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Anticonvulsivantes

Drogas antiepilépticas

Mecanismo de Ação
Mecanismo de ação
Helena Ramos Daoud Yacoub – 4º ano Medicina
Revisão: Neurotransmissores
Glutamato e Aspartato

- Efeitos excitatórios potentes


- Receptores de glutamato:
*inotrópicos: canais iônicos controlados por ligando.
Sempre excitatórios
*metabotrópico: regulados por proteína G.
Excitatórios ou inibitórios
- Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato): para a
ativação depende também da ativação dos receptores
não – NMDA nas sinapses adjacentes por estímulos
gerados por diferentes neurônios

- Receptores não – NMDA: AMPA e KA


- Os receptores NMDA são ativados apenas quando
há descargas simultâneas de 2 ou mais neurônios

- NMDA: também podem induzir depressão de


longo prazo

- Concentrações altas de glutamato produzem morte


de células neuronais
Gaba

- Principal neurotransmissor inibitório


- Receptores:

*GABAa: + proeminente. Canal iônico de Cl


regulado por ligando
*GABAb: É uma GPCR: inibe a adenililciclase,
ativa os canais de K e reduz condutância de Ca
*GABAc: canal de Cl controlado por transmissor.
Encontrado na retina, medula espinal, colículo
superior e hipófise.
Mecanismo da Convulsão:
- Entrada de Ca => potencialização prolongada da
neurotransmissão excitatória pela síntese de NO

- Potenciais de ação prolongada com espículas

- Outros mecanismos:

*Supressão da neurotransmissão de GABA

*Aumento do influxo de cálcio nos canais tipo T


em neurônios talâmicos
Mecanismo de Ação das drogas
antiepilépticas:

1. Inibição do influxo de sódio ou cálcio

2. Potencialização da ação do GABA

3. Inibição da neurotransmissão excitatória do


glutamato
Efeitos nos Canais iônicos:
Inibição do disparo de alta
frequência dependentes do
Sódio

* Fenitoína
*Carbamazepina
*Lamotrigina
*Topiramato
*Valproato
*Zonisamida
- Agem quando o canal está aberto

- Exerce pouco ou nenhum efeito sobre o disparo de


baixa frequência

- Limita a capacidade de um neurônio disparar em


altas frequências => efeitos sobre crises parciais

* Tratamento de crises tônico-clônicas e parciais


Inibição da corrente de baixo limiar (T)

*Etossuximida

*Valproato

- Usados para
crise de ausência
Efeitos no Sistema GABAergico

1. Ativação do GABAa: benzodiazepínicos


(clonazepam) e barbitúricos (fenobarbital) e
topiramato
2. Aumento da liberação de GABA: gabapentina
3. Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e
vigabatrina
4. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e
diminuição da captação neuronial de glial de GABA:
tiagabina

*Podem ser utilizados em todos os tipos de crises


Efeitos no sistema glutaminérgico

- Fenobarbital

- Felbamato

- Topiramato

*Pode afetar a formação de uma crise focal e inibi-la


no início de seu desenvolvimento
Tratamento das desordens
epilépticas

- Valproato tem um grande espectro de ação e atua


contra a maioria dos tipo de crises epilépticas

- Agentes mais novos: lamotrigina, topiramato,


tiagabina, levetiracetam, zonisamida, pregabalina:
considerados agentes adjuntos. Usados em
combinação com drogas mais antigas para o
tratamento de crises parciais (princ. complexas)
EFEITO NO INFLUXO EFEITO NO
DROGA EFEITO NO GABA
IÔNICO GLUTAMATO

Carbamazepina Bloqueia canais de Na - -

Aumenta fluxo de Cl
Benzodiazepínicos - -
mediado pelo GABA
Bloqueia canais de Ca
Etossuximida - -
tipo T
Bloqueia ativação
Felbamato - -
NMDA
Aumenta liberação de
Gabapentina - -
GABA

Lamotrigina Bloqueia canais de Na - -

Aumenta fluxo de Cl
Fenobarbital - -
mediado pelo GABA

Fenitoína Bloqueia canais de Na - -

Possivelmente Aumenta fluxo de Cl


Primidona -
bloqueia canais de Na mediado pelo GABA
Bloqueia receptores
Topiramato Bloqueia canais de Na Ativa GABAa
AMPA/KA
Aumenta síntese de
Bloqueia canais de Na Possivelmente diminui
Valproato GABA e inibe sua
e canais Ca tipo T a síntese de glutamato
degradação
ANTICONVULSIVANTES ANTICONVULSIVANTES
TIPO DE CRISE
CONVENCIONAIS NOVOS

Gabapentina, Lamotrigina,
Carbamazepina, Fenitoína,
Parciais simples Levetiracetam, Tiagabina,
Valproato
Topiramato, Zonisamida

Gabapentina, Lamotrigina,
Carbamazepina, Fenitoína,
Parciais complexas Levetiracetam, Tiagabina,
Valproato
Topiramato, Zonisamida

Parciais com crises tônico- Carbamazepina, Fenitoína, Gabapentina, Lamotrigina,


clônicas secundariamente Fenobarbital, Primidona, Levetiracetam, Tiagabina,
generalizadas Valproato Topiramato, Zonisamida
Etossuximida, Valproato (1ª
escolha caso crises tônico-
Ausência
clônicas estiverem
presentes)

Mioclônicas Valproato Lamotrigina, Topiramato

Carbamazepina,
Tônico-clônicas Fenobarbital, Fenitoína, Lamotrigina, Topiramato
Primidona, Valproato
- Drogas de 1ª linha para crises parciais e tônico-
clônicas: Carbamazepina, Fenitoína e Valproato

- Carbamazepina e Fenitoína: induzem o citocromo


P450 => aumenta o metabolismo de drogas

- Valproato: inibe o cit P450

- Fenobarbital e Primidona também são efetivas


contra crises parciais e tônico-clônicas
Carbamazepina

Mecanismo de Ação: Bloqueio dos canais de Na


voltagem dependentes.
*Outros mecanismos (efeitos antiepilépticos
desconhecidos): inibe receptores de adenosina e a
recaptação de norepinefrina => efeitos na elevação
do humor

Efeitos adversos: Sedação, turvação visual, tontura,


ataxia, depressão, reações gastrintestinais, anemia
aplásica (raro). Menos efeitos adversos que a
fenitoína.
Interações: Acelera o metabolismo de outras
drogas, como lamotrigina, fenitoína, topiramato e
valproato. Pode causar toxicidade por lítio.

Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas;


Neuralgia do trigêmeo; Transtorno bipolar

Fenitoína

Mecanismo de Ação: Prolongação da inativação


dos canais de Na
Efeitos Adversos: Anemia megaloblástica (interfere
no metabolismo do folato), malformações fetais,
ataxia, diplopia, nistagmo, disartria (fala arrastada),
osteomalácia, hiperplasia gengival, hirsutismo.

Interações: Induz a isoenzima CYP3A4 (acelera o


metabolismo de muitas drogas), além de diminuir
os níveis de vit. K e de esteróides

Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas. Assim


como a carbamazepina, pode piorar as crises de
ausência.
Fenobarbital e Primidona:

Mecanismo de Ação: Fenobarbital: ação


GABAerbica. Primidona: bloqueio canais de Na e
potencializa o GABA pela formação de Fenobarbital

Efeitos Adversos: Ataxia, vertigem, prejuízo


cognitivo, depressão respiratória (em altas doses),
hipersensibilidade

Indicações: Drogas de 2ª escolha para crises parciais


e tônico-clônicas
Valproato:

Mecanismo de Ação: Inibe canais de Na dependentes


de voltagem e os canais de Ca tipo T, aumenta a
síntese de GABA e diminui sua degradação, diminui
a síntese de glutamato

Efeitos Adversos: Sedação, tontura, náuseas, ganho


de peso, queixas gastrintestinais, toxicidade hepática
moderada, espinha bífida

Interações: Inibe o metabolismo de outras drogas


(fazer sempre monitorização dos níveis séricos)
Indicações: Amplo espectro de ação: crises parciais e
todas as formas de crises generalizadas. Pode ser
usado em conjunto com outra droga; Transtorno
bipolar
Questões de Revisão
1. O mecanismo molecular que explica as ações
antiepilépticas das drogas carbamazepina e
fenitoína é melhor descrito por:
a) Inibição do baixo limiar dos canais de Ca
b) Prolongação da inativação do canal de Na
c) Potencialização da ação GABA por inibir sua
recaptação
d) Aumento da liberação de GABA por fusão
vesicular
e) Bloqueio do receptor de glutamato
2. Qual agente antiepiléptico é usado também para
tratar neuralgia do trigêmeo e transtorno bipolar?
a) Etossuximida
b) Zonisamida
c) Gabapentina
d) Carbamazepina
e) Fenitoína

3. Qual dos seguintes agentes é considerada a droga


de escolha para o tratamento inicial de crises de
ausência em crianças?
a)Etossuximida c) Topiramato e)Fenitoína
b) Zonisamida d) Carbamazepina
4. Qual o mecanismo de ação do topiramato?
a) Prolonga a inativação do canal de Na, aumenta
GABA, bloqueia glutamato
b) Diminui a inativação do canal de Na, diminui
GABA, bloqueia glutamato
c) Aumenta a inativação do canal de Ca, aumenta
GABA
d) Diminui a inativação do canal de Ca, aumenta
GABA, bloqueia glutamato
e) Diminui o influxo de Ca, aumenta GABA
5. Qual o mecanismo de ação da gabapentina?
a) Inibe a monoamina oxidase
b) Efeito agonista nos receptores dopaminérgicos
c) Aumenta a inativação do canal de Na
d) Bloqueia a recaptação de neurotransmissores
e) Aumenta a liberação de neurotransmissor

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