Study
 569 M i Ž sa simptomatskom intrakranijskom stenozom
 Žene imaju značajno veći rizik za MU vs. muškarci
 Prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa studija
 Warfarin (INR 2.0-3.0) u komparaciji s aspirinom 1300
mg/dan
 Nije bilo statistički značajne razlike među skupinama u
prevenciji MU
 Warfarin se pokazao boljim u prevenciji MU u bolesnika
sa stenozom
 Bazilarne arterije, ali ne i kod stenoza drugih arterija
stražnjeg i prednjeg sliva (VA, ACP, ACA,ACM)

Stroke 2007; 38:2055

 Učinci snižavanja krvnog tlaka

SNIŽENJE
KORONARNA
SISTOLIČKOG CVI
TLAKA
SMRT Izraženija je
povezanost
2 mmHg - 4% - 6% krvnog tlaka i
moždanog udara
3 mmHg - 5% -8% nego krvnog
tlaka i koronarne
bolesti
4 mmHg - 9% - 14 %
Prospective Studies
Collaboration. Lancet
9-10 mmHg -14% -42% 2002; 360: 1903.
 LIFE

 Losartan Intervention For Enpoint reduction in

hypertension study
 9193 bolesnika s esencijalnom hipertenzijom
randomizirani u grupu atenolol ili losartan 1x dn
 25%  RR za moždani udar u grupi s losartanom

Dahloef B et al. Lancet 2002; 359:995-1003.

 JIKEI HEART STUDY
 3081 osoba s hipertenzijom, koronarnom bolešću, i/ili
popuštanjem srca uz svoju th dobivali valsartan ili th bez ARB
 Nakon 3,1 g valsartan skupina 39%  MU

Mochizuki S i sur. Lancet, 2007; 369:1431-9.

 MEGA

 Bolesnici s hiperkolesterolemijom bez prethodnih

vaskularnih bolesti randomizirani su na dijetu (n=3966) ili
dijetu s 10–20 mg pravastatina dnevno (n=3866) te
praćeni 5.3 godina

 Manje koronarne bolesti u pravastavinskoj skupini (HR

0,67 p=0,01)

 24%  MU u pravastatinskoj skupini

Nakamura H i sur. Lancet 2006; 368: 1155–63.

 JUPITER

 17 802 zdravih ispitanika s povišenim

CRP-om, bez hiperlipidemije
 LDL<3.4 mmol i CRP>2.0 mg/L
 Praćenje incidencije KVD (MU, IM,
kardiovaskularne smrti)
 Randomizirani u grupe
 Rosuvastatin 20 mg/dan ili Placebo
 Rosuvastatin reducirao LDL za 50% i
CRP za 37% te značajno smanjio
incidenciju KVD

Ridker PM i sur. N Engl J Med 2008; 359:2195-207.

 ECST i NASCET

NASCET. N Engl J Med 1991; 325: 445-453.

ECST. Lancet 1991; 337: 1235-1243.
 ACAS – primarna prevencija

 Incidencija MU kod bolesnika

koji su bili konzervativno
liječeni: 10,6% vs. 4,8%
kirurški liječenih
 5,9% apsolutna redukcija rizika
u tijeku 5 godina uz rizik od
operacije

ACAS. JAMA. 1995.

 ACST – završni rezultati
 Rizik za moždani udar ili smrt unutar 30 dana od CEA 3.1% (95% CI
2.3-4.1)
 3120 bolesnika UZV >70% stenoze ACI - odmah CEA; nedefinirano
odgađanje CEA, praćenje - do 5 godina
 Rizik za moždani udar (5-godina, isključeni perioperativni događaji)/
upućeni na hitnu CEA 3.8%, svi upućeni na odgođenu CEA 11% -
dobitak 7.2% (95%CI 5.0-9.4)
 Dobitak: muškarci/žene, sve dobne skupine, svi stupnjevi stenoze
>70%
 Hitna CEA je prepolovila 5-godišnji rizik za moždani udar od 12%
na 6% (uključujući perioperat. rizik od 3%)

Thomas D, Halliday A. ESC Mannheim 12-15. May 2004.

Halliday A. Lancet. 2004;363:1491-502
 ACST

 muškarci <65 <80%

 žene 65-74 80-90%

Halliday A. Lancet. 2004;363:1491-502
 Meta-analiza CAS vs. CEA
Endpoint: svaki peri-proceduralni MU ili smrt

CREST
ICSS
CAS nema prednost pred CEA-pojedinačni pristup
1: Kastrup A et al.: Acta Chir Belg (2007) 107:119-28 ESO Guidelines ischemic stroke 2008
SEKUNDARNA PREVENCIJA
 Antiagregacijski lijekovi

 Primjena antiagregacijskih lijekova smanjuje

učestalost vaskularnih incidenata i moždanog udara
za oko četvrtinu (25%)
 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71-86.
 Antiagregacijski lijekovi
 CAPRIE - 8,7%  rizika vaskularnih incidenata;
7,3%  rizika MU u klopidogrel skupini
 CAPRIE. Lancet 1996;348:1329-39.

 CURE – 20%  rizika vaskularnih incidenata

 CURE. N Engl J Med 2001; 345:494–502.

 CREDO - 26,9%  rizika vaskularnih incidenata

 STEINHUBL SR ET AL. JAMA 2002;288:2411-20.
 Kombinacija lijekova
 CARESS
 107 bolesnika, stenoza ACI > 50%, MES pozitivni, kombinacija
klopidogrela i ASK pokazala se boljom u odnosu na samu ASK
 Markus HS i sur. Circulation 2005; 111:233-40.
 PLUTO
 70 bolesnika nakon ishemijskog moždanog udara kombinacija
klopidogrela i ASK pokazala se boljom u odnosu na samu ASK
 Serebruamy VL i sur. Stroke 2005;36:2289-92.
 MATCH
 Nije bilo značajne razlike između ASK i kombinacije ASK+K u 
rizika MU, ali više krvarenja u ASK+K skupini
 Diener HC i sur. Lancet. 2004;364:331–7
 CHARISMA
 Nije bilo značajne razlike između ASK i kombinacije
klopidogrel+ASK u smanjenju rizika kardiovaskularnih događaja
 Bhatt DL i sur. N Engl J Med 2006;354:1706-17.
 PRoFESS
Antiplatelets usage after recurrent stroke

 20 332 bolesnika iz 695 centara u 35 zemalja

 Aspirin 25 mg+200 mg dipiridamol (SR) 2x dnevno vs.
clopidogrel
 1x dn u usporedbi s telmisartanom i placebom
 Nema razlike među grupama
 Telmisartan nije utjecao na rezultate

Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and
cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for
Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study.
Lancet 2008; 7:875-84.
 Rezultati meta-analize na bolesnicima s
moždanim udarom uspoređujući dipyridamol
+ ASK vs. ASK
700 DP + ASK (n= 3,800)

600 ASK (n= 3,812)

500

400

300

200

100

MU, IM, MU, Vaskularna

Sve Vaskularna
Vaskularna smrt smrt MU IM
smrti smrt
Halkes et al. JNNP 2008; ePub
 Rezultati – Podgrupe
Outcome: vascular death, non-fatal stroke, non-fatal MI, HR (95% Confidence Interval)

Dob < 65
≥ 65
Spol muškarci
žene
QE TIA
MU
Hipertenzija ne
da
Diabetes ne
da
ne
MU da
ne
IHD da
ASK doza < 75 mg
≥ 75 mg
Oblik DP odmah
produljeno
0.5 Daje prednost 1 Daje prednost 2
DP + ASK ASK

Halkes et al. JNNP 2008; ePub ahead of print.

 Ishod – Moždani udar bez smrti

Relativan Rizik (95% CI)

Caneschi* 0.64 (0.15-2.72)
Guiraud-Chaumeil 0.27 (0.03-2.37)
AICLA 0.98 (0.50-1.91)
ACCSG 0.83 (0.55-1.26)
ESPS-2 0.74 (0.60-0.91)
ESPRIT 0.79 (0.61-1.01)

Zaključak 0.77 (0.67-0.89)

Daje prednost Daje prednost

ASK + dipyridamol aspirin

0.01 0.03 0.10 0.32 1.00 3.50

Risk Ratio (95% CI)

* Podaci samo za događaj čiji je ishod moždani udar

Verro et al. Stroke 2008; 39: 1358–1363.

 Međunarodne smjernice u prevenciji ponovljenog moždanog udara

ASA/AHA ACCP ESO NICE DSG/DGN

50 – 150 mg
acceptable option
50 – 325 mg 50 – 325 mg Grade A
ASA 50 – 325 mg
Grade 1A Class I, Level A recurrent risk <4%
Class I, Level A*
Grade B
2x200 mg + 2x25 mg
acceptable option 200 mg/25 mg Grade A
Class I, Level A* 200 mg (twice daily)
ER-DP + Grade 1A for 2 years recurrent risk >4%: ER-
recommended + 30-300 mg/day
ASA better than ASA DP + ASA better than
over ASA alone Class I, Level A
Grade 2A ASA alone
Class I, Level B
Grade A
reduces stroke long-term therapy
recurrence with with low-dose ASA
ER-DP
similar efficacy to for ER-DP
ASA intolerance
acceptable option 75 mg
Class I, Level A* Grade A
75 mg is slightly more
may be effective than ASA in recurrent risk >4% and
for intolerance of
considered over Grade 1A prevention of symptomatic PAOD:
Clopidogrel low-dose ASA or
aspirin alone on better than ASA vascular events Grade C
PAOD
the basis of direct- Grade 2B for contraindications or
Class I, Level A
comparison trials intolerance of ASA
Class Iib, Level B Grade A
* old recommendation: Class IIa, Level A
Diener et al. Akt Neurol 2007; 34: 8-12.
Adams et al. Stroke 2008; 39: 1647-1652].
ESO Guidelines 2008. Cerebrovasc Dis.
 EXPRESS
Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and
minor stroke on early recurrent stroke
 Pristup bolesnicima s TIA-om
 Hitno zbrinjavanje značajno snižava rizik za MU ako su pregledani od
stručnjaka vs. opća praksa
 ABCD ljestvica za identificiranje bolesnika visokog i niskog rizika za MU:
 Dob > 50 god -1 bod
 RR > 140/90 -1 bod
 Jednostrana motorička slabost -2 boda
 Poremećaj govora bez motoričke slabosti -1 bod
 Trajanje > 60 min 2 boda; 10-59 min -1 bod
 Dijabetes -1 bod
 Ne može se koristiti kod bolesnika sa stenozom ACI > 50%

Rothwell PM et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early
recurrent stroke (EXPRESS study): A prospective population-based sequential comparison.
Lancet. 2007;370:1432-1442.
 EXPRESS
Effect of urgent treatment of transient ischaemic
attack and minor stroke on early recurrent stroke

 Procjena učinka hitne medicinske obrade i liječenja

bolesnika s TIA-om ili manjim moždanim udarom u bolnici
u usporedbi s primarnom praksom
 Rizik za rekurentni MU unutar 90 dana u bolesnika koji su
direktno primljeni u bolnicu je snižen s 10.3% (faza I:
2002-2004) na 2.1% (faza II: 2004-2007)

Rothwell PM et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early
recurrent stroke (EXPRESS study): A prospective population-based sequential comparison.
Lancet. 2007;370:1432-1442.

Lavallee PC et al. 2007. SOS-TIA Lancet Neurol. 2007;6:953-60.

 ANTIHIPERTENZIVI

 HOPE (ramipril)
 32%  RR za MU
 61%  RR za fatalni MU
Yusuf S i sur. New Engl J Med 2000; 42:145-53.
Bosch j I SUR. BMJ 2002;324:699-702.
 PROGRESS (perindopril i indapamid)
 25% RR za MU
Lancet 2001;358:1033-41.

 ELSA (lacidipin)
 40%  progresije IMT
Zanchetti A i sur. Circulation 2002;106:2422-7.
ANTIHIPERTENZIVI
 SCOPE (kandasartan)
 27,8%  MU
Lithell H i sur. J Hypertens 2003;21:875-86.
 VALUE
 Nije bilo razlike u učestalosti kardiovaskularnih
događaja između valsartana i amlodipina u skupini
hipertoničara
Julius S i sur. Lancet 2004; 363:2022-31.

 MOSES (eprosatran)
 25%  MU od nitrendipina
Schrader J i sur. Stroke. 2005;36:1218-24.
 STATINI
 4S – simvastatin 28%  rizika za MU ili TIA
 Pedersen TR et al. Am J Cardiol 1998;81: 333-5.
 CARE - pravastatin 32%  rizika za MU i i 27%  rizika za MU
ili TIA
 Plehn JF et al. Circulation 1999;99:216-23.
 LIPID - pravastatin 19%  rizika za MU
 White HD et al. N Engl J Med 2000;343:317-26.
 ASCOT-LLA – atorvastatin 27% incidencije MU
 ASCOT-LLA. Lancet 2003; 361:1149-58
 HPS – simvastatin 25%  rizik MU
 Collins R i sur. Lancet 2004;363:757-67.
 CARDS – atorvastatin 48%  MU
 Colhoun HM i sur. Lancet 2004; 364:685-96.
 SPARCL

 4791 bolesnika
 80 mg atorvastatina
 5-godišnje apsolutno
smanjenje rizika od MU
iznosilo je 2.2%
 unatoč malom povećanju
hemoragijskih moždanih udara

SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-59.

 Trojna terapija u prevenciji
MU

1. ANTIAGREGACIJSKA (ANTIKOAGULANTNA)
Terapija

2. ANTIHIPERTENZIVI

3. STATINI
+
MODIFIKACIJA STILA ŽIVOTA I PREHRANE

Fisher M, Lees K. Stroke 2007; 38:1110-2.

Tjelesna > 30min umjerenog
aktivnost vježbanja/dan
Prehrana Mediteranska dijeta
Alkohol Umjereno (<2 pića dnevno)
Pušenje Prestati
Hipertenzija Liječiti (RR <130/85 mmHg)
Dijabetes Poboljšati kontrolu GUK-a
Ukupni kolesterol <5,0 mmol/L

LDL kolesterol <3,0 mmol/L

HDL kolesterol >1,0 mmo/L
Goldstein LB i sur. Stroke 2006;37;1583-633.
 DUBROVNIK AGAIN!!!

IUC DUBROVNIK

51st International International Postgraduate Course

Neuropsychiatric Pula Congress 22nd SUMMER STROKE SCHOOL
INPC HEALTHY LIFESTYLE AND
June 15-18, 2011 PREVENTION OF STROKE

DUBROVNIK, CROATIA

June 20-24, 2011

www.iuc.hr
www.croatianstrokesociety.org

FUTURE EVENTS IN CROATIA